1、天普洛安天普洛安-注射用注射用乌司他丁乌司他丁抑制全身炎症反应抑制全身炎症反应 保护脏器保护脏器外伤、感染和外伤、感染和SIRSSIRS、脓毒症存在着直接、脓毒症存在着直接联系联系 Bone RC,Sibbald CL,Sprung WJ.The ACCPSCCM consensus conference on sepsis and organ failure.Chest 1992;101:14813.全身炎症反应贯穿脓毒症发生发展的始终全身炎症反应贯穿脓毒症发生发展的始终 局部炎症局部炎症 适度反应适度反应 免疫反应紊乱免疫反应紊乱MODSMODS、MSOFMSOF脓毒症、脓毒症、DICDI
2、C、脓毒性休克、脓毒性休克感染、创伤、休克感染、创伤、休克 血液高凝血液高凝 痊愈全身炎症全身炎症Stearns-Kurosawa DJ,et al,Annu Rev Pathol 2011;6:19 48中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版全身炎症反应持续存在的可能因素全身炎症反应持续存在的可能因素 SIRS 是是MODS发生发展的根本发生发展的根本原因原因 尽管尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率仍高达脓毒症的病死率仍高达30%70%对对某些患者某些患者,调控炎症反应调控炎症反应,阻断阻断SIRS发
3、展发展,才是才是MODS 防治防治的的关键关键Roger CB.Ann Intern Med,1996;128(8)B680British Journal of Surqery 1997,84920-935阻断阻断SIRS发展是发展是MODS 防治的关键防治的关键乌司他丁独特的分子结构使得他具有了乌司他丁独特的分子结构使得他具有了特殊的抑酶抗炎双重作用特殊的抑酶抗炎双重作用C端端N端端C端端K区区：抑制多种水解酶：抑制多种水解酶N端端K区区：抑制组织蛋白酶：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链：能：能与细胞、钙、与细胞、钙、TSG-6结结合，与稳定溶酶体、
4、抑合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有制炎性细胞因子释放有关关 N-糖链糖链：调节内皮细胞：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力淋巴细胞的结合力天普洛安天普洛安产品介绍产品介绍 成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（urinary urinary trypsintrypsin inhibitorinhibitor）商品名：天普洛安商品名：天普洛安 通用名：注射用乌司他丁通用名：注射用乌司他丁 英文名：英文名：UlinastatinUlinastatin，缩写：，缩写：UTIUTI 规格：规格：5 5万万U/U/瓶，瓶，1010万万U/U/瓶瓶
5、制剂：冻干粉针制剂：冻干粉针 保存：室温下保存三年保存：室温下保存三年 给药方式：静脉滴注、静脉推注给药方式：静脉滴注、静脉推注乌司他丁的生化性质乌司他丁的生化性质 来源于肝脏，大部分以前体ITI存在。从男性尿液中分离提取 143个氨基酸，双kunitz结构，分子量为67 KD（凝胶过滤法）的一种糖蛋白 等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白。乌司他丁乌司他丁膜结构稳定剂膜结构稳定剂水解酶抑制剂水解酶抑制剂天普洛安的药理作用天普洛安的药理作用乌司他丁乌司他丁抑制蛋白酶活性抑制蛋白酶活性稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜稳定细胞膜稳定细胞膜保护线粒体保护线粒体乌司他丁多途径保护细胞免受伤害乌司他丁多途径保
6、护细胞免受伤害酶的分类酶的分类酶的名称酶的名称抑制抑制50%酶活性的酶活性的UTI浓度（浓度（U/ml）蛋白酶蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶组织蛋白酶G15.7纤溶酶纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶胰弹性蛋白酶1,675肠激酶肠激酶3,000脂酶脂酶脂肪酶脂肪酶230糖类水解酶糖类水解酶透明质酸酶透明质酸酶75淀粉酶淀粉酶2,500 乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性 乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶乌司他丁抑制多种水解酶天普洛安临床应用1 1、严重脓毒症、
7、严重脓毒症对象与方法对象与方法：多中心（多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究。研究。第一阶段第一阶段：91例，对照组例，对照组47例，治疗组例，治疗组44例。例。治疗方案：常规治疗基础上，治疗方案：常规治疗基础上，UTI 10万万U，tid，1胸腺肽胸腺肽1.6mg/d，连续，连续7天。天。第二阶段第二阶段：342例，对照组例，对照组167例，治疗组例，治疗组175例。例。治疗方案：常规治疗基础上，治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万万U，tid，1胸腺肽胸腺肽3.2mg/d，连续，连续7天。天。项目项目第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段对照组对照组治
8、疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组2828天病死率（天病死率（%）56.82%56.82%53.19%53.19%38.3%38.3%25.1%25.1%*9090天病死率（天病死率（%）98.23%98.23%84.09%84.09%52.1%52.1%37.1%37.1%*2828天天APACHE IIAPACHE II下降（下降（%）30.9030.9043.9743.9738.2638.2639.5839.5823.123.140.840.829.629.647.347.3*2828天天Marshall Marshall 下降（下降（%）36.4836.4843.9543.9530.9
9、830.9862.0362.0332.332.346.946.937.537.565.565.5*随着治疗剂量的调整，随着治疗剂量的调整，2828天、天、9090天的病天的病死率及死率及APACHE IIAPACHE II评分明显降低评分明显降低乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价影响及疗效评价 重症脓毒症患者63例 随机分成对照组(组,n=21)UTI 1万U/kg/d组(组,n=21)UTI 2万U/kg/d组(组,n=21)治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF-、IL-1、IL-10、MDA和SOD水平 并进行APACHE评分。记录28
10、 d病死率倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期乌司他丁乌司他丁2 2万万U/kg/dU/kg/d有效抑制促炎因子有效抑制促炎因子,上调抗炎因子上调抗炎因子倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期乌司他丁乌司他丁2 2万万U/kg/dU/kg/d治疗明显改善重症脓毒治疗明显改善重症脓毒症患者病情并且降低症患者病情并且降低28 d28 d的病死率的病死率倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期脓毒症脓毒症-危重症医学危重症医学目前能够满足（脓毒症抗炎）这个要求目前能够满足（脓毒症抗炎）这个要求的最好的抗炎药物是乌司他丁的最好的抗炎药物是乌司他丁脓
11、毒症脓毒症-危重症医学危重症医学乌司他乌司他丁的治疗效果具有很强的剂量依赖丁的治疗效果具有很强的剂量依赖性，疗效对剂量的依赖性在实验研究中已性，疗效对剂量的依赖性在实验研究中已被充分证明被充分证明2 2、急性胰腺炎、急性胰腺炎乌司他丁乌司他丁+常规治疗常规治疗 vs.常规治疗有效率：常规治疗有效率：93.12%vs.73.33%，p0.00001中国循征医学杂志.2005；5（4）：323-330研究或亚组研究或亚组乌司他丁乌司他丁对照组对照组总例数总例数总事件总事件:176(:176(乌司他丁乌司他丁),143(),143(对照组对照组)异质性检验异质性检验2 2=1.37=1.37，dfd
12、f=4(P=0.85),I=4(P=0.85),I=0%=0%总有效率检验：总有效率检验：Z=5.26Z=5.26（P0.00001P0.00001）17个RCT，1199例患者纳入试验，应用国际Cochrane协作网系统评价方法对乌司他丁治疗急性胰腺炎的随机对照试验（RCT）进行系统评价。乌司他丁平均住院时间低于常规治疗组乌司他丁平均住院时间低于常规治疗组乌司他丁乌司他丁+常规治疗常规治疗 vs.常规治疗常规治疗中国循征医学杂志.2005；5（4）：323-330总例数总例数异质性检验异质性检验2 2=115.07=115.07，dfdf=5(P0.00001),I=5(P0.00001),
13、I=95.7%=95.7%总有效率检验：总有效率检验：Z=3.41Z=3.41（P=0.0007P=0.0007）乌司他丁乌司他丁对照组对照组研究或亚组研究或亚组乌司他丁对急性胰腺炎相关性乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用急性肺损伤的预防和治疗作用17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志.Vol.19 No.4,2007205205例急性胰腺炎患者进行回顾性分析例急性胰腺炎患者进行回顾性分析分别于治疗后第分别于治疗后第0,3,6,90,3,6,9天分析患者动脉血气天分析患者动脉血气,以血以血PaO2PaO2与吸氧浓度比值与吸氧浓度比值(PaO2/FiO2)(PaO2/FiO2)、呼吸频
14、率和肺部、呼吸频率和肺部X X线检查等为观测指标线检查等为观测指标,观察乌司他丁治疗组和对照组观察乌司他丁治疗组和对照组之间肺损伤发生率和对肺损伤疗效的差异。之间肺损伤发生率和对肺损伤疗效的差异。对照组对照组112112例行常规治疗例行常规治疗;治疗组治疗组9393例行常规例行常规+乌司他乌司他丁治疗丁治疗乌司他丁显著降低乌司他丁显著降低急性肺损伤程度，促进好转急性肺损伤程度，促进好转17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志.Vol.19 No.4,2007乌司他丁对乌司他丁对APALTAPALT疗效疗效对照组对对照组对APALTAPALT疗效疗效#与对照组比：#P0.01,P0.01,P0.05乌司他
15、丁急性胰腺炎肺损伤的发生率明显降低乌司他丁急性胰腺炎肺损伤的发生率明显降低2424小时内使用尤为显著小时内使用尤为显著APALI 的发病率：乌司他丁的发病率：乌司他丁 35.6%,对照组对照组 67.9%(P0.05)17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志.Vol.19 No.4,2007治疗组 24-72h 19 7(36.8)72h 12 8(54.5)对照组 53 36(67.9)与对照组比：*P0.01，#P0.05;与24h之内者比：P0.05,P0.01*乌司他丁明显改善胰腺炎生存率乌司他丁明显改善胰腺炎生存率1.江田兼弘 等：日药理志 99，93107（1992）2.吉田哲 等：蛋白酶和
16、急性疾病（抑制剂的作用）-5ARDS、蛋白酶及抑制剂，早石修 主编，P309317，medicalview公司，东京.（1993）3.Ohnishi,H.et al.:Dig.Dis.Sci.29（1），2632（1984）对照组乌司他丁（30000U/kg iv)乌司他丁（100000U/kg iv)注入胰蛋白酶后的天数对于胰蛋白酶引发的试验性急性胰腺炎（老鼠）的作用对照组乌司他丁（13000U/kg)乌司他丁（40000U/kg)引发胰腺炎之后的天数对于十二指肠液逆流导致胰腺炎（老鼠）的作用生存率（%）生存率各组n=10*：P 0.05(2-test)生存率（%）对照组乌司他丁（4500U
17、/kg iv)乌司他丁（15000U/kg iv)乌司他丁（4500U/kg iv)抑肽酶（150000U/kg iv)引发胰腺炎之后的天数对于磷脂酶A引发胰腺炎（狗）的作用各组n=6*：P 0.05 *：P 0.01(2-test)253 3、休克、休克对象：40个医疗单位接受治疗的失血性休克、感染性休克等各种休克患者（心源性休克除外）119例，对照组59例，乌司他丁组60例。方法：采用随机、双盲、抑肽酶平行对照多中心临床研究。乌司他丁组乌司他丁组:静脉输注乌司他丁10万单位/次，tid 对照组对照组:静脉输注抑肽酶20万单位/次，tid 考察:比较两组的休克评分评价整体改善率、临床检验值的
18、变化、休克的转归以及安全性和有效性。山村秀夫等,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,本医学进展1984；No.120.乌司他丁有效降低休克导致的死亡率乌司他丁有效降低休克导致的死亡率*注：注：*，P0.01；*P48h的患者，随机分为天普洛的患者，随机分为天普洛安治疗组安治疗组(n=20)和对照组和对照组(n=20)方法：实验组在上述常规急救的基础上方法：实验组在上述常规急救的基础上,在心博恢复后在心博恢复后立即开始应用立即开始应用天普洛安天普洛安20万单位溶于万单位溶于20ml生理生理盐水中静脉注射盐水中静脉注射,每每12h一次一次乌司他丁明显抑制心肺复苏患者血清乌司他丁明显抑制心肺复苏患者血
19、清NF-NF-k k 活性以及活性以及TNF-/IL-6 TNF-/IL-6 的升高的升高与正常人组相比:*P 0.05;与对照组相比:#P 0.05荆小莉等，中华急诊医学杂志.2006.15(4):351-353*#*#*#心肺复苏后患者血清中白介素6、肿瘤坏死因子等炎症因子的水平明显升高，NF-KB活性增加应用乌司他丁可以有效抑制其升高，从基因分子水平控制机体的炎症级联反应29与对照组相比较,*:P 0.05SIRS发生率:天普洛安治疗组 20%；对照组 65%治疗组患者肌酸激酶(CK)谷草转氨酶(AST),谷丙转氨酶(ALT)和肌酐(Cr)值明显低于对照组(P 0.05)乌司他丁能够有效
20、抑制CPR 后机体炎症反应并保护患者重要脏器功能荆小莉等，中华急诊医学杂志.2006.15(4):351-353乌司他丁有效降低心肺复苏患者乌司他丁有效降低心肺复苏患者SIRSSIRS发生率，发生率，保护重要脏器保护重要脏器0100200300400500600700CK（U/L）AST（U/L）ALT（U/L）Cr（umol/L）对照组乌司他丁组4 4、围手术期、围手术期入组标准：入组标准：肝占位需要手术肝占位需要手术 19-8019-80岁岁 没有肝外科禁忌症没有肝外科禁忌症 不需要合并其他手术不需要合并其他手术排除标准：排除标准：肝功能肝功能ChildChild classclass C
21、 C 病人意识不清病人意识不清 在两周内使用非甾体抗炎药或类在两周内使用非甾体抗炎药或类固醇固醇 有心脑血管并发症有心脑血管并发症 176 176名病人被随机分配到名病人被随机分配到UTIUTI组（组（n=86n=86）和对照组（）和对照组（n=90n=90）UTI UTI组：在手术当天及之后连续三天中，每天两次组：在手术当天及之后连续三天中，每天两次1515万单位万单位UTIUTI。对照组：在手术当天及之后连续三天中，每天两次生理盐水。对照组：在手术当天及之后连续三天中，每天两次生理盐水。The American Journal of Surgery(2011)202,151157结果：与对
22、照组相比，术后天普洛结果：与对照组相比，术后天普洛安安 组炎症介质升高水平显著降低组炎症介质升高水平显著降低A:两组术后IL-1变化 C:两组术后TNF-变化B:两组术后IL-6变化 D:两组术后iNOS变化The American Journal of Surgery(2011)202,151157结果：与对照组相比，术后天普洛结果：与对照组相比，术后天普洛安安 组组ALTALT及及ASTAST升高水平显著降低升高水平显著降低A:ALT总体改变D:AST 总体改变C:大范围切除后ALT变化F:大范围切除后AST变化The American Journal of Surgery(2011)20
23、2,151157*P0.05 VS.Control Group P0.05 VS.Control Group结果：与对照组相比，术后天普洛结果：与对照组相比，术后天普洛安安 组总胆红素升高水平显著降低组总胆红素升高水平显著降低*术后第三天，治疗组的总胆红素比对照组显著降低（术后第三天，治疗组的总胆红素比对照组显著降低（*，p0.001)p0.001)The American Journal of Surgery(2011)202,151157*天普洛安的药代动力学天普洛安的药代动力学 天普洛安的安全性天普洛安的安全性 无免疫原性无免疫原性 无明显副作用无明显副作用(乌司他丁在日本的临床试验及上
24、市后的副作用调查报告，乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,7108,710例例病例中，有病例中，有7474例（例（0.8%0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但不能确定。的使用有关，但不能确定。)配伍禁忌少配伍禁忌少 经过经过60106010小时加热灭活病毒处理小时加热灭活病毒处理天普洛安的适应症和用法用量天普洛安的适应症和用法用量每次每次1010万单位，溶万单位，溶解后静脉滴注或推注，解后静脉滴注或推注，每日每日1 13 3次。次。并可根据年龄、症并可根据年龄、症状适当增减状适当增减围手术期围手术期 多发性创伤多发
25、性创伤 ARDS ARDS或急性肺损伤或急性肺损伤 烧伤烧伤 重症急性胰腺炎重症急性胰腺炎 中毒中毒 休克休克 MODS MODS 严重感染（如腹膜炎、严重感染（如腹膜炎、胆管炎等）胆管炎等）解放军总医院宋青教授报告解放军总医院宋青教授报告：1例足月妊娠妇女发生重症胰腺炎。相继出现腹腔脓肿、肠瘘、急性肺损伤、消化道大出血、结肠穿孔、腹腔间隙综合征、脓毒性休克等多种并发症，在进行胃肠减压、穿刺引流、手术清创、持续血滤等治疗的同时，使用了乌司他丁乌司他丁。治疗过程中可以看到，伴随每一次全身情况恶化，在增加乌司他丁剂量后均可得到较明显缓解，使得乌司他丁使用剂量从最初的80万万U/d逐步被调高到100
26、0万万U/d。该患者（包括其胎儿）最终获救。当然这不仅是乌司他丁的功绩，但超大剂量乌司他丁超大剂量乌司他丁功不可没。值得关注的一些临床报道（一）值得关注的一些临床报道（一）38上海长征医院景炳文教授的报道上海长征医院景炳文教授的报道 某男，车祸致右股骨、右胫腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出现咳嗽、胸闷、呼吸困难。CT示两肺弥漫性浸润改变。诊断为急性脂肪肺栓塞引起严重低氧血症。会诊后加用乌司他丁，乌司他丁，30万万U，每，每6小时小时1次次。白蛋白20g+速尿20mg，每8小时1次，快速滴入。之后又加大甲强龙至280mg，每6小时1次，乌司他丁乌司他丁60万，每万，每6小时小时1次次。白蛋白20
27、g+速尿40mg，每6小时1次。其它治疗不变 7天后病情改善并渐稳定天后病情改善并渐稳定。氧合改善并渐趋于正常。最终完成骨科内固定术，病情稳定，康复出院。39值得关注的一些临床报道（二）值得关注的一些临床报道（二）患者分为患者分为2组，分别给予不同的组，分别给予不同的乌司他丁乌司他丁治疗方治疗方案：案：1.每每6小时静脉推注小时静脉推注60万万U2.首剂静脉推注首剂静脉推注10万万U后继以后继以10万万U/h持续微泵注持续微泵注射射 24小时小时 两组均可有效阻止两组均可有效阻止SIRS向向MODS的发展，进而的发展，进而缩短患者在缩短患者在ICU停留时间，降低住停留时间，降低住ICU期间的病
28、期间的病死率，对近期临床预后有明显改善。死率，对近期临床预后有明显改善。海南省人民医院何振扬主任提供了海南省人民医院何振扬主任提供了200多例急性循环衰竭患者的临床使用经验多例急性循环衰竭患者的临床使用经验40经典案例乌司他丁抑制炎症的效果乌司他丁抑制炎症的效果与其浓度有密切依赖关系与其浓度有密切依赖关系 对照对照;UTI;UTI 无无LPS;LPS;LPS+UTI.LPS;LPS;LPS+UTI.*P P 0.01 vs.control;0.01 vs.control;P P 0.01vs.LPS.0.01vs.LPS.时间（小时）时间（小时）TNF-（ng/1.2*106x细胞）细胞）TN
29、F-（ng/1.2*106x细胞）细胞）LPS+ULI（U/ml）Perenlei Molor-Erdene,et al.Am J Physiol.Heart Circ Physiol 288:H1265H1271,2005.乌司他丁显著降低乌司他丁显著降低LPS刺激引起的刺激引起的TNF-a水平水平乌司他丁浓度越高，乌司他丁浓度越高，TNF-a浓度越低浓度越低UTI组下调肺湿组下调肺湿/干比重，干比重，呈剂量依赖性呈剂量依赖性天普洛安对天普洛安对LPSLPS肺损伤的保护作用具有肺损伤的保护作用具有剂量相关性剂量相关性Effects of Urinary Trypsin Inhibitor o
30、n Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011*P0.05 与仅用盐水组比较；与仅用盐水组比较；P0.05 与仅用与仅用 LPS-比较；比较；P0.01 vs.与仅用与仅用 LPS-比较比较IL-8(pg/ml)W/D ratioUTI组下调支气管灌洗液中组下调支气管灌洗液中炎症因子炎症因子IL-8，呈剂量依赖性，呈剂量依赖性Saline onlySaline only：仅生理盐水组；：仅生理盐水组；UTI onlyUTI only：仅乌司他丁组；：仅乌司他丁组；LPS onlyLPS only：仅脂多糖组；：仅脂多糖组；LowLow：UTIUTI低剂量组（低剂量组（2,500 U/kg 2,500 U/kg）HighHigh：UTIUTI高剂量组（高剂量组（25,000 U/kg25,000 U/kg）；）；总总 结结研究证实天普洛安有明确的器官保护证据 天普洛安是人体天然的炎症调控物质 独特的生化结构决定了独特的抑酶抗炎的功效 天普洛安治疗天普洛安治疗SIRSSIRS相关疾病特别是危重症：相关疾病特别是危重症：抑酶抗炎，保护脏器抑酶抗炎，保护脏器
