1、 肝癌诊疗规范及进展 世 界 卫 生 组 织世 界 卫 生 组 织(W H O)在在2014年年2月月3日发表了日发表了全球癌全球癌症报告症报告2014，研究称，研究称2012年年全球癌症患者和死亡病例都在令全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。在中国。2012年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。背景资料背景资料2014
2、 全球癌症报告全球癌症报告 2012年全世界共新增年全世界共新增1400万癌症病例并有万癌症病例并有820万人死亡。其中，中万人死亡。其中，中国新增国新增307万癌症患者并造成约万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的万人死亡，分别占全球总量的21.9%和和26.8%。2014 全球癌症报告全球癌症报告我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率 肝癌位于第肝癌位于第4位位我国肝癌发病现状我国肝癌发病现状我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率 肝癌位于第肝癌位于第2位位我国肝癌死亡现状我国肝癌死亡现状我国肝癌患者的肝病背景C期 53.9%B期 2
3、7.1%D期 2.6%A期 15.3%我国肝癌患者的BCLC 分期情况*数据来源于数据来源于2008-20092008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研中国肝癌特征和治疗分析调研p 确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）p 78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）中国肝癌患者的临床特征中国肝癌患者的临床特征 目前对原发性肝癌的治疗仍以外科手术治疗为主要手段，但手术切除只占有20%左右，根治性切除可是5年生存率达到50%，但这些都是高选择的病人。术后3年复发率为40%-50%，5年转移及复发率在60%-70%左右。肝癌5年生存率发达国家为6%，发展中国家为5%。Surg On
4、col.2007,141(5):589-587.Surg Oncol.2007,141(5):589-587.Shimada K,J Ann Surg Oncol.2007,14(8),2337-Shimada K,J Ann Surg Oncol.2007,14(8),2337-2347.2347.肝癌治疗现状肝癌治疗现状原发性肝癌诊疗规范（2011年版）美国国家综合癌症网（美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南）肝癌临床实践指南美国肝病研究协会（美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南）肝癌临床治疗指南欧洲（欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南）肝癌临床实践指南巴塞罗
5、那（巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略）肝癌分期和治疗策略亚太肝病学会（亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南）肝癌治疗指南日本肝脏病学会（日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略）共识肝癌治疗策略 因为肝癌的复杂性，众多治疗指南没有一个能符合我国国情，所以不能被我国完全接受。为规范我国原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过认真的研究和讨论，2011年9月制定并颁布了原发性肝癌诊疗规范（2011年版）。肝癌病因和发病机理：肝癌病因和发病机理：肝炎病毒感染和肝硬化霉菌及其毒素亚硝胺类化合物、酒精等寄生虫感染、藻类遗传因素 病毒性肝炎：病毒性肝炎
6、：肝癌患者中约有1/3有慢性肝炎史肝癌高发区人群HBsAg阳性率低发肝癌患者血清HBV标志物阳性率达90%免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中HBV的X基因可改变肝细胞基因的表达HCV与肝癌发病密切相关 肝炎病毒是促癌因素之一肝炎病毒是促癌因素之一 肝硬化肝硬化 肝癌患者合并肝硬化占5090%；肝癌合并乙肝后肝硬化的类型大结节性肝硬化 肝硬化发展为肝癌10-20左右 恶变的原因：坏死增生不典型性增生肝细胞癌黄曲霉毒素黄曲霉毒素 代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈致癌作用 动物实验化学物质：化学物质：苯并芘、六氯芘、氯仿、亚 硝胺类、偶氮芥类、酒精、有机氯
7、农药寄生虫：寄生虫：肝吸虫病胆管细胞癌 多种因素协同作用，肝炎病毒为主多种因素协同作用，肝炎病毒为主病 理小癌型小癌型 直径直径3cm结节型结节型 直径直径5cm单块、多块或融合的巨大实体肿块单块、多块或融合的巨大实体肿块弥漫型弥漫型 大体形态分类大体形态分类细胞分型细胞分型 肝细胞型：肝细胞型：占占90%，由肝细胞发展而来，由肝细胞发展而来 胆管细胞型：胆管细胞型：少见，由胆管上皮细胞发少见，由胆管上皮细胞发 展而来展而来 混合型：混合型：更少见，癌细胞呈过渡形态更少见，癌细胞呈过渡形态病病 理理1血行转移血行转移 肝内转移：肝内转移：最早、最常见，门脉癌栓最早、最常见，门脉癌栓 肝外转移：
8、肝外转移：肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、脑等肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、脑等2淋巴转移淋巴转移：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上3种植转移：种植转移：少见，腹膜、横膈、盆腔少见，腹膜、横膈、盆腔转移途径转移途径 肝脏肿瘤向外播撒肝脏肿瘤向外播撒肺肺 47%淋巴结淋巴结 30%脑脑 2%骨骨 11%腹膜腹膜 17%腹腔脏器腹腔脏器 19%肾上腺肾上腺 13%肝癌脑转移肝癌脑转移率虽然非常低，国外肝癌脑转移率虽然非常低，国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为例尸检报告肝癌脑转移率为2%，文献统计肝癌脑转移率为文献统计肝癌脑转
9、移率为0.6%。其它部位肿瘤肝转移结、直肠36.5%肺 43%乳腺 5%15%胃 13.5%30%食管23%妇科21%鼻咽原发性原发性肝癌肝癌的筛查监测及诊断的筛查监测及诊断 我国肝癌发病病因复杂，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。目前研究AFP-L3和PIVKA-特异性和敏感度高.2
10、010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。仍将AFP作为常规监测筛查的指标。标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有HCC可采用临床诊断标准。可采用临床诊断标准。同时满足以下条件中的同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者两项或者1+2(2)+3 三项时，可确立三项时，可确立HCC。1具有具有肝硬化肝硬化以及以及HBV（或）（或）HCV感染的证据。感染的证据。2典型典型HCC影像学特征：影像
11、学特征：CT和（或）和（或）MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。(1)如果肝脏占位直径如果肝脏占位直径2 cm，CT和和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述占位具有上述肝癌肝癌的特征，即可诊断的特征，即可诊断HCC；(2)如果肝脏占位直径为如果肝脏占位直径为1-2 cm，则需要，则需要CT和和MRI两项影像学检查都显示肝两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述脏占位具有上述肝癌肝癌的特征，方可诊断的特征，方可诊断HCC。3血清血清AFP400ug/
12、L持续持续1个月或个月或200ug/L持续持续2个月，并排除其他原因引个月，并排除其他原因引起的起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌肝癌等。等。尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需仔细鉴别、严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检 诊诊 断断慢性肝病和/或肝硬化患者直径1cm每3月复查保持不变病灶增大影像改变多排增强CT/MRI肝穿活检和/或DSA随访发现结节无结节AFP(+)AFP(-）增强CT或MRI2cm1种检查典型影像1-2cm2种检查无典型影像AFP
13、(-)AFP(+)明确不确定排除诊断HCC非典型结节典型结节无结节AFP+影像随访按病灶大小进入随访或其他诊断流程 原发性肝癌诊断流程原发性肝癌诊断流程原发性肝癌诊断流程中可以看出：原发性肝癌诊断流程中可以看出：CT MR DSA 相互结合效果更佳明确相互结合效果更佳明确肝癌局部治疗肝癌局部治疗手术治疗手术治疗非手术治疗非手术治疗放射治疗放射治疗化疗化疗激素治疗激素治疗免疫疗法免疫疗法分子靶向治疗分子靶向治疗肝癌系统治疗肝癌系统治疗 肝癌治疗肝癌治疗综合系统治疗是综合系统治疗是肝癌肝癌治疗的趋势治疗的趋势 我国HCC患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决所有问题，
14、有必要采取多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如一直以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评价和客观的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。肝癌治疗肝癌治疗确诊HCCPS3-4或Child-PughCPS0-2且Child-PughA-B对症支持治疗肝外转移或侵犯血管TACE/放疗/化疗/靶向治疗无肝外转移无血管侵犯肿瘤数目4个肿瘤数目1-3个TACE/手术/消融治疗手术/TACE/消融治疗
15、其中单发5cm/多发最大3cm且无血管及淋巴结侵犯者可行肝移植肝癌多学科综合治疗模式建议肝癌多学科综合治疗模式建议肝切术后生存率自肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高年代以来未有明显提高60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据手术疗效肝移植术后可提高生存率，但复发率高也不容小视肝移植术后可提高生存率，但复发率
16、高也不容小视5年生存率达65%-78%DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；P0.05Melloul E,et al.Semin Oncol.2012;39(4):510-21.肝移植疗效 2002年的香港及巴塞罗那研究年的香港及巴塞罗那研究奠定奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础成为中期肝癌标准治疗的基础3年总体生存率：262 29%1持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2化疗栓塞组对照组化疗栓塞组对照组 100806040200p0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)随机分组(月份)巴塞罗那香港1.Llovet JM,et al.Lanc
17、et.2002;359:1734-9.2.Lo C-M,et al.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042介入治疗 2002年巴萨罗那分期奠定了介入治疗在肝癌中的地位 远期疗效有限 5年生存率欠佳 达不到临床治愈 只针对局部的治疗措施 难以栓塞肿瘤的全部供血血管 引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿 瘤血管的进一步生长 治疗后VEGF水平的升高影响 HCC预后介入治疗 介入治疗血管介入治疗方法TACE；TARE；TAI（化疗药物及I131美妥昔单抗）非血管介入治疗方法RFA；氩氦刀；MWC；PEI及激光体外能量照射
18、治疗适形放疗；HIFU；质子束照射治疗 射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI)原发性肝癌诊疗规范(2011年版)消融治疗 总生存率：射频消融与手术切除接近总生存率：射频消融与手术切除接近Minami Y,et al.Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.射频消融后局部复发率射频消融后局部复发率1.7%-41%Minami Y,et al.Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.以上数据都是高选择符合适应症的患者疗
19、效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。消融治疗 适应症不严适应症不严消融治疗消融治疗技术的毁灭技术的毁灭2012 EASL 指南（欧洲肝脏病研究协会）：不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌EASL-EORTC clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.肝癌化疗u EACH研究：研究：FOLFOX4方案方案*对比多柔比星治疗晚期对比多柔比星治疗晚期HCC的的随机、开放、多中心随机、开放、多中心期临床研究期临床研究评价指标评价指标F
20、OLFOX4治疗组（治疗组（n=184）多柔比星对照组（多柔比星对照组（n=187）P值值中位中位OS（月）（月）6.44.90.0859 中位中位TTP2.91.70.0001缓解率缓解率8.2%2.7%0.0233疾病控制率疾病控制率52.2%31.6%0.0001不良事件不良事件两组两组4级不良事件发生率相似级不良事件发生率相似OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间*FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙 Oin S,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s):(suppl;abstr 4008).FOLFOX4方案优于多柔比星方案方案优于多柔比星方案化
21、疗研究最新进展化疗研究最新进展 EACH研究研究FOLFOX4方案优于多柔比星方案方案优于多柔比星方案 亚组研究亚组研究他莫昔芬组他莫昔芬组n/N对照组对照组*n/NPeto Odds RatioExp(O-E)/V Fixed.95%CIPeto Odds RatioExp(O-E)/V Fixed.95%CIChow 2002 120mg117/12060/651.291.04,1.60Chow 2002 60mg68/7460/651.080.84,1.38Elba 19946/1110/110.420.14,1.24CLIP 2002209/237211/2400.970.81,1.1
22、6Riestra 199826/4022/371.300.80,2.13Liu 200060/6158/580.140.00,7.10Melia 198720/2522/280.820.46,1.44Martinez Cereyo 19948/2011/160.560.22,1.39Barbare 20020/2100/2100.00.0,0.0Castells 199535/5840/620.910.60,1.37Coll 199521/2923/321.000.65,1.53Total(95%CI)1.050.94,1.161.Giglia JL,et al.Cancer Control.
23、2010;17(2):120-9.2.Nowak A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2004;(3):CD001024.3.Becker G,et al.Hepatology.2007;45(1):9-15.支持他莫昔芬组支持他莫昔芬组支持对照组支持对照组*安慰剂或无治疗总体效应检测：Z=0.86(P=0.39)异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%激素治疗 未证实获益作者作者杂志，年杂志，年入组患者入组患者治疗治疗结果结果Lai LC,et al.Hepatology.1993 n=71，不可切除HCC干扰素vs无抗肿瘤治疗明显
24、生存获益（14.5周vs7.5周，P=0.0471）Llovet JM,et al.Hepatology.2000 n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%,P=0.192年生存率:38%vs12%,P=0.14)Reinisch W,et al.J Immunother 2002 n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解Lee WC,et al.J Immunother 2005 n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40%目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞1.Giglia JL,et a
25、l.Cancer Control.2010;17(2):120-9.2.Thomas MB,et al.Ann Surg Oncol.2008;15(4):1008-14.免疫疗法探索中 Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis.2010;30:61-74.BCLC分期和治疗策略(2010)消融术 0期PST 0,ChildPugh A级极早期（0）1 HCC 2cm原位癌早期(A)1个 HCC或3个结节2,ChildPugh C级HCC中期(B)多结节，PST 0AC期PST 02,ChildPugh AB级索拉非尼靶向药物 BC
26、LC分期和治疗策略(2010)推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗 尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足亚太地区的需求。多数患者由于药物成本及副作用，无法亚太地区的需求。多数患者由于药物成本及副作用，无法使用索拉菲尼进行治疗。使用索拉菲尼进行治疗。研究表明：服用索拉菲尼，研究表明：服用索拉菲尼，100%出现毒副作用，出现毒副作用，72、5%因毒副作用减少索拉菲尼用量，因毒副作用减少索拉菲尼用量，41%因毒副作用永久停止因毒副作用永久停止服用服用。停药原因分别是手足综合征、血小板降低、高血压、停药原因分别是手足综合征、血小板降低、高血压、
27、低磷血症、中性粒细胞减少。低磷血症、中性粒细胞减少。Eur J Cancer,2011,47:2117-2127 自1956年Ariel 应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史 放射治疗技术经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等不同的过程 肝脏被认为是放射治疗“禁区”。全肝的放射耐受剂量一般不超过30GyRARARARA 实际上肝癌属于放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌（如鼻咽癌）随着CT 的普及，电脑处理图像技术突飞猛进，放射治疗设备和影像学的进步，精确放疗成为可能 三维适形放疗（3D-CRT）是应用最为广泛的立体定向放疗系统，通过共面或非共面高能射线束入射形状的调整，形成与靶区三维空间
28、形状相符合的剂量分布，此技术可减少正常肝组织损伤，同时提升肿瘤剂量，目前已得到普遍认可。作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下：限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期 20世纪世纪90年代后期，年代后期，CT、MRI、PET和和PET-CT技术的逐渐普及和放疗设技术的逐渐普及和放疗设备不断更新及技术
29、的快速发展，逐渐开展了备不断更新及技术的快速发展，逐渐开展了3D-CRT、IMRT和具有和具有图像引导图像引导功能的功能的HT以及以及SBRT的临床治疗，真正做到了精准定位和精准放疗。尤其是的临床治疗，真正做到了精准定位和精准放疗。尤其是射波刀的诞生，为肝癌放射治疗开启了新篇章。射波刀的诞生，为肝癌放射治疗开启了新篇章。肝脏放射治疗技术发展肝脏放射治疗技术发展 第第四四代代射射波波刀刀应用比例（%）*数据来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研中国肝癌治疗分析调研中国肝癌治疗分析调研放射治疗放射治疗消融治疗消融治疗系统药物系统药物手术治疗手术治疗介入治疗介入治疗中医药治疗中医药治疗
30、其治疗原则，可宗医宗必读积聚篇指出的：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补。”根据以上原则，在治疗方面初宜行气活血、消瘀散结，继则攻补兼施，后以疏肝健脾，扶正祛邪为大法。肝癌的分型治法分述如下：1、肝郁脾虚型肝郁脾虚型主要表现为上腹肿块、腹胀腹痛；胃纳差，食后胀更甚；倦怠无力，形体消瘦，大便溏；舌质暗红或胖淡，边有齿印，苔薄白，脉弦细。治法宜疏肝健脾，消积散结。方选柴胡疏肝散合参苓白术散加减柴胡疏肝散合参苓白术散加减。组方如下：柴胡12克，白芍12克，云苓12克，党参24克，白术15克，生
31、苡仁30克，郁金12克，八月札15克，木香6克，内金6克，甘草6克，七叶一枝花15克。2、气结血瘀型气结血瘀型主要表现为上腹积块明显，按之坚硬，痛处固定，甚则痛引腰背，入夜更剧，舌质紫暗，边尖有瘀点瘀斑，苔薄黄，脉弦滑或细涩。治法宜理气止痛，消瘀散结。方选膈下逐瘀汤加减膈下逐瘀汤加减。组方如下：当归12克，川芎6克，桃仁12克，丹皮12克，赤芍15克，枳壳12克，柴胡12克，炙鳖甲15克，徐长卿15克，元胡12克，田七片12克，石见穿15克。3、肝胆湿热型肝胆湿热型主要表现为脘腹胀满，发热出汗，倦怠无力，口干口苦，恶心纳呆，或身黄目黄，小便黄，舌质红，苔黄腻，脉滑数。治宜清热利湿，解毒消积。方选茵陈茵陈蒿汤加减蒿汤加减。绵茵陈20克，栀子12克，大黄12克，生苡仁30克，虎杖15克，仙鹤草20克，白茅根20克，猪苓15克，白花蛇舌草30克，八月札15克，七叶一枝花15克，丹参12克。4、肝肾阴虚型肝肾阴虚型主要表现为形体消瘦，神疲体倦，胁肋隐痛或腹胀如鼓，青筋暴露，纳差等；口干津少，舌质嫩红，苔少或无苔，脉细或细数。治法宜益气养阴，滋肝补肾。方选一贯煎加减一贯煎加减。生地18克，沙参15克，麦冬12克，炙鳖甲15克，杞子12克，川楝子12克，当归12克，山萸肉12克，仙鹤草30克，生苡仁30克，八月札15克，丹参15克。
