1、鱼鳞病知识介绍中国科学院北京基因组研究所深圳华大基因研究院大纲w鱼鳞病的临床表现和分类w鱼鳞病的致病基因和遗传方式w鱼鳞病研究进展w基因诊断和治疗w临床治疗与护理鱼鳞病临床表现及分类ichthyosis资料来源：www.scalyskin.org (Foundation of Ichthyosis and Related Skin Types,F.I.R.S.T.)中国皮肤病性病图鉴，第二版。朱学骏，孙建方，涂平等主编，人民卫生出版社，2006年11月常见皮肤性病诊断与治疗，冉玉平主编，人民卫生出版社，2006年9月先天性鱼鳞病致病基因的研究，临床皮肤科杂志，2003，32（11）：690-2
2、鱼鳞病的分类w鱼鳞病是一组遗传性疾病，包括若干遗传方式不同.临床表现各异的特殊类型。w共同点：均有“鱼鳞（scale）”样皮肤损害。1.寻常鱼鳞病(IV)2.X连锁鱼鳞病(XLI)：3.常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）a.板层状鱼鳞病(LI)b.非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(NCIE)c.中间类型4.表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(EHK/BCIE)5.其他类型的鱼鳞病6.鱼鳞病相关综合征7.需要与鱼鳞病区分的其它疾病鱼鳞病的分类明确诊断的意义准确的临床诊断和临床分型1.有助于预测药物反应性和不良反应，从而选择合适的药物2.有助于预测并发症，判断预后3.有助于判断遗传类型，进行
3、遗传咨询4.提示突变基因的类型，有利于确定基因检测和产前诊断的路线。寻常鱼鳞病(IV)1.多在出生后数月至5岁前发病。2.首先在背部、肢体伸侧出现少量干燥鳞屑，继之在胸腹部、肢体屈侧也可出现鳞屑。头皮、颜面外周可有轻微损害。腋下、腹股沟、腘窝、肘窝等皱褶部位常无损害。3.鳞屑呈多角形或菱形，中央附着，边缘翘起。患者往往皮肤干燥，下肢更为明显。寻常鱼鳞病(IV)4.上臂、大腿伸侧、颊部出现毛囊角化丘疹，损害成片时如锉刀一般。寻常鱼鳞病(IV)5.掌纹、跖纹深且乱，手掌、足底有轻重不一的角化过度，甚至形成很厚的角质性斑块，以致冬季时发生皴裂，引起疼痛。w w 三个主要特征w皮肤损害象“鱼鳞”或“蛇
4、皮”样，呈多角形或菱形，中间附着，边缘上翘，小腿前面最常见，四肢的伸侧比屈侧严重，腋窝、肘窝、腘窝、腹股沟这些相对潮湿的地方往往没有什么异常。脱落的皮屑一般是白色。患者皮肤干燥，严重的时候会瘙痒。w毛囊角化丘疹,一般出现在上臂和大腿的伸侧，有时候颊部也会有。轻的时候看上去就是毛孔粗一些，每一个毛孔就是一个小点，严重的话这些点会变得很明显，如果连成一片出现，看起来就会象锉刀一样。w手纹和脚纹多、深、乱，手掌和脚掌的皮肤粗糙，甚至形成很厚的角质斑块，干燥环境下角质斑块容易皲裂，引起疼痛。一般在出生后数月至5岁前发病，青春期最为严重，之后逐步缓解。温暖潮湿的夏天会缓解，而寒冷干燥的冬天会加剧。寻常型
5、鱼鳞病的毛囊角化丘疹（轻度）。皮肤上的毛囊形成明显的小点，以手触之有粗糙感。w除了这三个主要特征，大约50%的患者会出现过敏体质，比如过敏性皮炎（经常表现为过敏性湿疹、过敏性哮喘、过敏性鼻炎等）1.小的深色紧密粘附鳞片，皮损远较寻常鱼鳞病严重。2.全身皮肤都被累及，颈、躯干侧面较严重，腋窝、腘窝、腹股沟、肛周、外生殖器周围因相对潮湿一般不受累。3.一般无毛周角化。4.掌跖纹与常人无异，也不发生掌跖角化过度。5.50%成年患者和部分女性携带者有角膜浑浊，6.不少患者伴有性器官发育异常，如隐睾、小睾丸、小阴茎等，导致不育。7.可出现智力低下。w随年龄增长，颈、面、头皮等处损害可能减轻，但腹及下肢变
6、得更严重。炎热潮湿季节虽可缓解，但仅是堆积的鳞屑稍少一些而已。w很多患者的母亲（即携带者）在小腿前面有轻度的病变。w本类型属于“X连锁隐性遗传”，一般来说，家族中只有男性患者，患者集中在与母亲有血缘关系的一方，如表兄弟、舅、外祖父等。寻常型与X-连锁型的鉴别w同:都有鳞屑,但是腋窝、肘窝、腘窝、腹股沟这些相对潮湿的地方往往没有什么异常。皮肤损害相似.w异:临床表现:寻常型毛周角化;掌纹深乱,皮肤粗糙;部分有过敏体质;青春期最为严重,之后逐步缓解.X-连锁型-不少患者伴有性器官发育异常;可出现智力低下;随年龄增长，颈、面、头皮等处损害可能减轻，但腹及下肢变得更严重。家族史:寻常型为常染色体显性遗
7、传,总体看来,家族中每代都有发病,男女均发病;而X-连锁型男性发病,女性不发病(携带者),患者集中在与母亲有血缘关系的一方，如表兄弟、舅、外祖父等。a.板层状鱼鳞病(LI)b.非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(NCIE)c.中间类型常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）根据临床表现可分为三种类型：共同点：一般出生时为胶样婴儿。为常染色体隐形遗传，发病率约1:200,000，通常较为严重。常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）板层状鱼鳞病(LI)1.泛发性扁平、多角形棕褐色鳞片，通常较大（1cm)2.皮损累及全身常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）板层状鱼鳞病(LI)3.大关节、面部损害尤其明显。大关节周围鳞屑常堆积很厚
8、，鳞片可以堆积起来形成厚厚的一层，整个人看起来象穿着一层棕黑色的铠甲。常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）2.发质无异常，可因头皮发生反复感染而出现瘢痕形秃发。3.手掌和足底常增厚，皲裂引发疼痛，并妨碍手足功能1.可伴有睑外翻、唇外翻伴随症状：常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(NCIE)1.全身弥漫潮红2.细小、白色鳞屑3.睑外翻、手足角质过度常染色体隐性鱼鳞病（ARCI）中间类型板层状鱼鳞病非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病重轻中间类型w由于皮肤的上述异常，经常导致一些全身性的症状：患者不能正常出汗，因此，炎热的天气、剧烈运动后体温会升高；由于干燥鳞片拉紧皮肤，鳞片周围的皮肤容
9、易发生感染；当头皮发生感染的时候，就会造成瘢痕性脱发；睑外翻容易引起眼部感染；大量皮屑脱落造成蛋白质丢失过度。w患者大多数出生时为“胶样婴儿”，即孩子出生时裹着一层透明或半透明的膜，这层膜紧紧地裹住孩子，使孩子的四肢不能自由活动。几天或几个星期后，这层膜慢慢脱落，现出庐山真面目，板层状鳞片、红皮病慢慢表现出来。如果能够安全度过儿童期，随年龄增长，症状可能逐渐减轻。表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(EHK/BCIE)1.皮肤广泛潮红，上覆极厚的棕黄色角质物，角质性鳞片形成平行的棘突2.在大关节附近、肢体屈侧、皱褶等易摩擦部位，角质性鳞片堆积很厚，呈疣状外观。为常染色体显性遗传，但
10、50%为新发突变，发病率1:100,000?表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(EHK/BCIE)其他表现：3.水疱和鳞片的程度因人而异。4.常有掌跖角化过度5.甲：增厚，一个或多个（常见）甲营养不良。甲板增厚或脱落。6.常有睑外翻，角膜营养不良，畏光。7.少数患者身材矮小，伴有智力迟钝及其他发育异常。表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(EHK/BCIE)Siemens大疱临床表现与大疱性先天性鱼鳞病样红皮病相似：1.出生时即有广泛水疱2.继而为角化过度性鳞屑所代替3.主要累及四肢屈侧皮肤表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(EHK/BCIE)Sieme
11、ns大疱特点：1.不伴有红皮病2.常有角质层脱落造成的裸露区，与周围颜色加深、粗糙的鳞屑形成鲜明的对比四种鱼鳞病的比较相同点：起病早，一般出生时或出生后不久即有症状，鳞屑样皮损差异点：可从皮肤是否发红，鳞屑形态，是否有水疱，掌跖纹是否深且乱，掌跖是否角化过度，是否有毛周角化，指/趾甲是否异常，眼部异常，过敏体质等异常综合判断。四种鱼鳞病的区别腋窝、腘窝、肘窝等皱褶部位是否受累否是屈侧、皱褶等易摩擦部位更严重，有水疱表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病板层状鱼鳞病，鱼鳞病样红皮病，其他类似疾病否是浅色鳞屑，掌纹深否是寻常鱼鳞病X连锁鱼鳞病结合其他特征可进行分类。其他类型的鱼鳞病由于疾
12、病的不同发展时期，遗传异质性等造成临床表现不典型，给诊断造成困难。1.新生儿鱼鳞病_胶样婴儿：可发展为X连锁鱼鳞病/版层状鱼鳞病/表皮松解过度症2.新生儿鱼鳞病_胎儿鱼鳞病：易夭折，幸存者可转化为板层状鱼鳞病或先天性鱼鳞病样红皮病其他类型的鱼鳞病3.局限性线状鱼鳞病可能为板层状鱼鳞病的一种异型。出生时后不久出现广泛红斑和脱屑，为环形、多环形、匍行性、游走性红斑，约1周后皮疹扩至最大面积，以后逐渐消失，不留任何痕迹。原有损害消失后，附近又可出现新的环形红斑，重复上述过程。面部可有类似脂溢性皮炎样弥漫性红斑及鳞屑。肢体屈侧可有局限性苔藓样改变。头皮脱屑，结节状发或扭发，并因此导致头发稀少。夏季时皮
13、肤损害可完全消失。4.先天性鱼鳞病样红皮病皮肤广泛性、持续性潮红，泛发细小浅色鳞屑，轻度睑外翻，掌跖及皱褶部位常见增厚。毛发多正常，常无其他表现，但中性脂肪贮积和毛干异常智能障碍鱼鳞病综合征可有非常相似的表现。鱼鳞病相关综合征lSjgren-Larsson Syndrome先天性鱼鳞病伴四肢痉挛，智能障碍lRefsum Disease轻微鱼鳞病损伤，神经炎，共济失调lNetherton Syndrome先天性鱼鳞病样红皮病，竹状发，过敏体质lIBIDS鱼鳞病样红皮病，脆发，智能障碍，生育力降低，身材矮小lCHILD Syndrome单侧发育不良，单纯鱼鳞病样红皮病，四肢畸形lKID Syndr
14、ome角膜炎，鱼鳞病，耳聋lNeutral Lipid Storage Disease鱼鳞病，白内障，耳聋，进展性肌无力，肝大，小肠营养吸收不良lHapple syndrome鱼鳞病，白内障，侏儒症lErythrokeratoderma Variablis鱼鳞病，肝脾肿大，共济失调在鱼鳞病样皮损之外，还有其他特异性表现。需要与鱼鳞病区分的其它疾病l弥漫性掌跖角化病病变集中于掌跖过度角化，可累及手背及脚背、甲，但其他部位皮肤一般受累l鳞状毛囊角化症青壮年好发，片状鳞屑中央有一与毛囊孔一致的小黑点。l连圈状糠秕疹好发于20-40岁，圆形或卵圆形污褐色斑片，上覆菲薄糠秕状或鱼鳞状鳞屑l毛囊角化病常于
15、十几岁或更晚起病，小的疣状丘疹，甲上有红色或白色纵向条带l获得性鱼鳞病继发于一些系统性疾病如霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，蕈样肉芽肿，多发性骨髓瘤，甲状腺疾病，结节病，麻风病等鱼鳞病的致病基因与遗传方式w基因与基因突变w基因突变与疾病的关系w鱼鳞病的遗传方式 基因已是大家耳熟能详的一个词。但是基因到底长在什么地方，什么模样，起什么作用呢？这还要从细胞说起。在初中的教科书里就描述了列文虎克用显微镜观察到的细胞像一个个小房间，我们人大概由1014个这样的小房间组成。几乎所有房间里，都有一个细胞核。当细胞处于某种特殊的时期时，在显微镜底下可以看到细胞核里有很多细条形的东西我们人类的细胞核里有23对共46
16、条这样的东西这就是染色体。之所以叫染色体，是因为用碱性染料进行染色的时候，他们会被染上颜色。w因此，一般来说，基因的作用是编码蛋白质，由蛋白质来实现人体的功能。比如当你跑步的时候，是肌肉的收缩使你能够迈开脚步，而肌肉细胞里产生收缩作用的蛋白质包括肌动蛋白、肌球蛋白等，他们分别由不同的基因来编码。当这些基因发生错误的时候，它所编码的蛋白质就不正确了，因而也不能执行正常的功能，于是产生了疾病.基因突变 基因突变就是基因产生了变化。既然基因是基因突变就是基因产生了变化。既然基因是A、T、C、G四种珍珠穿成的一串项链，那么就像每一粒珍珠的改四种珍珠穿成的一串项链，那么就像每一粒珍珠的改变会影响到整串项
17、链一样，每一个碱基的变化也可能改变一变会影响到整串项链一样，每一个碱基的变化也可能改变一个基因。这些变化包括：个基因。这些变化包括：w少了少了叫缺失。可能是少了一长串，也可能只少几个，甚叫缺失。可能是少了一长串，也可能只少几个，甚至至1个。个。w多了多了当只多了几个的时候叫插入，当这个基因或基因里当只多了几个的时候叫插入，当这个基因或基因里某些片断整个都多了一份或几份的时候叫重复。某些片断整个都多了一份或几份的时候叫重复。w换了换了叫替换。长度没变，但原本是叫替换。长度没变，但原本是A的地方变成了的地方变成了T/C/G。那么基因突变能产生什么后果呢？那么基因突变能产生什么后果呢？w缺失有两种情
18、况：当整体缺失或缺失片段的碱基数是缺失有两种情况：当整体缺失或缺失片段的碱基数是3的倍数时，缺失的倍数时，缺失的这一段所编码的氨基酸没有了，所形成的蛋白质也就少了一串。当缺的这一段所编码的氨基酸没有了，所形成的蛋白质也就少了一串。当缺失的碱基数不是失的碱基数不是3 的倍数时（比如的倍数时（比如1个，个，2个，个，4个，个，5个等），原来个等），原来3个个碱基对应一个氨基酸的秩序就会打乱，整个编码出来的蛋白质也就不是碱基对应一个氨基酸的秩序就会打乱，整个编码出来的蛋白质也就不是原来的样子了。原来的样子了。w插入也会产生类似的情况，要么多了一些氨基酸，要么整个打乱了。插入也会产生类似的情况，要么多
19、了一些氨基酸，要么整个打乱了。w替换的话，根据所替换的情况有所不同：因为密码子有替换的话，根据所替换的情况有所不同：因为密码子有4X4X4=64种可种可能，而氨基酸只有能，而氨基酸只有20种，因此必然有好几个密码子对应同一个氨基酸，种，因此必然有好几个密码子对应同一个氨基酸，这就是遗传密码的简并性。当替换在简并密码子之间发生时，所编码的这就是遗传密码的简并性。当替换在简并密码子之间发生时，所编码的蛋白质不变。但替换也可能使密码子变化比较大，编码的氨基酸也就变蛋白质不变。但替换也可能使密码子变化比较大，编码的氨基酸也就变了。对有的蛋白质，即使了。对有的蛋白质，即使1个氨基酸的变化都会产生严重的结
20、构和功能个氨基酸的变化都会产生严重的结构和功能变化而导致疾病。密码子中除了编码氨基酸外，还有几个密码子是编码变化而导致疾病。密码子中除了编码氨基酸外，还有几个密码子是编码终止信号的终止信号的当遇到这个密码子的时候，蛋白质的合成就终止了。如当遇到这个密码子的时候，蛋白质的合成就终止了。如果替换使得密码子变成了终止信号，那么，蛋白质合成会提前终止，于果替换使得密码子变成了终止信号，那么，蛋白质合成会提前终止，于是，这个基因编码的蛋白质也就短了一截。是，这个基因编码的蛋白质也就短了一截。基因突变与疾病的关系 w人类有23对共46条染色体-人类是两性生殖，子女会从父亲和母亲那各得到一套染色体,因此，我
21、们所有的基因座位都是两个拷贝的一个来自父亲，一个来自母亲.这样的一对染色体称为同源染色体.等位基因,就是位于一对同源染色体的同一位置上,控制同一性状.单基因遗传病单基因遗传病 疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。孟德尔遗传律(分离律)在生殖细胞形成过程中，等位基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞中，这一规律称为分离律.鱼鳞病都是单基因疾病,符合孟德尔遗传律.单基因遗传病分类单基因遗传病分类鱼鳞病的遗传方式鱼鳞病的遗传方式 常染色体遗传常染色体遗传 常染色体显性遗常染色体显性遗;寻常型鱼鳞病(半显性外显率)表皮松解性角化过度症/大疱性先天性鱼鳞病样红皮病 常染色体隐
22、性遗传常染色体隐性遗传;a.板层状鱼鳞病(LI)b.非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病(NCIE)c.中间类型 X伴性遗传伴性遗传 X伴性显性遗传伴性显性遗传 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传;X-;X-连锁型鱼鳞病连锁型鱼鳞病 Y连锁遗传连锁遗传w发病几率发病几率 比如比如“50%”的意思是：每生一个孩子，理论上都的意思是：每生一个孩子，理论上都有有50%的可能患病，就是说，这个孩子患病和正常的可能性的可能患病，就是说，这个孩子患病和正常的可能性是相等的，而不是说生是相等的，而不是说生2个孩子里肯定有个孩子里肯定有1个会得病。只有当个会得病。只有当人数很多的时候，比如对有几百上千人的一个群体进行统计，人
23、数很多的时候，比如对有几百上千人的一个群体进行统计，计算人数的绝对数才是科学的，这时候会发现，这个人群里，计算人数的绝对数才是科学的，这时候会发现，这个人群里，正常的和患病的人数差不多，比如，正常的和患病的人数差不多，比如，498:502。寻常型鱼鳞病的遗传方式 w寻常型遗传病的遗传方式属于“常染色体半显性遗传”。这种病的致病基因位于1号染色体上，所以是常染色体遗传，这意味着遗传对性别没有偏好，男性、女性遗传的几率是相似的。所谓半显性，说的是1个拷贝的基因突变时，会有比较轻微的症状，2个基因都突变时症状会比较严重。w外显率外显率 penetrancepenetrance 是某一显性基因（在杂合
24、状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。以表现的百分比。外显率等于外显率等于100100时为完全外显（时为完全外显（complete penetrancecomplete penetrance）；低于）；低于100100时则为外显不全或不完全外显（时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetranceincomplete penetrance）。）。w寻常型鱼鳞病外显不全.w下面我们分几种情况讨论当一个寻常型的鱼鳞病患者在生育后代时，将疾病遗传给下一代的风险。第三种情况：父母双方均是患者，都只有一个基因拷贝发
25、生了突变（杂合子）w第四种情况：父母双方均是患者，并且两个基因拷贝都发生了突变（纯合子）w这种情况分析起来就很简单了，父母双方都没有正常的基因，这种情况分析起来就很简单了，父母双方都没有正常的基因，后代也就不可能遗传到正常的基因，所以，后代为患者的几后代也就不可能遗传到正常的基因，所以，后代为患者的几率为率为100%。总结总结w由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等别无关，即男女患病的机会均等.w系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；患者
26、；w双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）变）;患者多数为杂合子，只有一个基因拷贝是突变了的。因患者多数为杂合子，只有一个基因拷贝是突变了的。因此，第一种情况最多见，第三种情况也有可能。第二种和此，第一种情况最多见，第三种情况也有可能。第二种和第四种罕见。由图中可知，如果杂合子患者与正常人结婚，第四种罕见。由图中可知，如果杂合子患者与正常人结婚，后代遗传疾病的几率为后代遗传疾病的几率为50%，如果与同样的杂合子鱼鳞病，如果与同样的杂合子鱼鳞病患者结婚，后代发生疾病的几率将增加到患者结婚，后代发生疾病的几率将增加到75%。需要引起。需
27、要引起注意的是，有的轻症寻常型鱼鳞病注意的是，有的轻症寻常型鱼鳞病“似乎似乎”没有任何症状，没有任何症状，但是后代会表现出来。但是后代会表现出来。X连锁型鱼鳞病的遗传方式 w是“X染色体隐性遗传”。致病基因位于X染色体上。由于这是一个性染色体，因此这种类型的遗产方式跟性别有关。第一种情况：父亲是患者，其X染色体基因发生了突变，母亲是正常人 第二种情况：父亲是正常人，母亲是携带者，其一个X染色体上基因发生了突变（杂合子）第三种情况：父亲是患者，其X染色体基因发生了突变，母亲是携带者，其一个X染色体上基因发生了突变（杂合子）w第五种情况：父亲是患者，其X染色体基因发生了突变，母亲也是患者，其两个X
28、染色体上基因都发生了突变（纯合子）w这种情况下，父母双方的X染色体都不正常了，所以后代都是患者。w总结：第一种和第二种情形比较常见：患病的外公将基因传给妈妈，妈妈为携带者,但是不发病。妈妈再传给儿子，儿子表现与外公一样。或者外婆是携带者，将患病基因同时传给舅舅和妈妈，结果舅舅患病而妈妈无表现。妈妈再将患病基因传给儿子，表现为家族中舅舅与外甥同为患者。后面三种情形就非常罕见了。常染色体隐性遗传鱼鳞病的遗传方式 常染色体隐性遗传鱼鳞病的遗传方式 常染色体隐性遗传鱼鳞病的遗传方式 常染色体隐性遗传鱼鳞病的遗传方式 w第五种情况：父母双方的两个基因拷贝都发生了突变（纯合子）这种情况下，父母均无正常基因
29、，子女遗传疾病的几率为100%。w总结：虽然第二中情况比较常见，但是多数患者都是来源于第一种情况。近亲结婚的时候，父母均为携带者的可能性比较大，生下患儿的机会也就大大提高。后面三种情况罕见。大疱性鱼鳞病样红皮病的遗传方式 w这种类型的遗传方式与寻常型相似，是“常染色体显性遗传”，具体的遗传图解见“1.寻常型遗传病的遗传方式”。w这种类型没有外显不完全。另外，它还有个特征是，50%的病例基因突变不是来自父母，而是患者自身发生的突变，即父母的基因都是正常的。这种自发突变也可以通过相同的方式遗传给其后代。研究进展研究进展-寻常型：西方人的突变位点在中国人中是正常的！寻常型：西方人的突变位点在中国人中
30、是正常的！西方人的突变之一：FLG基因的第501位氨基酸由精氨酸变成其他西方人的突变之二：从第2282位碱基开始缺失CAGT四个碱基研究进展研究进展-X连锁：患者和携带者均可以进行诊断连锁：患者和携带者均可以进行诊断基因缺失！研究进展-大疱性鱼鳞病基因：K10外显子：1突变类型：c467:GA,杂合子突变后果：第156位氨基酸从精氨酸变成组氨酸基因：K1外显子：1突变类型：c481:CT,杂合子突变后果：第161位氨基酸从亮氨酸变成苯丙氨酸基因诊断和治疗w皮肤病的基因治疗有以下三大步骤：基础研究、模型实验和临床实验。基础研究又包含几个方面的问题:w 对致病基因的研究:“隐性”的基因突变属于“请
31、病假”的那种，而“显性”的基因突变就是捣乱分子;w 让正确的基因进入到细胞里 w 对基因表达进行调控 w 通过免疫系统模型试验:动物模型(小白鼠)和人体组织动物镶嵌模型(裸鼠)临床试验:通过临床实验的基因治疗方法和试剂需要经过国家权威部门机的许可才可以广泛应用，当然也必须由专业机构来实施。鱼鳞病的基因治疗方面进展w隐性鱼鳞病（包括常染色体隐性鱼鳞病和X连锁隐性鱼鳞病）基因缺陷是由于基因不能编码蛋白质，细胞缺乏相应的蛋白质引起，因此，通过“补充”正确的蛋白质即可达到治疗的效果。显性鱼鳞病（寻常型和大疱性）:基因缺陷导致细胞产生“捣乱”的蛋白质，干扰正确蛋白质行使其功能，所以，对这一类疾病进行治疗
32、不但要补充正确的蛋白质，还要消除错误的蛋白质的不良作用，因而比较麻烦。目前对鱼鳞病基因治疗的研究以隐性鱼鳞病为主要对象。鱼鳞病的基因治疗方面进展w寻常型鱼鳞病:致病基因定位在1号染色体,突变位点的研究尚在进行中;wX-连锁型鱼鳞病:致病基因位于X染色体上，叫STS，它编码一种叫做“类固醇硫酸酯酶”的蛋白质。由于X连锁型鱼鳞病人的STS基因全部或部分缺失，导致类固醇硫酸酯酶的缺失；由于缺乏了这个蛋白质，相应的生化反应就不能进行，结果这个酶的底物之一，胆固醇硫酸盐，就在皮肤的角质层细胞、红细胞、血浆等处累积起来。一般认为，这个酶正常工作是皮肤角质细胞成熟后能自动脱落的一个必要条件。由于缺乏这个酶，
33、角质层细胞成熟后也不能脱落，继续留在皮肤上，所以导致皮肤上黑色、褐色“痂”的堆积。也有研究认为，这个酶的底物之一胆固醇硫酸盐在角质层细胞里的浓度增加引起皮肤的鳞屑。从致病机理上来说，关键是缺乏胆固醇硫酸酯酶。因此，治疗的着眼点也在于向细胞中补充这个酶。相对而言，这是基因治疗中最简单的一种情况。临床治疗与护理w就当今现实而言，大多数遗传性皮肤病仍然以下述的治疗方法达到缓解症状，减轻痛苦。1.避免有害因素:很多的遗传性皮肤病，常因一些外界因素的影响而恶化。各种类型鱼鳞病在干燥、寒冷冬季常可加重，而温暖、潮湿夏季显著缓解，甚至皮肤损害消失殆尽。因此，若能易地到气温较高，相对湿度大的沿海或南方地区，即
34、使冬季，也不致加重疾病。2.常规治疗:外用具有保湿功能的角质分离剂，有明显的近期效果。为加强这类药物的保湿作用，一般均将其作成封闭性较强的软膏制剂。常用的有35的水杨酸软膏，1020尿素软膏等。目前医院常用的是硅油 维甲酸类(retinoids)能影响表皮细胞的终末分化，外用于寻常型鱼鳞病也有效果。常用的有03维胺酯软膏。另外,洗澡不要太勤快,一般2次/周.治疗难点w(1)目前尚无公认的有效内用药物。口服维甲酸类对寻常型鱼鳞病可能有一定效果，但停药后又复发，要维持效果需长期服药。由于本病对患者健康并无大碍，而长期使用维甲酸会引起明显副作用，故对本病一般不主张内用维甲酸类。w(2)外用保湿剂。虽
35、具明显的近期效果，但停药后不久即复发如故,需要长期使用.新治疗方法和新药新治疗方法和新药w在鱼鳞病外用药物中，近期效果好，副作用又小，首推乳酸铵软膏.1药理乳酸铵是乳酸与弱碱形成的盐类化合物。乳酸属仅一羟基酸类，其保湿与角质分离作用的机制与p一羟基酸类(如水杨酸)不相同。后者能致角质层最表层细胞解聚而使角质层分离。仅一羟基酸类外用于皮肤后，能影响颗粒层上方新形成的角层细胞，干扰其离子键，使之脱落。仅一羟基酸类对皮肤有一定的刺激作用，但是其盐类如乳酸铵则基本无刺激作用，且保湿和角质分离作用更强。2临床应用10乳酸铵软膏外用，每日1次，可治疗各种类型鱼鳞病。临床经验，一般连续外用7天以内，绝大多数
36、患者可显著缓解症状：堆积的鳞屑脱落，病变处皮肤变得光滑细嫩。此后可每周于浴后外用1次，以维持治疗效果。倘若先在浴水中浸泡半小时左右，再外用此剂，并予薄膜封包4小时，效果更佳。3注意事项:由于含有少量未中和的乳酸，10乳酸铵软膏用于面部时，部分患者可有轻度刺痛和发红，数分钟后即消退。维生素 维生素种类很多，根据其溶解性可分为两大类，即脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低，故摄入过多时，可在体内蓄积，产生有害作用，甚至发生中毒。水溶性维生素包括B族维生素（维生素B1、维生素B2、维生
37、素B6、维生素B12、维生素PP等）和抗坏血酸（VC）。水溶性维生素的特点：溶于水，不溶于脂肪及有机溶剂；容易从尿中排出体外，且排出效率高，故大量食入一般不会产生蓄积和毒害作用；绝大多数以辅酶或辅基形式参加各种酶系统工作，在中间代谢的许多环节中都起着极重要的作用；其体内营养水平多数都可在血液和尿中反映出来。维生素Aw动物性食物中的维生素A占人类维生素A总需要量的40%以上.含维生素A最丰富的是动物肝脏，其次是奶类、黄油和蛋黄。蔬菜水果中南瓜、胡萝卜、深绿叶蔬菜以及芒果、杏、西红柿中维生素A含量较高。但维生素A是脂溶性的，如饮食性油脂少则植物所含维生素A不利于吸收。w长期大剂量服用可引起维生素A过多症，甚至发生急、慢性中毒（以6个月至3岁的婴儿发病率最高）。急性中毒常表现为异常激动、头晕、嗜睡、复视、呕吐、腹泻、唇和掌脱皮等；慢性中毒表现为食欲不振、皮肤发痒、毛发干枯、脱发、口唇皲裂、易激动、骨痛、易骨折、颅内压增高等，一般停药12周后可消失.w有什么好的方法,大家可以互相交流
