1、CRPC化疗疗效的评估化疗疗效评价化疗疗效评价指南未明确列出（NCCN,EAU,CUA)前列腺癌临床试验工作组(PCWG)的推荐1，主要供 II/III期临床研究参考：评价内容评价内容作为控制作为控制/缓解缓解/治愈的标准治愈的标准作为延缓作为延缓/防止进展的标准防止进展的标准PSA对于PSA较基线有下降的患者：PSA升高较最低值升高2ng/ml，且25%；并且在3周后，复查确认对于PSA较基线没有下降的患者:12周时，PSA较基线值升高2ng/ml，且25%软组织或内软组织或内脏转移灶脏转移灶遵照RECIST标准，目标淋巴结基线时，直径需2cm，淋巴结与软组织病灶分开评价，判定治愈时，需各个
2、病灶分开评价遵照RECIST标准，首次进展后，应在6周后复查确认。某些治疗时，病灶有先增大后缩小的现象骨转移病灶骨转移病灶评价有无新病灶。无新病灶 有新病灶初次随访 继续治疗 在6周后复查确认复查 继续治疗 认定进展后续随访 继续治疗 认定进展2个新病灶。初次随访时出现，应在6周后复查确认。进展日期应认定为初次随访的时间临床症状临床症状疼痛，止痛药的用量，生活质量。每3-4周评价一次。进展应在3周后重复评价以确认。1.Giuseppe DL,et al.Drugs 2010;70(8):983-1000生化指标临床意义生化指标临床意义 PSA PSA缓解和PSA-PFS可能是OS的替代指标 足
3、够的观察时间PSA缓解做为疗效观察指标？缓解做为疗效观察指标？TAX327研究拓展三周方案和每周方案的PSA下降50%分别为45%和48%，而中位生存期分别为18.9和17.4月PSA下降只能部分反映生存优势，不应在以后的III期临床研究中将PSA缓解作为主要研究终点指标 Meta分析9个Docetaxel研究，1330例病人半数以上病人的PSA下降50%以上，与生存期优势无关联PSA缓解不适宜做主要终点指标J Clin Oncol 2005;23:391sPSA缓解和缓解和OS对TAX327研究的分析显示：PSA未下降至正常值的患者与下降至正常相比，其OS差，且有统计学意义；1 PSA下降未
4、超过基线30%的患者与超过30%的患者相比，其OS差，且有统计学意义。11.Armstrong AJ,et al.J Clin Oncol 25:3965-3970PSA缓解和缓解和OS分析PSA下降占基线比例与OS的关系，30%时其PTE*最大11.Armstrong AJ,et al.J Clin Oncol 25:3965-3970*PTE：Proportion of Treatment Effect，治疗效果的比例，PTE=1-（经COX回归分析校正的治疗系数/未校正的治疗系数）最佳最佳PTE 0.66PTE 0.66PSAPSA的下降（的下降（%）PSA缓解率和缓解率和OSPSA缓解
5、D3P组*D1P组MP组评估人数缓解率95%CI P值29145%40%-51%0.00128248%42%-54%0.00130032%26%-37%-*每周方案未获批准l多西他赛3周组和1周组PSA缓解率均高于米托蒽醌组，且有统计学意义11.Tannock IF,et al.NEJM 2004;351:1502-1512.2.Berthold DR,et al.Clin Cancer Res 2008;14:;27637 l各个治疗组中，PSA缓解的患者OS均优于PSA未缓解的患者2HR0.45PSA缓解缓解无无PSA缓解缓解治疗治疗中位（中位（95%CI）生存期）生存期PSA-PFS和和
6、OS 大型的回顾性研究表明，3个月内PSA进展的患者与未进展的患者相比，其OS差，且有统计学意义。1(Yes vs No):1.44,P.00011.Halabi S,et al.J Clin Oncol 27:2766-71PSA进展：否PSA进展：是HR（是对否）：（是对否）：1.44,P.0001时间（月）总生存期（概率）足够的观察时间：足够的观察时间：达到达到PSA缓解的时间缓解的时间1.Berthold DR,et al.Clin Cancer Res 2008;14:;27637 TAX327TAX327研究数据显示研究数据显示1 1：50PSA缓解在前2个周期出现，80的PSA缓
7、解在前前4 4个周期个周期出现。早期的PSA升高的患者（80名未满足PSA进展的标准，23名达到PSA进展）之后可到达PSA缓解，因此提示不可过早停用化疗，推荐对于早因此提示不可过早停用化疗，推荐对于早期期PSAPSA增高（最多增高（最多1212周内）在判断缓解情况以及进展情况时可以忽略。周内）在判断缓解情况以及进展情况时可以忽略。表表2.从治疗开始到达到从治疗开始到达到PSA、疼痛和、疼痛和QoL缓解的平均天数缓解的平均天数时间：时间：所有所有PSA缓解，平均缓解，平均疼痛缓解，平均疼痛缓解，平均QoL缓解，平均缓解，平均足够的观察时间：足够的观察时间：PSA“flare”现象现象另一些文献
8、也提到多西他赛在前列腺癌患者中，会在治疗早期出现PSA的上升，一般认为最长在8或12W之后，再以PSA作为疗效判定的依据2，3。结论：对化疗早期PSA没有下降的患者要观察12周1.Armstrong AJ,et al.J Clin Oncol 2007；25（18S）:50092.2.Olbert PJ,et al.Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6.3.3.R.Thuret,et al.Annals of Oncology 19:13081311,20081在短暂的PSA flare后的PSA下降：应用多西他赛时的PSA趋势TAX 3271PSA先升高
9、再正常化相对研究日意识到PSAflare现象对于防止多西他赛早期停药很重要PSA小结 目前，OS是公认的肿瘤研究的主要终点指标，但在前列腺癌研究中，PSA缓解和PSA-PFS对OS的预测有很好的相关性，可能可以成为OS的替代指标。因此，PSA缓解和PSA-PFS可以作为疗效判断的指标。基线时PSA相关数据（绝对值，倍增时间，增长速度等）可能是预后的预测因素 足够的观察时间：化疗早期PSA没有下降的患者要观察12周疼痛缓解的临床意义疼痛缓解的临床意义疼痛缓解*D3P组*D1P组MP组评估人数缓解率95%CI P值15335%27%43%0.0115431%24%39%0.0815722%16%2
10、9%-*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降50%且PPI无评分升高，且持续3周*每周方案未获批准小结：小结：疼痛缓解是生存期的一个预测因子，因此可以作为疗效的评价指标。l多西他赛3周组和1周组疼痛缓解率均高于米托蒽醌组，且3周组有统计学意义1l各个治疗组中，疼痛缓解的患者OS均优于疼痛未缓解的患者2HR=0.591.Tannock IF,et al.NEJM 2004;351:1502-1512.2.Berthold DR,et al.Clin Cancer Res 2008;14:;27637 治疗所有中位（95%）生存期疼痛缓解疼痛未缓解进展时间与生存期进展时间与生
11、存期小结：进展是否发生在化疗过程中是预后的预测因素1.Armstrong AJ,et al.Clin Cancer Res;16(1)January 1,2010完成完成10个周期化疗的患者与在化疗中出现进展的患者生存期的比较个周期化疗的患者与在化疗中出现进展的患者生存期的比较（TAX327研究）进展后生存期（月）进展后生存期（月）中位数：一线化疗完成（10个周期），95%CI带一线化疗中进展（在10周期前），95%CI带存活概率（%）进展情况与生存期进展情况与生存期小结：进展时的情况是预后的预测因素1.Armstrong AJ,et al.Clin Cancer Res;16(1)Janua
12、ry 1,2010满足满足1个进展标准个进展标准/2个进展标准个进展标准/3个进展标准的患者生存期的比较个进展标准的患者生存期的比较（TAX327研究）满足1个标准的进展：满足2个标准的进展：满足3个标准的进展：进展后生存期（月）进展后生存期（月）中位生存期：中位生存期：存活概率（存活概率（%）疗效评价及临床意义疗效评价及临床意义 目前，可用PCWG2标准评价CRPC化疗疗效；PSA相关指标是明确的预后预测因素，有些指标可能会成为OS的替代指标；多西他赛多西他赛3周方案最佳治疗时限周方案最佳治疗时限指南NCCN:基于患者的风险/获益，推荐10周期 l EAU：未明确规定l CUA：推荐10个周
13、期D3P组（n=335）*D1P组（n=334）MP组（n=337）治疗周期数9.5（1-11）4（1-6）5（1-11）减量12%9%8%停止治疗原因 完成治疗 疾病进展 不良事件 退出研究 死亡 其他46%38%11%1%1%4%35%35%16%6%2%6%25%56%10%3%2%5%TAX 327研究规定10个周期1*每周方案未获批准1.Tannock IF,et al.NEJM 2004;351:1502-1512.多西他赛多西他赛3周方案最佳治疗时限周方案最佳治疗时限 实际临床实践中，中位治疗时间为5个周期，远低于研究 可能原因 经济因素 耐受性 早期疗效指标结果欠缺 依从性 有出现较好预后的患者，如PSA缓解，疼痛缓解，建议足量周期谢 谢！
