1、ICH 新原料药和制剂的稳定性试验12/7/20222ICH 法规简介ICH 的介绍及相关文件12/7/20223第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。ICH的职责：旨在协调各国对药品注册所需求的质量（Q）、安全性（S）、疗效（E）三方面的技术
2、要求；是医药产品进入国际法规市场的技术门槛。ICH的文件分为质量（Q）、安全（S）、有效（E)和综合(M)学科4类。是注册申报的技术法规。12/7/20224第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍 成立原因：不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全
3、球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将新药申报技术要求的合理化和一致化的问题提到议事日程上来了。12/7/20225第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调
4、会议可能性。1990年4月欧洲制药工业（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了综合学科，并成立了子课题。12/7/20226第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍 六次会议:1991.11
5、 比利时布鲁塞尔 1993.10 美国奥兰多 1995.11 日本横滨 1997.07 比利时布鲁塞尔 2000.11 美国圣地亚哥 2003.11 日本大阪12/7/20227第一部分：ICH的介绍及相关文件1、关于ICH的介绍 ICH 参加单位：欧盟 EU 日本厚生省卫生劳动福利部 MHW美国食品药品管理局 FDA欧洲制药工业协会联合会 EFPIA日本制药工业协会 JPMA美国药品研究生产联合会 PhRMA其他成员：WHO、欧洲自由贸易区EFTA、加拿大卫生保健局 CHPB-观察员国际制药工业协会联合会 IFPMA-保护伞12/7/20228第一部分：ICH的介绍及相关文件2、ICH的相关
6、文件 1）查看ICH相关文件的网站www.ich.org 2）ICH的工作程序 阶段1：技术讨论：专家工作组对初稿讨论达成共识。阶段2：达成共识：指导委员会六个主办单位负责人签字，提交三方 药品管理部 门正式讨论。阶段3：正式协商：管理部门提出“补充草案”，再一次征求意见，提交给专家工作组讨论签字。阶段4：最后文件：指导委员会讨论，交三方管理部门签字 阶段5：付诸实施：三方管理部门将技术文件列入本国注册管理法规。12/7/20229第一部分：ICH的介绍及相关文件2、ICH的相关文件 3）ICH的相关文件 包括Q（质量性）,S（安全性）,E（有效性）,M（综合性）四类文件。这四类文件与注册申报
7、均密切相关，但与药品生产的GMP实施相关的只有Q（质量性）部分的文件；S（安全性）的文件适用于临床前的安全性研究；E（有效性）的文件适用于临床期间的有效性研究；而（M）综合性的文件则是注册申报文件编制的相关要求。S（1-10）=安全性指导原则-非临床试验E（1-16）=有效性指导原则-临床试验Q（1-11）=质量指导原则-质量保证、药物生产、质量管理规范M（1-8）=综合学科-管理间的交流12/7/202210第一部分：ICH的介绍及相关文件4、ICH的稳定性研究原则 Q1 Stability 稳定性研究：Q1a 新原料药和制剂的稳定性试验 Q1b 新原料药和制剂的光稳定性试验 Q1c 新剂型
8、的稳定性试验 Q1d 新原料药和制剂的稳定性试验的括弧和矩阵设计 Q1e 稳定性数据的评价 Q1f 对在区和气候区注册所需的稳定性资料 （2006月份已经取消）第二部分 稳定性试验规程1.稳定性试验概念原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解。通过稳定性试验设计，获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。持续稳定性考察的目的是在复验期/有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生
9、产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮藏条件下，符合质量标准的各项要求，持续稳定性考察主要针对市售包装药品。第二部分 稳定性试验规程2.2.稳定性试验要求稳定性试验要求批的选择批的选择包装容器的密封系统包装容器的密封系统质量标准质量标准检测频率检测频率储存条件储存条件稳定性承诺稳定性承诺评估评估 第二部分 稳定性试验规程2.1批次的选择 原料：稳定性研究数据只收包括三个批次的原料药，这些批次至少在试生产阶段，其合成路线与正式生产批次相同，生产方法和流程与正式生产批次最总使用的工艺相似。产品质量应代表规模化生产的原料药质量 药物制剂：供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。三
10、个试验批次中至少应有两批达到中试批次，如有可能生产批次药品应分别采用不同批次的原料药。中国药典规定药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为1 0 000 片，胶 囊剂至少应为1 0 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。2.22.2包装容器的密封系统 原料药/制剂加速试验与长期试验所用供试品的容器、包装材料的材质及包装方式应与上市产品相同或相仿。2.3质量标准稳定性试验用的质量标准应不低于临床前研究及临床试验标准、注册申报标准及规模生产所使用的质量标准。稳定性试验用的质量标准，要
11、采用专属性强、准确、精密、灵敏度高的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。2.4检测频率加速：至少包括0,3,6个月，中国药典规定为0.1.2.3.6个月长期：0,3,6,9,12,18,24,36个月2.52.5储存条件储存条件2.5.12.5.1一般情况一般情况*由申请人决定长期稳定性试验是在由申请人决定长期稳定性试验是在25252/402/40RHRH5 5RHRH或或30302/352/35RHRH5 5RHRH的条件下进行。的条件下进行。*如果在如果在30302/35
12、2/35RHRH5 5RHRH的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。研究研究储存条件储存条件申报数据覆盖的最低时长申报数据覆盖的最低时长长期*温度252、相对湿度60RH5RH或温度302、相对湿度65RH5RH12个月中间*302/65RH5RH6个月加速402/65RH5RH6个月如果长期研究选择的长期条件为温度252、相对湿度60RH5RH，且6个月的加速试验期间发生了“显著变化”，应当进行中间条件的附加试验。申报数据应至少包括12个月中间储存条件的前6个月数据。显著性变化：l 原料药的显著性变化是指与质量标准不符合。原料药的显著性变化是指与质量
13、标准不符合。l 制剂的显著性变化包括含量测定中发生制剂的显著性变化包括含量测定中发生5%5%的变化（特殊情况应加以注明），或者不能达到生的变化（特殊情况应加以注明），或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标；任何一个降解产物超出标准规定；外观、物理性质以及特殊制物学或者免疫学的效价指标；任何一个降解产物超出标准规定；外观、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混合能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混合能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定；规定；pHpH值超出标准规定；值超出标准规定；1212个剂量单位的溶出度或释放度不符合规定。个
14、剂量单位的溶出度或释放度不符合规定。2.5.22.5.2拟冷藏储存的原料药和制剂拟冷藏储存的原料药和制剂如果在加速储存条件3和6个月之间出现显著变化，复验期和有效期应基于长期储存条件试验的真实时间数据如果在加速3个月内出现显著变化，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响作出讨论，可用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批药品在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月发生变化，通常没有必要将检测持续到6个月。研究研究储存条件储存条件申报数据覆盖的最低时长申报数据覆盖的最低时长长期5312个月加速252/60RH5RH6个月2.5.32.5.3拟冷冻储存的原料药和制剂拟冷冻储存的原料药和制剂
15、计划在冷冻储存的原料和制剂，其复验期和有效期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻储存条件下的原料和制剂没有提出加速储存条件，应当提高温度在适当时间周期内对单批产品进行检测，以便对短期偏离标签上的储存条件的影响作出评估。2.5.42.5.4拟低于拟低于-20-20储存的原料药和制剂储存的原料药和制剂 应具体问题具体分析研究研究储存条件储存条件申报数据覆盖的最低时长申报数据覆盖的最低时长长期5312个月2.5.5半透性容器包装的样品对于包装在半透性容器中的以水为基质的制剂应当评估潜在的水分丢失，这种评估可在相对湿度较低的条件下进行，应当证明包装在半透性容器中的以水为基质的制剂能够承受相对湿
16、度较低的环境。例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等。*由申请人决定长期稳定性试验是在252/40RH5RH或302/35RH5RH的条件下进行。*如果在302/35RH5RH的条件下进行长期试验，就不存在中间条件。研究研究储存条件储存条件申报数据覆盖的最低时长申报数据覆盖的最低时长长期*252/40RH5RH或302/35RH5RH12个月中间*302/35RH5RH6个月加速402/不超过25RH6个月对于在252/40RH5RH的条件下进行的长期研究，如果在6个月的加速储存条件的检测中出现除水分丢失以外的显著变化时，应当按照“一般情况”的描述增加中间储存条件的测试以评估在
17、30温度的影响。在加速储存条件下仅出现水分丢失的显著改变不需要进行中间储存条件的测试。但需提供数据证明在整个有效期内25相对湿度40的储存条件下，制剂不会发生严重的水分丢失。装在半透性容器中的制剂如果水分与初始值相比丢失了5%会被认为是显著变化。对于小容器（1ml或更小）或单位剂量的制剂在相同条件存储相当于3个月后，如经过论证，水分丢失5%或更多的情况也是可以接受的。2.62.6稳定性承诺稳定性承诺如果在获得批准时申报批次的长期稳定性数据没有覆盖申请人提出的复验期和有效期，应承诺在批准后继续进行稳定性试验以确认复验期和有效期。如果申报的三个生产批次长期稳定性数据涵盖了所提出的复验期，就不必作出
18、批准后承诺，否则应当作出如下承诺1.申报资料中三个批次的稳定性数据，应承诺在申请人的复验期和有效期内继续进行研究。2.如果申报资料中少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复验期内继续进行这些研究，并加入额外的批次，使总批次达到3批。如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在提出的复验期和有效期内进行长期稳定性研究。2.7数据评估（具体见ICHQ1E）稳定性实验的目的是在至少三批原料药的检测和这些稳定性信息的评估（包括物理、化学、生物和微生物检测结果，包括与制剂的特殊性质相关的检测结果）的基础上确定原料药的复验期，以用于未来所有在相似情况下的生产的批次。批次
19、间的变异幅度会影响到对未来生产批次在指定复验期内保持合格的置信水平。4.3.3.2.1由于实测数据的分散性，一般应按95可信限进行统计分析，得出合理的复验期/有效期。有时试验没有取得足够数据(例如只有18个月)，也可用统计分析以确定药物的复验期/有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为复验期/有效期，若差别较大则取其最短的为复验期/有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则不作统计分析。对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。与降解相关联的性质将决定是否需要对数据进行线性回归分析。通常这种
20、关联可以表达为算术或对数尺度上的线性、二次或三次函数关系。应当用统计方法对各批次及合格批次的数据与理论降解直线或曲线的拟合程度进行检验。2.8 ICHQ1E 2.8 ICHQ1E 稳定性数据的评价稳定性数据的评价2.8.12.8.1决策树决策树2 2.8.8.2.2判定拟室温储存的原料药或制剂的复验期或有效期而进行的数据评价判定拟室温储存的原料药或制剂的复验期或有效期而进行的数据评价2.8.32.8.3低于室温保存的原料药或制剂的复验期或有效期进行的数据评价低于室温保存的原料药或制剂的复验期或有效期进行的数据评价2.8.42.8.4常规统计方法常规统计方法2.8.22.8.2判定拟室温储存的原
21、料药或制剂的复验期或有效期而进行的数据评价判定拟室温储存的原料药或制剂的复验期或有效期而进行的数据评价正式稳定性研究所得的数据的系统评价应该按本章所示方法进行。一般情况下，每个属性的稳定性正式稳定性研究所得的数据的系统评价应该按本章所示方法进行。一般情况下，每个属性的稳定性数据都应被依次评估，对拟室温储存的原料药和制剂，应首先评估加速和中间如果在加速条件下任数据都应被依次评估，对拟室温储存的原料药和制剂，应首先评估加速和中间如果在加速条件下任何一个指标，如果在适当的中间条件下是否出现任何显著变化的。进而进一步评估长期数据的趋势何一个指标，如果在适当的中间条件下是否出现任何显著变化的。进而进一步
22、评估长期数据的趋势和变异情况。和变异情况。2.8.2.12.8.2.1加速条件下未发生显著变化加速条件下未发生显著变化a.a.长期和加速数据有极少变化或一直没有变化，极小或没有变异性。长期和加速数据有极少变化或一直没有变化，极小或没有变异性。长期和加速数据中的某一指标显示极少变化或一直没有变换。极少或没有变异性，可能表明对于这长期和加速数据中的某一指标显示极少变化或一直没有变换。极少或没有变异性，可能表明对于这一指标来说这种原料药或制剂在指定的复验期或是有效期内将会保持稳定，符合可接受的标准。这些一指标来说这种原料药或制剂在指定的复验期或是有效期内将会保持稳定，符合可接受的标准。这些几乎不或不
23、随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下，药物或产品的各项属性指标在建议的复验几乎不或不随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下，药物或产品的各项属性指标在建议的复验期或货架寿命内符合其验收标准，在这种情况下，通常不需要进行统计分析，但应该提供对于这一省略期或货架寿命内符合其验收标准，在这种情况下，通常不需要进行统计分析，但应该提供对于这一省略的论证。论证可以涉及到变化模式或缺少变化的讨论，加速数据的关联性，质量平衡，或其他支持性数的论证。论证可以涉及到变化模式或缺少变化的讨论，加速数据的关联性，质量平衡，或其他支持性数据。据。外推可以提出超出长期数据范围以外的复验期或者货架寿命。拟定的复
24、验期或者货架寿命最长可以是外推可以提出超出长期数据范围以外的复验期或者货架寿命。拟定的复验期或者货架寿命最长可以是长期覆盖数据的两倍，但是长期可用数据的长度不应超过长期覆盖数据的两倍，但是长期可用数据的长度不应超过1212个月。个月。第二部分 稳定性试验规程3.稳定性试验类型l3.1影响因素试验l3.2加速试验l3.3长期试验 第二部分 稳定性试验规程3.1影响因素试验 影响因素试验适用于原料药与药物制剂工艺筛选的考查，用1批原料药/制剂进行。适用于原料药的稳定性考察，是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工
25、艺、包装、贮藏条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。3.1.1原料药：供试品选用一批原料药进行，试验包括温度、湿度的影响以及氧化，光解、以及原料药在大范围pH的溶液或悬浮液中的水解情况。光稳定性试验是强力破坏试验的组成部分。3.1.2制剂：ChP要求：药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用1批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同。ICH要求：至少采用一个申报批次进行光稳定试验。制剂
26、的稳定性试验的设计应基于对原料药变化特点制剂的稳定性试验的设计应基于对原料药变化特点和性质的了解，原料药稳定性研究信息。和性质的了解，原料药稳定性研究信息。3.1.3 ICH 3.1.3 ICH光稳定性试验要求：样品应暴露在总照度不低于光稳定性试验要求：样品应暴露在总照度不低于120120万万LxLx，每平米累计近紫外能量不低于，每平米累计近紫外能量不低于200200瓦小时（瓦小时（w wh/mh/m2 2）的光照下。光照试验对象包括原料本身和它的简单的溶液以及制剂的光照下。光照试验对象包括原料本身和它的简单的溶液以及制剂第二部分 稳定性试验规程3.1.4中国药典规定3.1.4.1高温试验供试
27、品开口置适宜的密封洁净容器中，60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降），则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。3.1.4.2高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液实现，根据
28、不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液（15.560，相对湿度75%1%）或KNO3饱和溶液（25，相对湿度92.5%）。3.1.4.3强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，于照度4500lx500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。第二部分 稳定性试验规程3.2 3.2 加速试验加速试验3.2.13.2.1原料药原料药3.2.23.2.2制剂制剂第二部分 稳定性试验规程4.4.样品的储存样品的储存 附表附表4.1 4.1 气候带分类表气候带分类表气候带气候带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯
29、等；主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯等；气候带气候带主要有美国、日本、西欧等；主要有美国、日本、西欧等；气候带气候带主要有伊朗、伊拉克、苏丹等；主要有伊朗、伊拉克、苏丹等；气候带气候带主要有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾等。主要有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾等。气候带气候带温度温度相对湿度相对湿度mbar*温带2145%11.2亚热带2560%19.0热带（干热）3035%15.0A热带3065%30.0B3075%30.04.2 稳定性储存条件基于这种分类，表明大约90%的全球药品市场位于温带或亚热带。采用气候带和作为标准的稳定性考察条件。我国总体属于亚热带（),部分地
30、区属于湿热带（A），按照中国药典规定，长期稳定性试验采用252/60RH10RH，或温度为302/65RH5RH的条件。对于不同注册国家的温湿度条件，取决于产品拟上市的市场的要求。5.5.稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目 注：有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)应说明其生成产物的数目及量的变化。如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物。稳定性试验中重点考察降解产物。按稳定性重点考察项目检测，需要考察微生物限度或无菌检查项的供试品，加速试验要在试验期间第3个月、6个月末分别取样一次进行微生物限度或无菌检查，贵重药品、批次量较小的品种可仅在第6个月末取样进行微生物限度或无菌检查。长期要在试验期间第6个月、12个月、24个月、36个月末分别取样一次进行微生物限度或无菌检查，贵重药品、批次量较小的品种可仅在第36个月末取样进行微生物限度或无菌检查。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
