1、甘精胰岛素与肿瘤风险综述甘精胰岛素的肿瘤风险起源于2009年2009年6月30日，Diabetologia在线发表了4篇文章|2德国研究：使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究瑞典研究：甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率瑞典基于人群的随访研究苏格兰研究：苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究英国研究：降糖药物治疗对2型糖尿病肿瘤风险的影响Kurtzhals P,et al.Diabetes.2000;49:999-1005.一篇发表于2000年的文章显示：甘精胰岛素在肿瘤细胞中IGF-1受体亲和力和促有丝分裂能力高人骨肉瘤细胞(Sa
2、os/B10)过度表达 IGF-1R1胰岛素胰岛素胰岛素受体亲和力胰岛素受体亲和力(%人胰岛素人胰岛素)代谢能力代谢能力(%人胰岛素人胰岛素)IGF-1受体亲和力受体亲和力(%人胰岛素人胰岛素)促有丝分裂能力促有丝分裂能力(%人胰岛素人胰岛素)B10Asp205207587975门冬胰岛素921018158赖脯胰岛素848215666甘精胰岛素8660641783A21Gly78884234B31B32diArg120752,0492,180地特胰岛素18*2716*113H胸苷摄取胸苷摄取;*无白蛋白缓冲系统无白蛋白缓冲系统;游离游离(非白蛋白结合非白蛋白结合)能力能力 甘精胰岛素与肿瘤风险
3、综述2009观察性研究引发了对甘精胰岛素肿瘤风险的担忧2009-2011大量相关研究发表，随机对照研究结果一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险2012ORIGIN研究中涉及甘精胰岛素肿瘤风险的结果发布|62009-2011：大量新研究涌现，大量数据被重新审视|7 ABCADA证据等级随机对照研究系统综述及荟萃分析队列研究系列病例病例报道观点、述评、意见动物研究体外研究（包括试管实验）病例对照研究多用于发现问题，但无法证实问题尽可能控制各种混杂因素，减少随机偏倚最高等级观察性研究发现的问题，一般需要随机对照研究以证实尽可能模拟体内的生理情况2009-2011：大量新研究涌现，大量数据被重新审视|8
4、ABCADA证据等级随机对照研究系统综述及荟萃分析队列研究系列病例病例报道观点、述评、意见动物研究体外研究（包括试管实验）病例对照研究一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险结果各异M1终结争议体外研究：生理浓度下甘精胰岛素和人胰岛素的IGF-1受体亲和力相当Ciaraldi TP,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:5838-5847.*P 6 月,1个 5 年ORIGIN研究中期安全性分析表明，甘精胰岛素不增加肿瘤风险22“截止目前，受试者已进行了平均截止目前，受试者已进行了平均4年的随访，超过年的随访，超过50,000患者年的患者年的甘精胰岛素总暴露量甘精
5、胰岛素总暴露量”“研究过程中研究过程中收集所有主要严重的安全性事件，包括癌症收集所有主要严重的安全性事件，包括癌症”“针对近期相关报道中提出的质疑，独立数据监督委员会对研究的两针对近期相关报道中提出的质疑，独立数据监督委员会对研究的两个治疗组中与癌症相关的数据进行了认真审阅，并且得出结论：个治疗组中与癌症相关的数据进行了认真审阅，并且得出结论：目目前没有必要担忧前没有必要担忧,也没有安全性问题需要改变研究设计也没有安全性问题需要改变研究设计”ORIGIN 研究入选了12,500多例血糖异常受试者（包括IFG、IGT或早期2型糖尿病患者），患者随机分为两组，即甘精胰岛素组（每天一次）或标准治疗组
6、。研究目的是评价与标准治疗相比，以甘精胰岛素控制空腹血糖达标是否能降低心血管事件发生。20092009年年8 8月发布的月发布的ORIGIN研究安全性分析研究安全性分析23ACCORD研究5年数据分析表明，甘精胰岛素不增加癌症相关的住院或者死亡风险校正以下因素：年龄、性别、BMI、胰岛素的使用、吸烟、饮酒和心血管事件病史；血糖治疗组、血压或血脂治疗或强化BP或贝特类药物治疗；治疗时平均A1c ACCORD研究纳入10 251例心血管高危受试者，随机接受强化或标准降糖治疗；胰岛素的使用非常普遍（分别为79%和61%）。平均随访5年，进行管理治疗和医疗后果的系统追踪ACCORD研究5年数据分析风险
7、比风险比95%CIP值值所有胰岛素1.190.79-1.790.41基础胰岛素1.180.65-2.140.6甘精胰岛素甘精胰岛素1.000.53-1.860.99餐时胰岛素2.301.08-4.900.03校正基础胰岛素暴露后的餐时胰岛素2.411.05-5.490.03ADA 2011.Abstract No:0365-OR为什么一致的随机对照研究结果无法终结甘精胰岛素肿瘤风险的争议？|24 ABCADA证据等级随机对照研究系统综述及荟萃分析队列研究系列病例病例报道观点、述评、意见动物研究体外研究（包括试管实验）病例对照研究一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险M1 例数不够多 时间不够长甘精胰
8、岛素与肿瘤风险综述2009观察性研究引发了对甘精胰岛素肿瘤风险的担忧2009-2011大量相关研究发表，随机对照研究结果一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险2012ORIGIN研究中涉及甘精胰岛素肿瘤风险的结果发布|252012：ORIGIN研究结果公布|2612537例例患者,其中甘精胰岛素6264例例中位随访6.2年年中位剂量0.4 IU/kg对照组以口服药治疗为主，89%患者单纯使用口服药治疗The ORIGIN Trial Investigators.N Engl J Med.2012 Jun 11.Epub ahead of print 甘精胰岛素甘精胰岛素(N=6264)标准治疗标准治
9、疗(N=6273)P研究结束时药物使用情况无糖尿病人群停用胰岛素前未服口服降糖药(%)35190.0011 种口服降糖药(%)51390.0012种口服降糖药(%)1228 3 种口服降糖药(%)3140.001速效胰岛素(%)250.001任何胰岛素(%)80110.001二甲双胍(%)47600.001磺脲类(%)25470.001ORIGIN研究结束时药物使用情况2012：ORIGIN研究结果公布-长期使用甘精胰岛素不增加肿瘤风险|28The ORIGIN Trial Investigators.N Engl J Med.2012 Jun 11.Epub ahead of printHR
10、(95%CI)PHR 甘精胰岛素甘精胰岛素标准治疗标准治疗 人数人数(%)率率人数人数(%)率率癌症死亡癌症死亡 0.94(0.77,1.15)0.52189(3.0)0.51201(3.2)0.54任何癌症任何癌症1.00(0.88,1.13)0.97476(7.6)1.32477(7.6)1.32肺癌肺癌1.21(0.87,1.67)0.2780(1.3)0.2266(1.1)0.18结肠癌结肠癌1.09(0.79,1.51)0.6176(1.2)0.2170(1.1)0.19乳腺癌乳腺癌1.01(0.60,1.71)0.9528(0.4)0.0828(0.4)0.08前列腺癌前列腺癌0.
11、94(0.70,1.26)0.7088(2.1)0.3689(2.2)0.38黑素瘤黑素瘤0.88(0.44,1.75)0.7115(0.2)0.0417(0.3)0.05其他其他0.95(0.80,1.14)0.59233(3.7)0.64245(3.9)0.67任何皮肤癌任何皮肤癌1.02(0.78,1.33)0.88110(1.8)0.30108(1.7)0.29标准治疗更好标准治疗更好胰岛素更好胰岛素更好 0.250.512甘精胰岛素与肿瘤风险相关声明甘精胰岛素与肿瘤风险相关声明|292009年多个学会声明：不建议更换任何胰岛素治疗2009年多个学会声明：不建议更换任何胰岛素治疗FDA
12、2011年1月12日更新声明:医生应当继续处方来得时At this time,FDA has not concluded that Lantus increases the risk of cancer.FDA从未得出来得时增加癌症风险的结论Healthcare professionals should continue to follow the recommendations in the drug label when prescribing Lantus.医生应当继续根据来得时药品说明书中的用药推荐进行处方Patients should continue taking Lantus u
13、nless told otherwise by their healthcare professional.患者应当继续使用来得时，除非医生建议停止用药http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239376.htm2012：ADA表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险http:/www.diabetes.org/for-media/2012/sci-sessions-insulin-cancer.html2013：EMEA表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险2013年欧洲药品管理局完成对甘精胰岛素癌症风险年欧洲药品管理局完成对甘精胰岛素癌症风险数据的数据的审查，审查，并于并于5月月31日发布公告，认定现有证据提示日发布公告，认定现有证据提示“甘精胰岛素甘精胰岛素不会增加癌症风险不会增加癌症风险”。http:/www.ema.europa.eu
