1、第七章第七章 解热镇痛药与非甾体抗炎药解热镇痛药与非甾体抗炎药 学习目标学习目标 掌握：掌握：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸钠、布洛芬等典型药物的化学结构和化学名。双氯芬酸钠、布洛芬等典型药物的化学结构和化学名。熟悉：熟悉：安乃近、酮洛芬、羟布宗、吡罗昔康、美洛昔康等安乃近、酮洛芬、羟布宗、吡罗昔康、美洛昔康等常用药物的化学结构和结构特点；非甾体类抗炎药的作用常用药物的化学结构和结构特点；非甾体类抗炎药的作用机制、分类、发展状况和临床用途等；乙酰水杨酸的合成机制、分类、发展状况和临床用途等；乙酰水杨酸的合成工艺过程。工艺过程。了
2、解：了解：抗痛风药的作用机制、分类和临床应用。抗痛风药的作用机制、分类和临床应用。授课内容授课内容 第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 第三节第三节 抗痛风药抗痛风药 本类药物的作用机制主要是选择性地抑制花生四烯本类药物的作用机制主要是选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶，从而抑制前列腺素在体内的生物合成，抑酸环氧化酶，从而抑制前列腺素在体内的生物合成，抑制脂氧酶对白三烯类生成的催化作用，达到解热、镇痛制脂氧酶对白三烯类生成的催化作用，达到解热、镇痛和抗炎的目的。和抗炎的目的。第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 按化学结构分类按化学结构分类 一、水杨酸类一、水
3、杨酸类 二、苯胺类二、苯胺类 三、吡唑酮类三、吡唑酮类（一）概述（一）概述HOOOHHOOOCH3O水杨酸水杨酸 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 一、水杨酸类一、水杨酸类不良反应不良反应的来源的来源 OCH3OOOHNCH3OCOO-OCOCH32AlOHCOO-OCOCH3H3NCH2(CH2)4NH3COO-阿司匹林铝阿司匹林铝 赖氨匹林赖氨匹林 成盐成盐OOOHOOH贝诺酯贝诺酯 双水杨酸酯双水杨酸酯 成酯成酯OHH2NOOH2NOCH3水杨酰胺水杨酰胺 乙水杨胺乙水杨胺 FFOHOHOFCOOHOCH3O成酰胺成酰胺其它其它二氟尼柳二氟尼柳 氟苯柳氟苯柳（二）典型药物（二）典型药物 乙酰水杨酸乙
4、酰水杨酸 化学名：化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸。又名阿司匹林。（乙酰氧基）苯甲酸。又名阿司匹林。HOOOCH3O乙酰水杨酸乙酰水杨酸 1.合成合成 本品合成是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，经醋酐乙酰本品合成是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，经醋酐乙酰化制得。化制得。HOOOH(CH3CO)2O浓 H2SO47075HOOCH3OO+CH3COOH从有机化学的角度来看，水杨酸与醋酐合成乙酰水杨酸，从有机化学的角度来看，水杨酸与醋酐合成乙酰水杨酸，是发生了什么类型的反应？是发生了什么类型的反应？2.杂质杂质u 主要杂质是水杨酸主要杂质是水杨酸,是由生产中乙酰化不完全，或贮存时是由生产中乙酰化不完全
5、，或贮存时保管不当因阿司匹林水解引入。其限量检查用高效液相色保管不当因阿司匹林水解引入。其限量检查用高效液相色谱法。谱法。u本品的合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成，其含量超本品的合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成，其含量超过过0.0030.003（w/ww/w）时，可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应。）时，可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应。u合成原料水杨酸中还可能引入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，合成原料水杨酸中还可能引入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，合成中会产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等合成中会产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质，药典通过检查碳酸钠溶液中的澄明度控制杂质含量。杂质，药
6、典通过检查碳酸钠溶液中的澄明度控制杂质含量。HOOCH3OO高温OCOCH3H3COCOOOO(CH3CO)2O乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐OCCH3OOCOOHOCOOCOCH3醋酸苯酯醋酸苯酯 水杨酸苯酯水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯 3.3.性质性质 本品水溶液加热水解后，生成水杨酸，水杨酸与三氯化铁本品水溶液加热水解后，生成水杨酸，水杨酸与三氯化铁试液反应即生成紫堇色配合物。试液反应即生成紫堇色配合物。HOOCH3OOHOOOHH2OCH3COOHHOOOH+FeCl33COOOFe/33HCl+本品的碳酸钠溶液加热放冷，与稀硫酸反应，析出水杨酸本品的碳酸钠溶液加热放冷，与稀硫酸
7、反应，析出水杨酸白色沉淀，并发出醋酸的臭味。白色沉淀，并发出醋酸的臭味。HOOCH3OO+H2ONa2CO3NaOOOH+CH3COONa+CO2NaOOOH+CH3COONaH2SO4HOOOH+CH3COOH 4.4.稳定性稳定性 水解产物水杨酸分子中酚羟基在空气中逐渐被氧化成一系水解产物水杨酸分子中酚羟基在空气中逐渐被氧化成一系列醌型有色物质。列醌型有色物质。pHpH偏大、日光照射、温度升高和金属离偏大、日光照射、温度升高和金属离子存在等可促进氧化反应进行。子存在等可促进氧化反应进行。HOOHOOOHHOHOOOOOHOO（黄色）（黄色）HOOHOHOOOO+HOOOHOOOHOOHOH
8、（蓝色至黑色）（蓝色至黑色）5.5.临床应用与副作用临床应用与副作用u用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经、风用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经、风湿性关节炎和类风湿性关节炎等治疗。湿性关节炎和类风湿性关节炎等治疗。u有较强的抑制血小板聚集的作用。有较强的抑制血小板聚集的作用。u对胃黏膜有较强的刺激作用，长期应用可引起胃及十二指对胃黏膜有较强的刺激作用，长期应用可引起胃及十二指肠出血，并有诱发哮喘等副作用。肠出血，并有诱发哮喘等副作用。二、苯胺类二、苯胺类（一）概述（一）概述 NH2NHCOCH3氨基乙酰化OHNH2OHNHCOCH3OC2H5NHCOCH3体内代谢体内代
9、谢氨基乙酰化羟基醚化,氨基乙酰化对乙酰氨基酚非那西丁paracetamolphenacetin（二）典型药物（二）典型药物 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 HOHNCH3O化学名：化学名：4-羟基乙酰苯胺。又名扑热息痛羟基乙酰苯胺。又名扑热息痛 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 1.制备制备 以对硝基苯酚为原料，在盐酸溶液中用铁粉还原，再用醋以对硝基苯酚为原料，在盐酸溶液中用铁粉还原，再用醋酸酰化。酸酰化。2.鉴别鉴别 本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。NH2OHCH3COOHHOHNCH3ONO2OHFe,HCl1301353.稳定性稳定性u本
10、品在干燥空气中稳定，水溶液最稳定的本品在干燥空气中稳定，水溶液最稳定的pH值为值为6。在潮。在潮湿的条件下会水解生成对氨基酚。湿的条件下会水解生成对氨基酚。u水解产物对氨基酚可进一步发生氧化还原反应，生成醌亚水解产物对氨基酚可进一步发生氧化还原反应，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。u对氨基酚毒性较大，其作为杂质是制备过程中的中间体或对氨基酚毒性较大，其作为杂质是制备过程中的中间体或贮存过程中的水解产物，应予检查。贮存过程中的水解产物，应予检查。NHCOCH3OHNH2OHNHO水解氧化粉红色粉红色棕色棕色黑色黑色 4.
11、体内代谢体内代谢 主要以葡萄糖醛酸结合物或硫酸酯的形式排出体外，小部主要以葡萄糖醛酸结合物或硫酸酯的形式排出体外，小部分生成分生成N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化为有毒代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化为有毒代谢物N-乙乙酰亚氨基醌，是本品肝毒性的主要来源，但遇谷胱甘肽解酰亚氨基醌，是本品肝毒性的主要来源，但遇谷胱甘肽解毒。毒。5.临床应用临床应用 具有较强的解热镇痛作用，作用温和而持久，但几无抗炎具有较强的解热镇痛作用，作用温和而持久，但几无抗炎抗风湿作用。临床上用于发热、疼痛等，常做感冒药的复抗风湿作用。临床上用于发热、疼痛等，常做感冒药的复方成分之一。方成分之一。三、吡唑酮类三、吡唑酮类（一
12、）概述（一）概述u18841884年安替比林第一个用于临床，毒性较大。年安替比林第一个用于临床，毒性较大。u改变安替比林的改变安替比林的4 4位取代基，引入二甲氨基得到了氨基位取代基，引入二甲氨基得到了氨基 比林，可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，已淘汰。比林，可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，已淘汰。u引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近,其解热、镇其解热、镇痛作用迅速而强大，有良好的水溶性，可制成注射液，但可痛作用迅速而强大，有良好的水溶性，可制成注射液，但可引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和严重的过敏反应，目前引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和严重的过
13、敏反应，目前许多国家已停止使用。许多国家已停止使用。u其它结构改造衍生物中异丙基安替比林和烟酰氨基安替比其它结构改造衍生物中异丙基安替比林和烟酰氨基安替比林镇痛效果好，毒性较低。林镇痛效果好，毒性较低。R=HR=N(CH3)2R=NR=CH(CH3)2R=NHCCH3CH2SO3NaNO安替比林antipyrine氨基比林aminophenazone安乃近metamizole sodium异丙基安替比林isopropylantipyrine烟酰氨基安替比林nicotinoylaminoantipyrineNNRH3CH3CO（二）典型药物（二）典型药物 安乃近安乃近 化学名：化学名：（1,5-
14、二甲基二甲基-2-苯基苯基-3-氧代氧代-2,3-二氢二氢-1H-吡唑吡唑-4-基）甲氨基基）甲氨基甲烷磺酸钠盐一水合物。又名罗瓦尔精。甲烷磺酸钠盐一水合物。又名罗瓦尔精。NNOCH3CH3NSH3CONaOO.H2O安乃近安乃近u白色（供注射用）或略带微黄色（供口服用）的结晶性粉白色（供注射用）或略带微黄色（供口服用）的结晶性粉末；无臭，味微苦；在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚末；无臭，味微苦；在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶解。中几乎不溶解。u加稀盐酸溶解，加次氯酸钠产生瞬间消失的蓝色，加热煮加稀盐酸溶解，加次氯酸钠产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色沸后变为黄色(系吡唑酮环氧
15、化的显色反应系吡唑酮环氧化的显色反应)。u水溶液放置后渐变为黄色，溶液颜色随储存时间延长而缓水溶液放置后渐变为黄色，溶液颜色随储存时间延长而缓慢加深。高温、慢加深。高温、pH值、日光和金属离子均可促进氧化，值、日光和金属离子均可促进氧化，故本品需干燥贮存，其水溶液可添加抗氧剂，并通入惰性故本品需干燥贮存，其水溶液可添加抗氧剂，并通入惰性气体。气体。u与稀盐酸共热，产生二氧化硫和甲醛的特臭。与稀盐酸共热，产生二氧化硫和甲醛的特臭。u有较强的解热镇痛作用，起效快，主要用于各种解热，亦有较强的解热镇痛作用，起效快，主要用于各种解热，亦可用于急性关节炎、风湿以及头痛等。可用于急性关节炎、风湿以及头痛等
16、。第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 u非甾体抗炎药主要抑制非甾体抗炎药主要抑制COXCOX，减少，减少PGPG的合成，具有解热、的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，但以抗炎作用为主。镇痛、抗炎作用，但以抗炎作用为主。u非甾体类抗炎药的研究始于非甾体类抗炎药的研究始于1919世纪末水杨酸钠的使用，从世纪末水杨酸钠的使用，从2020世纪世纪4040年代起抗炎药物的研究和开发得到快速发展。年代起抗炎药物的研究和开发得到快速发展。u本类药物用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿性、关本类药物用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾节炎、风湿热、骨关
17、节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。而且近年来不断有新药进入临床使用。病。而且近年来不断有新药进入临床使用。非甾体抗炎药非甾体抗炎药 按照化学结构分类按照化学结构分类 一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 二、邻氨基苯甲酸二、邻氨基苯甲酸 三、吲哚乙酸类三、吲哚乙酸类 四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类 五、五、1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 六、选择性六、选择性COX-2抑制剂抑制剂一、一、3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类（一）概述（一）概述 NNH3COO保泰松保泰松 NNH3COOOH羟布宗羟布宗 NNH3COOO-酮保泰松酮保泰松 代谢代谢代谢代谢NNSOOO磺吡酮磺吡酮 NNOOH3CH
18、3C非普拉宗非普拉宗 NNNH3CNOOCH3CH3CH3阿扎丙宗阿扎丙宗（二）典型药物（二）典型药物 羟布宗羟布宗 NNH3COOOH化学名：化学名：4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）羟基苯基）-2-苯基苯基-3,5-吡唑烷二酮。吡唑烷二酮。又名羟基保泰松。又名羟基保泰松。羟布宗羟布宗u白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水中几乎不溶，在乙醇白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水中几乎不溶，在乙醇和丙酮中易溶，在三氯甲烷和乙醚中溶解，在氢氧化钠和和丙酮中易溶，在三氯甲烷和乙醚中溶解，在氢氧化钠和碳酸钠溶液中易溶；碳酸钠溶液中易溶；mp 96mp 96。u与冰醋酸及盐酸共热，水解生成与冰醋酸及盐酸共热，水
19、解生成4-4-羟基氢化偶氮苯，随即羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成转位重排，生成2,4-2,4-二氨基联苯酚和对二氨基联苯酚和对-羟基邻氨基苯胺。羟基邻氨基苯胺。均可与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与均可与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与-萘酚萘酚偶合生成橙色沉淀。偶合生成橙色沉淀。u为保泰松在体内的活性代谢产物，具有解热、镇痛、抗炎为保泰松在体内的活性代谢产物，具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用，但无明显排尿酸作用，解热作用比保泰松及抗风湿作用，但无明显排尿酸作用，解热作用比保泰松强。强。NNH3COOOHNHNH盐酸或醋酸NH2HONH2NHHONH2+2,4-二氨基联苯酚二氨基联
20、苯酚 对对-羟基邻氨基苯胺羟基邻氨基苯胺 二、吲哚乙酸类二、吲哚乙酸类（一）概述（一）概述 u 对吲哚类衍生物进行研究，从约对吲哚类衍生物进行研究，从约300多个吲哚类衍生物中多个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛。发现了吲哚美辛。u 吲哚美辛是强效镇痛消炎药，其毒副作用非常严重，酸吲哚美辛是强效镇痛消炎药，其毒副作用非常严重，酸性较强，对胃肠道刺激性较大，并能影响肝、肾功能和抑性较强，对胃肠道刺激性较大，并能影响肝、肾功能和抑制造血系统，限制了其在临床的应用。制造血系统，限制了其在临床的应用。NCH3OHOOOCH3Cl吲哚美辛吲哚美辛 u利用生物电子等排原理，用利用生物电子等排原理，用CHCH置
21、换吲哚环中的置换吲哚环中的-N-N，对吲哚美辛进行结构改造，得到舒林酸。对吲哚美辛进行结构改造，得到舒林酸。u用叠氮基置换吲哚美辛中的氯原子得到齐多美辛。用叠氮基置换吲哚美辛中的氯原子得到齐多美辛。HSH3COCH3OOHFNCH3COCH3ON3CH2COOH舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛（二）典型药物（二）典型药物 吲哚美辛吲哚美辛NCH3OHOOOCH3Cl化学名：化学名：2-甲基甲基-1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。乙酸，又名消炎痛。u类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味；在丙酮中类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味；
22、在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、乙醚或三氯甲烷中略溶，在水中几溶解，在甲醇、乙醇、乙醚或三氯甲烷中略溶，在水中几乎不溶；呈弱酸性，乎不溶；呈弱酸性，pKapKa为为4.54.5，在氢氧化钠溶液中溶解。，在氢氧化钠溶液中溶解。u遇强酸和强碱，易水解生成遇强酸和强碱，易水解生成5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基吲哚甲基吲哚-3-3-乙酸，乙酸，继脱羧生成继脱羧生成5-5-甲氧基甲氧基-2,3-2,3-二甲基吲哚，两者都可进一步二甲基吲哚，两者都可进一步氧化成有色物质，随温度升高，水解氧化速度加快。氧化成有色物质，随温度升高，水解氧化速度加快。H+或OH-+O有色物质O脱 CO2NCH3OHOOOCH3
23、ClNHCH3OHOOCH3ClOHONHCH3CH3OCH3u本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液共热。经硫酸溶液酸化，本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液共热。经硫酸溶液酸化，显紫色；与亚硝酸钠和盐酸溶液反应，显绿色，放置后渐显紫色；与亚硝酸钠和盐酸溶液反应，显绿色，放置后渐变黄色。变黄色。u在空气中稳定，对光敏感，遇光逐渐分解，应避光保存。在空气中稳定，对光敏感，遇光逐渐分解，应避光保存。u对炎症性疼痛作用显著，对痛风性关节炎及骨关节炎疗效对炎症性疼痛作用显著，对痛风性关节炎及骨关节炎疗效较好。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用较好。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于癌症发热及
24、其它不易控制的发热。于癌症发热及其它不易控制的发热。二、吲哚乙酸类二、吲哚乙酸类 舒林酸舒林酸 HSH3COCH3OOHF化学名：（化学名：（Z）-2-甲基甲基-1-（4-甲基亚磺酰苯基）亚甲基甲基亚磺酰苯基）亚甲基-5-氟氟-1H-茚茚-3-乙酸。乙酸。舒林酸舒林酸u橙黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在三氯甲烷或甲醇中橙黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在三氯甲烷或甲醇中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。u本品置试管中，小火加热数分钟，即发生二氧化硫的刺激本品置试管中，小火加热数分钟，即发生二氧化硫的刺激性特臭，并能使湿润的碘淀粉试纸蓝色消
25、褪。性特臭，并能使湿润的碘淀粉试纸蓝色消褪。u本品在体外为无活性的前药，口服吸收后在体内代谢转化本品在体外为无活性的前药，口服吸收后在体内代谢转化为硫化物，代谢物具有显著的消炎和镇痛作用，且对胃肠为硫化物，代谢物具有显著的消炎和镇痛作用，且对胃肠道刺激性较小。道刺激性较小。u用于各种慢性关节炎和各种原因引起的疼痛，如痛经、牙用于各种慢性关节炎和各种原因引起的疼痛，如痛经、牙痛、外伤和手术后疼痛等。痛、外伤和手术后疼痛等。三、邻氨基苯甲酸类三、邻氨基苯甲酸类 （一）概述（一）概述u本类药物具有较强的抗炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿本类药物具有较强的抗炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节
26、炎。性及类风湿性关节炎。u本类药物副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、本类药物副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等，在临床上已减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等，在临床上已很少应用。很少应用。u常见的有甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸。常见的有甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸。其中甲芬那酸是代表药物。其中甲芬那酸是代表药物。（二）典型药物（二）典型药物 甲芬那酸甲芬那酸 OHOHNCH3CH3u化学名：化学名：N-2,3-
27、二甲苯基邻氨基苯甲酸。二甲苯基邻氨基苯甲酸。u本品三氯甲烷溶液在紫外灯下呈强绿色荧光；其硫酸溶本品三氯甲烷溶液在紫外灯下呈强绿色荧光；其硫酸溶液与重铬酸钾反应，显深蓝色，随即变为棕绿色。液与重铬酸钾反应，显深蓝色，随即变为棕绿色。u临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类 按照化学结构分按照化学结构分 （一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1概述概述u 双氯芬酸钠双氯芬酸钠19741974年在日本上市，解热、镇痛、抗炎作用年在日本上市，解热、镇痛、抗炎作用强，不良反应小。强
28、，不良反应小。u芬布芬进入体内代谢为联苯乙酸发挥作用，属长效前药。芬布芬进入体内代谢为联苯乙酸发挥作用，属长效前药。u萘丁美酮为萘丁美酮为COX-2选择性抑制剂，副作用小。选择性抑制剂，副作用小。ClClHNOONaCOOHOH3COCH3O双氯芬酸钠双氯芬酸钠 芬布芬芬布芬 萘丁美酮萘丁美酮 2典型药物典型药物 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 化学名：化学名：2-（2,6-二氯苯基）氨基二氯苯基）氨基-1-苯乙酸钠。又名抗苯乙酸钠。又名抗炎灵、双氯灭痛。炎灵、双氯灭痛。ClClHNOONa双氯芬酸钠双氯芬酸钠u白色或类白色结晶性粉末；在乙醇中易溶，在水中略溶，白色或类白色结晶性粉末；在乙醇中易溶，在水
29、中略溶，在三氯甲烷中不溶；在空气中易吸湿，有刺鼻感。在三氯甲烷中不溶；在空气中易吸湿，有刺鼻感。mp 283285。u 本品镇痛活性是吲哚美辛的本品镇痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的40倍；解热倍；解热作用是吲哚美辛的作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的350倍；不良反应少，倍；不良反应少，长期服用几乎无积蓄作用。长期服用几乎无积蓄作用。u 适用于类风湿性关节炎、神经炎、癌症和术后疼痛及各适用于类风湿性关节炎、神经炎、癌症和术后疼痛及各种原因引起的发热。种原因引起的发热。（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类 1 1概述概述u发展较快的一类非甾体消炎药。发展较快的一类非甾体
30、消炎药。u19661966年异丁芬酸应用于临床，具有较好的抗炎镇痛作用，年异丁芬酸应用于临床，具有较好的抗炎镇痛作用，对肝脏毒害较大，大剂量服用时，可使谷丙转氨酶升高。对肝脏毒害较大，大剂量服用时，可使谷丙转氨酶升高。u在乙酸基的在乙酸基的-碳原子上引入甲基得到毒性较小的布洛芬，碳原子上引入甲基得到毒性较小的布洛芬，19721972年被国际风湿病学会推荐为优秀的抗风湿病药品。年被国际风湿病学会推荐为优秀的抗风湿病药品。u随后发展的萘普生、酮洛芬等，抗炎镇痛作用显著，毒性随后发展的萘普生、酮洛芬等，抗炎镇痛作用显著，毒性也低。也低。CH2CH3H3CCOOHH3CCH3OHOCH3H3COCH3
31、COOHOCH3OHO异丁芬酸异丁芬酸 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 酮洛芬酮洛芬 2典型药物典型药物 布洛芬布洛芬 化学名：化学名：-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸。又名异丁苯丙甲基丙基）苯乙酸。又名异丁苯丙酸。酸。H3CCH3OHOCH3*布洛芬布洛芬u白色结晶性粉末；有异臭，无味；在乙醇、乙醚、丙酮或白色结晶性粉末；有异臭，无味；在乙醇、乙醚、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中不溶；三氯甲烷中易溶，在水中不溶；pKapKa为为5.25.2，在氢氧化钠和，在氢氧化钠和碳酸钠溶液中易溶；碳酸钠溶液中易溶；mp 74.5mp 74.577.577.5。u有旋光性，药用外消旋体。有旋光性，药用外消
32、旋体。u与氯化亚砜作用后，与乙醇成酯，在碱性条件下，与盐酸与氯化亚砜作用后，与乙醇成酯，在碱性条件下，与盐酸羟胺作用，可生成羟肟酸，加三氯化铁在酸性条件下作用羟胺作用，可生成羟肟酸，加三氯化铁在酸性条件下作用生成红色至暗红色羟肟酸铁。生成红色至暗红色羟肟酸铁。SOCl2C2H5OHNH3OHHClOHFeCl33FeH3CCH3OHOCH3H3CCH3ClOCH3H3CCH3OC2H5OCH3H3CCH3NHOHOCH3H3CCH3NHOOCH3u 本品有两种异构体，本品有两种异构体，S（+）异构体活性为）异构体活性为R（-）异构体）异构体的的28倍，但倍，但R（-）异构体在体内可以转化为）异
33、构体在体内可以转化为S（+）异构）异构体，在体内两种异构体生物活性等价。体，在体内两种异构体生物活性等价。u 本品有良好的解热镇痛抗炎作用，比阿司匹林作用强本品有良好的解热镇痛抗炎作用，比阿司匹林作用强1632倍，可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起倍，可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、痛经、咽喉炎和支的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、痛经、咽喉炎和支气管炎等。气管炎等。萘普生萘普生u 化学名：（化学名：（+）-（S）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸。萘乙酸。u 日光照射下，本品可逐渐变色，需遮光保存。日光照射下，本品可逐渐变色，需遮光保存。
34、u 适用于缓解轻度至中度的疼痛，也用于类风湿性关节炎、适用于缓解轻度至中度的疼痛，也用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、肌腱炎、滑囊骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎、肌腱炎、滑囊炎及急性痛风等。炎及急性痛风等。H3COOHOCH3*酮洛芬酮洛芬 u化学名：化学名：a-甲基甲基-3-苯甲酰基苯甲酰基-苯乙酸，又名酮基布洛芬。苯乙酸，又名酮基布洛芬。u本品结构中含手性碳，有旋光异构体。本品结构中含手性碳，有旋光异构体。S构型活性比构型活性比R构构型活性强，目前型活性强，目前S构型已在临床使用。构型已在临床使用。u用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性用于类风湿
35、性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风等的治疗，对轻、中度的疼痛和痛经亦脊椎炎、急性痛风等的治疗，对轻、中度的疼痛和痛经亦有缓解作用。有缓解作用。OCH3OHO*五五、1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类（一）概述（一）概述u1,2-1,2-苯并噻嗪类又称昔康类，为新型消炎镇痛药，其特点苯并噻嗪类又称昔康类，为新型消炎镇痛药，其特点是半衰期较长，可达是半衰期较长，可达363645 h45 h。u此类药物多显酸性，此类药物多显酸性，pKapKa在在4 46 6之间。之间。u第一个用于临床的是吡罗昔康，用量小、疗效显著、起效第一个用于临床的是吡罗昔康，用量小、疗效显著、起效快、作用时间长
36、，长期服用耐受性较好，副反应小。快、作用时间长，长期服用耐受性较好，副反应小。u此类药物还有舒多昔康、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康此类药物还有舒多昔康、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康等。等。（二）典型药物（二）典型药物 吡罗昔康吡罗昔康 NSNHOOCH3OOHN化学名：化学名：2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-（2-吡啶基）吡啶基）-2H-1,2-苯苯并噻嗪并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物。又名炎痛喜康。二氧化物。又名炎痛喜康。吡罗昔康吡罗昔康u类白色或微黄绿色结晶性粉末；无臭，无味；在三氯甲烷类白色或微黄绿色结晶性粉末；无臭，无味；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇和乙醚中微溶，
37、在水中几中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇和乙醚中微溶，在水中几乎不溶，在酸中溶解，在碱中略溶。乎不溶，在酸中溶解，在碱中略溶。u本品加三氯化铁试液，显玫瑰红色。本品加三氯化铁试液，显玫瑰红色。u结构中具有酰胺，易水解，需密封，在阴凉处保存。结构中具有酰胺，易水解，需密封，在阴凉处保存。u本品口服吸收快，作用持久，半衰期长达本品口服吸收快，作用持久，半衰期长达45 h45 h。u本品抗炎活性与吲哚美辛相似，镇痛作用与阿司匹林相近。本品抗炎活性与吲哚美辛相似，镇痛作用与阿司匹林相近。用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎，有明显的镇痛、抗用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎，有明显的镇痛、抗炎及消肿作用。炎及消
38、肿作用。美洛昔康美洛昔康 NSNHOOCH3OOHNSCH3化学名：化学名：2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-（5-甲基甲基-2-噻唑）噻唑）-2氢氢-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1二氧化物。二氧化物。美洛昔康美洛昔康u微黄色至微黄绿色的结晶性粉末；无臭，无味；在二甲基微黄色至微黄绿色的结晶性粉末；无臭，无味；在二甲基甲酰胺中溶解，在三氯甲烷或丙酮中微溶，在甲醇或乙醇甲酰胺中溶解，在三氯甲烷或丙酮中微溶，在甲醇或乙醇极微溶解，在水中几乎不溶。极微溶解，在水中几乎不溶。u化学性质稳定，不吸湿，对光不敏感。化学性质稳定，不吸湿，对光不敏感。u对与炎症有关的对与炎症有关的COX-2
39、的抑制活性较对的抑制活性较对COX-1的抑制活性的抑制活性强，抗炎作用强，胃肠道、肾脏副作用小。用于类风湿性强，抗炎作用强，胃肠道、肾脏副作用小。用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎的治疗。关节炎、疼痛性骨关节炎的治疗。六、选择性六、选择性COX-2抑制剂抑制剂 COX-1 COX-2调节外周血管阻力，维持肾血流量，调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等保护胃粘膜及调节血小板聚集等 促使合成大量前列腺素，引起炎症促使合成大量前列腺素，引起炎症症反应。症反应。讨论：选择性讨论：选择性COX-2抑制剂比起非选择性的抑制剂比起非选择性的COX抑制剂，其优点是什么？抑制剂，其优点是
40、什么？代表性药物：塞来西布和罗非昔布代表性药物：塞来西布和罗非昔布NNH3CSO2NH2CF3SOOH3COO塞来西布塞来西布 罗非昔布罗非昔布 第三节第三节 抗痛风药抗痛风药 按作用机制分按作用机制分 一、镇痛消炎药一、镇痛消炎药 二、抑制尿酸合成药二、抑制尿酸合成药 三、促进尿酸排泄药三、促进尿酸排泄药一、镇痛消炎药一、镇痛消炎药u主要控制痛风性关节炎的急性发作症状，消除关节局部疼主要控制痛风性关节炎的急性发作症状，消除关节局部疼痛、肿胀和炎症，改善周身不适。痛、肿胀和炎症，改善周身不适。u常用药物主要有秋水仙碱、吲哚美辛、保泰松、布洛芬和常用药物主要有秋水仙碱、吲哚美辛、保泰松、布洛芬和
41、吡罗昔康等。吡罗昔康等。H3COH3COOCH3OCH3OHHNCH3O秋水仙碱秋水仙碱 秋水仙碱为百合科植物丽秋水仙碱为百合科植物丽江山慈姑球茎中提取的一江山慈姑球茎中提取的一种生物碱，毒性较大，临种生物碱，毒性较大，临床用于痛风的急性发作。床用于痛风的急性发作。二、抑制尿酸合成药二、抑制尿酸合成药 别嘌醇别嘌醇 NNOHNHNu化学名：化学名：1H-吡唑并吡唑并3,4-d嘧啶嘧啶-4醇。又名痛风宁。醇。又名痛风宁。u本品结构类似于次黄嘌呤，是次黄嘌呤的同分异构体，本品结构类似于次黄嘌呤，是次黄嘌呤的同分异构体，可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成，降低血液尿酸浓度，可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸
42、合成，降低血液尿酸浓度，减少尿酸在骨、关节和肾脏的沉积，减少肾脏尿酸结石的减少尿酸在骨、关节和肾脏的沉积，减少肾脏尿酸结石的形成。主要用于慢性痛风和痛风性肾病，对急性痛风无效。形成。主要用于慢性痛风和痛风性肾病，对急性痛风无效。三、促进尿酸排泄药三、促进尿酸排泄药 丙磺舒丙磺舒 HOOSNCH3CH3OOu化学名：对化学名：对-（二丙氨基）磺酰基（二丙氨基）磺酰基 苯甲酸。苯甲酸。u本品可抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿本品可抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸的排泄，降低血液尿酸浓度，缓解或防止尿酸盐的形成，酸的排泄，降低血液尿酸浓度，缓解或防止尿酸盐的形成，促进已形成的尿酸盐溶解，用于高尿酸血症伴随痛风和痛促进已形成的尿酸盐溶解，用于高尿酸血症伴随痛风和痛风性关节炎的长期治疗，对急性痛风无效。风性关节炎的长期治疗，对急性痛风无效。小结小结第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 一、水杨酸类一、水杨酸类 二、苯胺类二、苯胺类 三、吡唑酮类三、吡唑酮类第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 二、邻氨基苯甲酸二、邻氨基苯甲酸 三、吲哚乙酸类三、吲哚乙酸类 四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类 五、五、1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 六、选择性六、选择性COX-2抑制剂抑制剂第三节第三节 抗痛风药抗痛风药
