1、病因与因果推断,陆家海 教授 lujiahai QQ:2318663482,Causes and Causal Inference,非典病因-两院士之争,非典病原 SARS-CoV 衣原体,诚实的胜利 非典病原体确认为冠状病毒始末 本刊特约记者 廖怀凌 二三月份，广东医学界查找病原体的过程中，尽管遭遇过如此的曲折、艰难，但他们依然尊重科学，实事求是。 现在全世界都知道非典的病原体是冠状病毒了，记者在这里追溯二三月份广东医学界查找病原体的过程中遭遇过的曲折和艰辛，也许会有人并不乐意。但这是无法改变的历史原貌。 记者也希望人们不要带着太多情绪回顾这段历史，因为这些日子非常不容易：不管有没有找到病原
2、体，广东的诊治标准证实是正确的，正因此，广东创造了全球最低的非典死亡率3.5%，远低于世界卫生组织5月7日公布的1415%的全球平均数，也低于香港的20%和加拿大的10%。 。 那天新闻发布会上，工程院院士钟南山作为专家组的组长对这次疫情的病因、诊断、治病与预防措施等方面进行讨论分析，指出该病属“非典型肺炎”，病因不明，但从临床迹象来综合考虑，病毒性感染可能性较大。钟南山强调，没有找到病原体不等于这种疾病没得治，因为引起肺炎的病原体很多，很多病人治好了也不知道到底是被什么感染的。 。2月19日早上报纸非常精彩，有的日报干脆就报道“新华社消息”不加任何评论；有的日报则旗帜鲜明地提出“非典型肺炎病
3、原有争议”、“非典型肺炎病原是衣原体？广东专家保留意见”。这是记者工作接近四年来，第一次看到中央和地方的媒体有完全不同的声音。,第一节 病因的概念 第二节 病因研究的方法与步骤 第三节 因果推断,目录,病因定义,病因分类,病因模型,病因的作用方式,第一节 病因的概念,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因,多病因,病因概念的认识历程,Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1843-1910）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹
4、太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设,德国19世纪著名细菌学家 发现炭疽菌和结核菌 1905年获得医学诺贝尔奖,Robert Koch (1852-1885）,Koch法则,每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体； 在其他疾病患者中没有发现该病原体； 该病原体能够使实验动物引发同样的疾病； 被实验感染的动物中也能分离到该病原体。,Lilienfeld AM （1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,那些能使人群发病概率增加的因
5、素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。,对非传染性疾病的病因的认识,病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就不会发生。,Rothman KJ,充分病因和必要病因,充分病因(sufficient cause)：最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。 必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。,组分病因（component causes）：将联合作用效果中的各个因素称为组分病因（促成病因）,图 必要病因、充分病因和组分病
6、因的关系,现代流行病学病因定义,病因（causation of disease）定义：那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。,在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。,危险因素（ risk factor）定义：,流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义,伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）,不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施,病因分类,宿主因素,环境因素,先天因素 congenital factors,后天因素
7、 acquired factors,遗传基因、染色体、性别差异等,免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等,生物因素 biological factors,物理因素 physical factors,化学因素 chemical factors,社会因素 social factors,三角模型,致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角 三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病,图 流行病学三角,宿主,致病因子,环境,病因模型,轮状模型,核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境 强调环境与机
8、体的密切关系 以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些,图 轮状模型,生 物 环 境,遗传核,社 会 环 境,宿主(人),理 化 环 境,病因链和病因网模型,病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果 病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网,病因链模型,根据不同病因所在病因链上的位置分类,远端病因 （distal cause）,中间病因 （intermediate cause）,病 因,图 常见慢性病的病因链,远端病因,中间
9、病因,近端病因,疾 病,- 全球化 - 城市化 - 人口老龄化 ,- 高血压 - 高血糖 - 超重/肥胖 ,- 合理膳食 - 少体力活动 - 吸烟 ,- 冠心病 - 糖尿病 - 肿瘤 ,图 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图,大多数疾病由多因素所致 相应的防控措施也应该是综合性的 针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率,多因素病因理论的实际意义,病因的作用方式,多因多病,多种因素引起多种疾病的发生,一因一病,一种因素仅引起一种疾病的发生,多因一病,多种因素导致一种疾病的发生,一因多病,一种因素可以引起几种疾病的发生,病因的作用方式,第二节 病因研究的方法与步骤,
10、病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,现况调查 病例报告 生态学研究,病例对照研究 队列研究,实验性研究,临床实验 现场试验 社区试验,建立病因假说,验证病因假说,检验病因假说,图 流行病学病因研究方法,建立假说,求同法（method of agreement） 事件（病例,A） 有关（暴露）因素 A,B,C,D - x,w,y,z A,E,F,G - x,t,u,v 所以，x是A的原因,举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）,Mill准则（Mills canons）,求异法（method of difference） 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素 B,C - (x不出现), w,y
11、 D,E - (x不出现), z,t F,G - (x不出现), u,v 所以，x是A的原因,举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无x）,同异并用法（joint method of agreement and difference） (1)求同部分 + (2)求异部分 所以，x是A的原因,举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均无乙肝感染,共变法（method concomitant variation） 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 A1,B,C - x1,w,y A2,D,E - x2,z,t A3,F,G - x3,u,v 所以，x是A的原因,举例：随着吸烟(x)量的
12、增加，发生肺癌(A)的危险性也增加,剩余法（method of residues） 事件 有关（暴露）因素 A,B,C - x,w,y B - w C - y 所以，剩余的x是A的原因,举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素(y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于其他“剩余”因素，如：饮水中的藻类毒素(x),检验假说,流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研究和队列研究 论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做队列研究,验证假说,无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证 研究方法多数是干
13、预实验或类实验,表 不同研究方法的因果关系论证强度比较,图 因果关联的推导步骤,观察到的关联,排除机遇关联（随机误差）,有统计学关联,排除虚假关联（选择、测量偏倚）,继发关联,排除间接关联（混杂偏倚）,真实关联（因果推断）,因果推断的标准，Hills criteria,第三节 因果推断,关联的时序性（temporality）,指因与果出现的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。,关联的强度（strength）,指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述 关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大,关联的可重复性（consis
14、tency）,指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论； 系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。,指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）,关联的特异性（specificity）,剂量-反应关系 （dose-response relationship）,指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线； 暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。,生物学合理性 （biologic plausibility）,指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性； 但是，在当前虽
15、不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。,关联的一致性（coherence）,指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。,实验证据（experimental evidence）,指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高,Hill标准的综合判断,关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。 在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准
16、全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。,应用实例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联,关联的时序性,幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生,前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年 （ Rosenstock S et al. Gut ）,关联的强度,综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达416,美国夏威夷的巢式病例对照研究发现： 幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95%CI：1.11
17、4.2）,我国的一项病例对照研究表明： 幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63（ 95% CI ：5.0548.43),关联的可重复性,世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联,系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例,（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）,综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。,关联的特异性,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在
18、：,用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似 根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发,70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌 感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多,剂量-反应关系,随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系,过去的30多年间，欧美等很多发达国家 的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降,台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变化情况,剂量-反应关系,71,因十二指肠溃疡住院率，199
19、7-2007，降低了71%；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势 幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加,46.4/10万,13.6/10万,（/10万）,生物学合理性,幽门螺杆菌,胃窦部黏膜的上皮细胞,刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌,胃窦D细胞释放生长抑素,胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害,胃酸分泌过多,十二指肠酸液浓度的升高,十二指肠内的胃上皮化生,黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成,关联的一致性,诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌,Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12周后发现： 各组的感染率高达80%100% 其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33% 10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P0.05）,实验证据,Ford等人对世界上52项随机对照试验进行的meta分析表明: 在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于抑酸组和未治疗组；在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远优于未治疗组,结论,按照因果推断标准，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的因果关联可以成立。,谢谢！,
