1、重庆医科大学药理学教研室重庆医科大学药理学教研室 况舸况舸【定义【定义】具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。作用的药物。非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory non-steroidal anti-inflammatory drugsdrugs，NSAIDSNSAIDS）。）。【炎症调控因素【炎症调控因素】1.1.急性炎症急性炎症 2.2.慢性炎症慢性炎症【作用原理【作用原理】主要为抑制环氧酶主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase(cyclo-oxygenase,COX),CO
2、X),干扰前列腺素干扰前列腺素(prostaglandin,PG(prostaglandin,PG)合成。合成。【COXCOX同工酶同工酶】结构型（结构型（COX-1COX-1），诱导型（），诱导型（COX-2COX-2）【解热镇痛药的共性【解热镇痛药的共性】1.1.解热作用解热作用 特点：特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响使过高体温降低到正常，对正常体温无影响l 主要对炎症性疼痛有效主要对炎症性疼痛有效,中等强度中等强度;特点：特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。【分类【分类】第一节第一节 非选择性环氧酶抑制剂非选择性环氧酶抑制剂
3、一、水杨酸类（一、水杨酸类（salicylates）阿司匹林阿司匹林1827，柳树皮，柳树皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin）【药动学【药动学】po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；血浆蛋白结合率高；肝脏代谢，肾中原形药极少；血浆蛋白结合率高；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：排；消除动力学模式：1级动力学（级动力学（t1/2 23h）和）和零级动力学（零级动力学（t1/2 12h）；碱化尿液排泄加快。）；碱化尿液排泄加快
4、。【药效学【药效学】与使用剂量有关。与使用剂量有关。COX-1COX-1抑制作用强。抑制作用强。1.1.解热镇痛解热镇痛 0.5g/0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头次即可。轻中度痛，尤炎症性（头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。APCAPC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。用。2.2.抗风湿抗风湿 3-5g/3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）；类助）；类
5、风湿也可用。风湿也可用。3.3.影响血栓形成影响血栓形成 小剂量（小剂量（75-300mg/75-300mg/天）。天）。原理：原理：血小板中血小板中：COX-1COX-1与与TXA2TXA2合成酶催化生成合成酶催化生成TXA2TXA2，促进血促进血小板聚集；血小板生命期小板聚集；血小板生命期8-118-11天，无合成新天，无合成新COX-1COX-1能力。能力。血管内皮中血管内皮中：COX-1COX-1与与PGI2PGI2合成酶催化生成合成酶催化生成PGI2PGI2，抑制，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1COX-1能力。能力。用于高凝状态、有产生
6、血栓栓塞性疾病倾向的病人。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.4.其他其他 川崎病、川崎病、预防结肠癌的发生（减少预防结肠癌的发生（减少50%50%左左右）、老痴等右）、老痴等【不良反应【不良反应】1.1.胃肠反应：胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐（直接刺常见。上腹不适、恶心、呕吐（直接刺激、刺激激、刺激CTZCTZ）、胃溃疡复发及出血、穿孔（）、胃溃疡复发及出血、穿孔（PGPG生生成减少、成减少、）。禁忌症？）。禁忌症？2.2.过敏反应：皮肤过敏反应，过敏反应：皮肤过敏反应，阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘3.3.水杨
7、酸反应：水杨酸反应：4.4.凝血障碍：原因凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。抑制血小板聚集和凝血酶原形成。.Reye.Reye综合征综合征 肝衰竭合并脑病，儿童感染病毒性疾病肝衰竭合并脑病，儿童感染病毒性疾病时慎用！时慎用！【药物相互作用【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。二、苯胺类二、苯胺类非那西丁非那西丁（phenacetinphenacetin），），对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen）三、吡唑酮类三、吡唑酮类（PyrazolonsPyrazolons）保太松保太松（phenylbut
8、azonephenylbutazone）和）和羟布宗羟布宗（羟基保太松（羟基保太松 oxyphenbutazoneoxyphenbutazone）【特点【特点】.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的发热有效；发热有效；.不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。用药时间不宜过长。用药时间不宜过长。【应用【应用】次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊
9、柱炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。四、吲哚乙酸和茚乙酸类四、吲哚乙酸和茚乙酸类吲哚美辛（消炎痛吲哚美辛（消炎痛 indomethacinindomethacin）19631963年使用年使用【特点【特点】非选择性非选择性COXCOX抑制剂，抑制剂，1.1.2.2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗风湿；抗风湿；痛经治疗；动脉导管早闭。痛经治疗；动脉导管早闭。3.3.不良反应多而重（不良反应多而重（50%50%），），20%20%人需停药。包括：胃人需停药。包括：胃肠反应、
10、肠反应、CNSCNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂量依赖性量依赖性舒林酸（舒林酸（sulindacsulindac）【特点【特点】1 1）前体药物，胃肠道不良反应轻。）前体药物，胃肠道不良反应轻。2 2）作用类似）作用类似吲哚美辛，吲哚美辛，但弱；但弱；T1/2T1/2长。长。3 3）肾毒性及）肾毒性及CNSCNS毒性低于毒性低于吲哚美辛吲哚美辛。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。五、丙酸类五、丙酸类（propionicpropionic acid derivatives acid derivatives）布洛芬布
11、洛芬（ibuprofenibuprofen）、）、萘普生萘普生（naproxennaproxen）、）、酮洛芬酮洛芬（ketoprofenketoprofen），等。非选择性），等。非选择性COXCOX抑制剂抑制剂【特点【特点】1.1.消炎抗风湿和解热镇痛均好；消炎抗风湿和解热镇痛均好；2.易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿湿 性关节炎。性关节炎。3.3.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害）；适合于长期使用。疹、肝脏损害）；适合于长期使用。灭酸类灭酸类（甲芬那酸、氯芬那酸
12、、双氯芬酸）（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸）非选择性非选择性COX COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括抑制剂。作用强，但不良反应多，包括CNSCNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicampiroxicam）和美洛昔康（）和美洛昔康（meloxicammeloxicam）相对相对COX-2COX-2选择性抑制剂。选择性抑制剂。第二节第二节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制剂抑制剂适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。美落昔康美落昔康（meloxicammeloxi
13、cam）塞来昔布塞来昔布（celecoxibcelecoxib，19981998）、）、罗非昔布罗非昔布（rofecoxibrofecoxib，19991999）、）、尼美尼美舒利舒利（nimesulidenimesulide）n选择性抑制选择性抑制COX-2COX-2，具有强大的抗炎作用。，具有强大的抗炎作用。ADAD？肿瘤？肿瘤？n对对COX-1COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。影响小。n心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞血管内皮黏附、血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓心肌梗死和心
14、性猝死、心脏血栓形成形成等。等。本章小结本章小结目的要求：目的要求：1.1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。匹林的药理作用、临床应用和不良反应。2.2.熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。洛芬的作用特点。3.3.了解选择性了解选择性COX-2COX-2抑制剂。抑制剂。花生四烯酸花生四烯酸中间体中间体皮质激素皮质激素LT生理刺激生理刺激炎性刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质炎症介质表表1.1.与急性炎症有
15、关的调质（与急性炎症有关的调质（mediatorsmediators）及其作用）及其作用 表表2.2.与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用PLAPLA2 2血管舒张剂；血管通透血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，性增加；支气管收缩，趋化性增强趋化性增强糖皮质激素糖皮质激素-PAFPAF拮抗剂拮抗剂LTLT（A A4 4，B B4 4，C C4 4，D D4 4，E E4 4）5-5-脂氧酶脂氧酶环加氧酶环加氧酶环内过氧化物环内过氧化物TXATXA2 2血栓形成，血栓形成，血管收缩血管收缩PGFPGF2 2，PGDPGD2 2，PG
16、EPGE2 2收缩子收缩子宫、扩张血宫、扩张血管、收缩支管、收缩支气管气管、痛增痛增敏敏PGIPGI2 2血管舒张，血管舒张，痛敏感，痛敏感，血小板解血小板解聚聚花生四烯酸花生四烯酸PAFPAF膜磷脂膜磷脂NSAIDsNSAIDs表表20-1 COX-1 与与COX-2特性的比较特性的比较 COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成固有的固有的需经诱导需经诱导功能功能生理学：生理学：保护胃肠保护胃肠调节调节PLPL聚集聚集(TXA2)(TXA2)调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)(PGI2)调节肾血流量分布调节肾血流量分布(PGI,PGE)(PGI,PGE)生理学：生理学：妊娠
17、时妊娠时PGPG合合成增加成增加病理学：病理学：损伤因子诱损伤因子诱导导COX-2COX-2表达，激活表达，激活PLAPLA2 2PGPG及其他致炎及其他致炎介质，引起炎症介质，引起炎症抑制剂抑制剂选择性选择性美洛昔康、尼美舒利美洛昔康、尼美舒利非选择性非选择性 吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、萘普生、萘普生、布洛布洛芬、双氯酚酸钠芬、双氯酚酸钠 化学分类化学分类 代表药物代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯
18、烷酮类 萘丁美其他 尼美舒利表表20-2 NSAIDs的分类的分类【各种【各种PGPG的主要药理作用的主要药理作用】1.PGE11.PGE1和和PGE2:PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛 增敏；增敏；2.PGI22.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集；：扩张血管、抑制血小板聚集；3.TXA23.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集；：收缩血管、促进血小板聚集；4.PGF24.PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。近有报道：近有报道：COX-2COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血中精氨酸加压素增加中精氨酸加压素增加148%,148%,心脏损害。心脏损害。MerkMerk 和辉瑞招回和辉瑞招回RofecoxibRofecoxib和和CelecoxibCelecoxib。
