1、卵巢功能减退患者IVF促排卵方案中国人民解放军海军总医院 商微治疗，发表论文（含SCI）40余篇，主持并承担国家及省部级课题4项，主编和参编论著6部，获专利2项，获省部级奖项3项。专业领域：辅助生殖技术、生殖内分泌、女性不孕症商微主任医师教师简介 主任医师，医学硕士，硕士生导师。工作25年，专职从事辅助生殖技术17年，2006年特招入伍，现为中国人民解放军海军总医院妇产科辅助生殖医学中心负责人，中国医师协会生殖医学专业委员会委员、北京中西医结合学会生殖专业委员会副主任委员、全军妇产科学会辅助生殖学组委员、全军计划生育优生优育专业委员会生殖健康学组委员、中国心理卫生协会心身医学专业委员会委员 赴
2、美研修半年（微刺激及衍生方案），擅长辅助生殖技术及植入前遗传学诊断、女性不孕不育及复发性流产的导读 卵巢功能减退是指女性曾有自然的月经周期，而在45岁之前出现卵巢萎缩性经量减少，经期缩短，月经周期增长，直至持续闭经。病因可能为感染、医源性卵巢早衰、特发性卵巢早衰和免疫因素等学习目标了解卵巢功能减退概述掌握卵巢功能减退的治疗方案了解卵巢功能减退的临床病例内容概况卵巢功能减退的概述卵巢功能减退的治疗方案卵巢功能减退的临床病例第一节 概述概述 1978年，世界第一例试管婴儿诞生 1988年，中国第一例试管婴儿诞生 从最初的体外受精胚胎移植到卵泡浆内单精子显微注射，再到胚胎植入前遗传学诊断，再到卵细胞
3、胞浆置换，目前全世界已有超过500万例以上试管婴儿出生概述 近年来，随着不孕症患者的增多、生殖医学基础的发展及辅助生殖技术的进步，试管婴儿已逐渐被人们接受。辅助生殖技术虽涉及不同促排卵方案，但最终都是为了获得适当数量的卵子，得到更多优质胚胎，最终达到临床妊娠的目的应用辅助生殖技术的理想结局 足月，单胎，活产，体重/发育正常 尽可能短的治疗时间 尽可能少的经费 尽可能减少病人不适与并发症 尽可能避免潜在危险卵巢功能减退 卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR），又称卵巢功能减退，常指早卵泡期的血清卵泡刺激素（FSH）水平在10U/L以上或两侧窦卵泡数（an
4、tral follicle count，AFC）300pg/mlHCG OPUET12 13 14 15 16 17 18Fixed 22FlexibleReprod Health,2007(4):12POR患者IVF非传统促排卵方案 对于有过IVF促排卵史的POR患者,回顾患者的病史及上一周期的排卵方案、具体用药、卵泡发育的情况、扳机时机、获得的卵母细胞成熟情况、受精结局及胚胎质量等，对POR患者进行IVF促排卵治疗时，可考虑采用非传统的促排卵方案卵巢低反应专家共识 生殖与避孕 2015年02期治疗 合理的个体化方案 微刺激方案 黄体期方案/人工黄体期方案 自然周期方案 辅助用药Reprod
5、 Biomed Online,2007,15(2):134-48微刺激方案CC+HMG方案Reprod Biomed Online,2007,15(2):134-48LE+HMG微刺激方案自然周期方案26J Assist Reprod Genet,2008,25(4):163-7改良自然周期方案HCG OPUGn/GnRH-aJ Assist Reprod Genet,2008,25(4):163-7自然周期+黄体期方案HCG OPUGnRHa 0.1mgGn+LE/CCOPUProgesteroneFertil Steril,2014,101(1):105-11+-+-+-+-+-+-+-+
6、-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+微刺激+黄体期方案HCG OPUGn+LE/CCGnRHa 0.1mgGn+LE/CCOPUProgesteroneFertil Steril,2014,101(1):105-11Reprod Biomed Online,2014,29(6):684-91卵巢功能减退患者的特点 卵子储备减少 可能多周期取卵以获得够移植的胚胎 可能存在助孕失败史，需要更快捷、高效的方案 卵巢反应差微刺激方案应用的特点 适合人群广 减少并发症 经济、用药天数少 可内源Gn联合外源Gn 促排启动时机及选择用药灵活微刺激方案的应用 适合人群广 对于卵巢功能减
7、退的患者现多数人推崇微刺激方案，卵巢反应性可能会优于传统方案 对于正常卵巢功能的患者，合理的启动促排药物剂量同样可以得到较好的卵子数，和较好的胚胎Mild ovarian stimulation.J Assist Reprod Genet.2007微刺激方案的应用 经济、用药天数少 微刺激方案相对传统的促排卵方案更经济安全,每得到一个活产新生儿所需花费显著降低Factors affecting pregnancy in IVF:age and duration of embryo transferOL.Cetin MT,Kumtepe Y,Kiran H,et al.Reproductive
8、Biomedicine Online.2010微刺激方案的应用 传统的促排卵方案治疗后有时会需要3-4个周期等待，让体内激素水平恢复，可能会让生育时间紧迫的患者浪费时间 微刺激方案在卵巢功能减退患者的治疗，有报道平均妊娠率为30%左右，并且多个周期连续治疗并没有降低妊娠率。可以节约治疗时间，提高累积妊娠率卵巢功能减退患者采用自然周期或微刺激方案治疗策略及结局.生殖医学杂志.2016微刺激方案的应用 减少并发症 微刺激方案已被公认是预防发生的最有效措施之一 扳机用药可以用短效的GnRHa代替HCG，或者联合扳机，已经被证实极大的减少OHSS的风险Symposium:Update on predi
9、ction and management of OHSS,prevention of OHSS.Aboulghar M.Reproductive Biomedicine Online.2009GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation：time for a change of practice？Hum Reprod Update.2011微刺激方案的应用 可内源Gn联合外源Gn 外源应用Gn联合内源Gn（应用LE和CC），同时未应用GnRHa降调节。可能提高卵巢反应性CC在促排卵中的应用 CC通过竞争性占据下丘脑雌激素受体,干扰
10、内源性雌激素的负反馈,促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加,刺激卵泡生长芳香化酶抑制剂 Letrozole（LE）：第3代非甾体类芳香化酶抑制剂，已有取代CC成为一线促排卵药物的趋势。抑制芳香化酶的活性，减少雌激素的生物合成，间接促进FSH的分泌，促使卵泡发育。卵泡内雄激素水平的相对增高促进卵泡FSH受体的表达，提高卵泡对FSH的敏感性Gn类药物 Gn类药物分为2大类:天然Gn和基因重组Gn 天然Gn包括从绝经妇女尿中提取的Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)基因重组Gn 包括重组FSH(rF
11、SH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)微刺激方案的应用 可内源Gn联合外源Gn LE的在促排卵方案的应用更为避免雌激素依赖疾病的发生提供了保障 有报道，LE可减少CC抗雌激素样作用对子宫内膜的不良影响，流产率低于CC组，妊娠率高于CC组Effects of letrozole on superovu-lation with Gonadotropins in women undergoing intrauterine insem ination.Healey S,Tan SL,Tulandi T,et al.Fertility and Sterility.2003微刺激方案的
12、应用 促排启动时机及选择用药灵活 微刺激方案应用Gn的启动时间不同出现了一些衍生方案，如黄体期方案、“PPOS”方案等 另外对卵巢功能极差或者小卵泡排卵的患者可以在促排后期添加拮抗剂，避免提前排卵 可在月经期后者卵泡中期，甚至卵泡晚期启动匡延平教授发明的“PPOS”方案Fertil Steril.2015;104(1):62-70微刺激方案不足 卵泡发育不平衡，获得卵泡数少 提前LH峰 CC/LE药物的负面作用微刺激方案不足 卵泡发育不平衡，获得卵泡数少 有报道，微刺激方案相比常规促排卵方案获卵数但总体妊娠率并没有下降The clinical significance of the retri
13、ecal of a low number of oocytes following mildovarian stimulation for IVF：a meta-analysis.Hum Reprod.2009微刺激方案不足 提前LH峰 添加拮抗剂 在卵巢功能减退的患者促排过程中，优势卵泡少的情况下可能会提前出现LH峰，甚至提前排卵。可以根据LH上升水平或者P上升水平提前预测取卵时间微刺激方案不足 提前LH峰 有些特殊患者应用拮抗剂方案、长方案及黄体期方案仍会提前排卵，并没有LH上升的过程。相比之下，可以看到LH上升趋势的方案可能更加容易判断扳机/取卵时机微刺激方案不足 CC/LE药物的负面作
14、用 对于应用CC及LE所导致的子宫内膜分型变差或者导致子宫内膜偏薄，可以选择改善子宫内膜血流的药物调整或者全胚冷冻板机时间的选择板机时间的选择第三节病案分享病例一 患者女，43岁，汉族，主因“未避孕3年未孕，IVF失败3次”来我中心就诊 10年前因男方因素于某医院行IVF-ET 2次，均未孕，具体不详 2年前因“子宫内膜薄”行宫腔镜检查+诊刮术 1年前于某医院行IVF取卵1次，未获卵 2002年曾行药流+人流术1次病例一 基础激素：FSH 18.96miu/ml、E2 4.0pg/ml、LH4.77miu/ml 我科超声示：ROV：2.61.51.7cm，内见黄体，另内见1个卵泡，LOV：2.
15、31.71.5cm，内见1个卵泡病例一 继发性不孕症 IVF失败3次 卵巢低反应 高龄 超重病例一 自然周期取卵一次，未获卵病例一 应用CC 100mg 1/日 口服 11天 月经第4天开始应用HMG 150u 1/日 肌注 7天 月经第10天给予 达必佳 0.1ug 皮下注射一次，33小时后取卵 获卵1枚，未成胚胎周期D2D5D8D9D10D11D12D13用药天数147891011CCmg100100100100100100100HMG150150150150150内膜(mm)2.9线型2.8C型3.9线型3.4C型4.0A型4.6B型OPULOF(mm)8.456.559.659.214
16、.6510.85.316.5517.010.87.4520.88.87.9ROF(mm)/E231.134.977.4125217279367LH0.212.337.057.496.907.98115P0.450.640.530.760.520.781.09FSH8.118.4122.323.522.6025.390.80达必佳0.1mg33h病例一 第二周期 月经第三天超声Rof 7.5mm卵泡，Lof 7.3mm卵泡 抽血FSH 15.6miu/ml、E2 22.7pg/ml、P 0.58ng/ml、LH2.3miu/ml 应用HMG 150u 2/日 肌注 3天，后HMG 150u 1/
17、日 肌注6天，于用药第9同时应用HCG 10000u 肌注1次，33小时取卵 取卵1枚，形成D3 1枚胚胎，冷冻病例一 取卵术当天应用HMG 225u 1/日 肌注12天，黄体期促排卵 用药第13天，应用HMG 150u 1/日 肌注1次，HCG10000u 肌注1次，34小时取卵 获卵5枚，成D3 3个胚胎，冷冻周期D3D6D8D10D11D12D12用药天数 1468910HMG300150150150150内膜(mm)2.5线型2.4C型3.9线型5.9A型5.6A型OPULOF(mm)7.39.659.24.65.54.654.65ROF(mm)7.513.514.1517.719.6
18、5E222.748101215224224LH2.31.170.793.656.4617P0.580.510.720.450.531.15FSH15.624.621.920.420.5HCG10000u35h周期D13D20D22D23D24D25D27用药天数1810111213HMG225225225贺美奇300天150内膜(mm)5.4B型6.1B-C型5.9B型4.4C型OPULOF(mm)15.1512.410.858.9515.615.314.412.1515.5514.612.354.9516.816.215.612.517.8516.0014.5513.35ROF(mm)10.
19、29.814.210.757.4215.312.77.8*217.614.98.7218.5514.4511.25E2352545588655621LH0.300.310.870.620.43P7.731.987.0811.02.75FSH24.522.325.420.518.70琪宁OPU琪宁0.1g日hCG10000u34h病例一 解冻移植 自然周期解冻移植D3 2个胚胎，未孕 再次自然周期取卵加解冻移植D3 3个胚胎，妊娠，顺产一男婴，健康病例二 患者女，30岁，BMI 19.4 2016年2月于我科就诊：诊断为“原发性不孕症 卵巢功能减退”FSH 25.6 mIU/ml AMH1.66
20、ng/ml 患者于外院中药调理卵巢功能 2017年1月再次就诊我科：诊断为“原发性不孕症 卵巢早衰？”FSH 30.3 mIU/ml AMH0.68ng/ml AFC3个周期791011内膜mm6.7A7.4A12.5B-CLOV不均质囊腔巧囊可能3.02.72.8cm8.9mm囊腔同前8.6mm15.7511.06.6OPUROV9.15mm8.4mm10.4mm9.5mm6.9mm4.6mm囊腔3.23.12.5cm14.2511.655.5E2178289416LH3.25.916.6P0.40.320.97FSH26.217.7hCG298hCG10000iu36h病例二 取卵3枚 2
21、个MI 后未裂1个2PN 冷冻D3 1枚（7细胞极不匀III级）第 150二周 150 期27 9D15D16周期贺美奇1115014150内膜mm 6.7 B-C6.3A5.9A7.0A10.0A-BLOF(mm)6.356.455.754.05巧囊同前 7.4巧囊同前9.37.558.612.310.159.057.9517.1（？）10.6511.1513.554.65OPUROF(mm)6.555.959.14.911.2（卵泡？）12.3511.4512.69.55.321.1（？）9，956.254.95E2LHPFSH433.50.4130.5413.70.27171402.80
22、.2823.73437.20.4226.296912.50.8831.48375.93.08hcg239uhCG375IU36h病例二 取卵4枚 1个GV，1个2Pb未裂，剩余两个成D3 2枚（9细胞不匀 III级、8细胞II级）2017-04-03新鲜移植D3 2枚怀孕，单胎妊娠，目前已产科就诊病例三 患者女，33岁，BMI 23.3 2013年1月于我院妇产科就诊：诊断为“原发性不孕症 卵巢早衰”FSH 90.3 mIU/ml 给予“补佳乐、黄体酮软胶囊”行激素替代治疗1个月后查FSH未见明显下降，遂自行停服西药，转中医药治疗半年后闭经病例三 2013.12：FSH 127 mIU/ml、
23、E2 20 pg/ml B超：双侧未见明显卵泡 盆腔显影：双侧输卵管伞端粘连 既往史：25年前曾患腮腺炎，1周后自行好转。母亲无POI史1003020706050408015014013012011010090160190180170FSHE2M11芬po7天COPs38天停药15天91.4COPs10天COPs8天停药5天14天0.5254.7COPs停药M2芬 M11LOF17.363.3COPs38天达菲林0.1mg，24小时取卵一枚获得一枚2级胚胎冷冻。LOF14.92014/5/92014/5/102014/5/112014/5/122014/5/132014/5/142014/5/
24、152014/5/162014/5/172014/5/182014/5/192014/5/202014/5/212014/5/222014/5/232014/5/242014/5/252014/5/262014/5/272014/5/282014/5/292014/5/302014/5/312014/6/12014/6/22014/6/32014/6/42014/6/52014/6/62014/6/72014/6/82014/6/92014/6/102014/6/112014/6/122014/6/132014/6/142014/6/152014/6/162014/6/172014/6/182
25、014/6/192014/6/202014/6/212014/6/222014/6/23HCG 10000u，33h取卵，获卵一枚，33h43.4617.99 6.956.7926.231.317.9202.125.76.8229.2203.4812.523.629.665.4107FSHE2OCPs停药M3 LOF 5.9mm 继续用24天LOF 16.35LOF16.35激素曲线162LOF16.35mmHcg 10000u查激素162 ，后黄体期促排5天无效冷冻1级胚胎1枚。13295.916133.79.0126.98.6638.735.784.886.277.5自然周期FSHE2LH取卵一枚，获1枚2级胚胎+解冻1枚2级胚胎，行胚胎移植术后妊娠。病例三 2015年4月7日行剖宫产一男婴，体健 目前仍有一枚冷冻胚胎小结 方案个体化是卵巢低反应患者的最佳治疗方案 促排卵方案的技术关键：板机时间的选择 促排卵方案的灵活应用带来更好的临床结局谢谢！
