1、DL方案与方案与DP方案同步放化疗治疗方案同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察晚期非小细胞肺癌的临床观察湖北省立体定向放疗副主委兼秘书长湖北省中西医结合肿瘤副主委兼秘书长湖北中医药大学兼职教授武汉市五医肿瘤中心主任、主任医师龙志雄龙志雄 肺癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤,初诊的肺癌中约75%80%患者就诊时因分期过晚而失去手术机会,单纯放疗和单纯化疗近期疗效和远期生存率均不满意。晚期非小细胞肺癌的治疗仍然是棘手的课题，随着综合治疗的进展同步放化疗已经成为不能手术的NSCLC的主要治疗手段。v由于一、二代铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。v
2、本研究进行第三代铂类洛铂（LBP）联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的同步放化疗临床研究，以探讨该方案的疗效和不良反应。v本科室于2009年2月2010年9月进行了此项研究，现将结果报道如下：资料与方法v入组标准：v经组织学或细胞学确诊的NSCLC；v不能手术或肿瘤不可切除的一期患者；v根据RECIST评价标准为可以测量肿瘤病灶；KPS评分70分：患者年龄2080岁；预期生存时间3个月；无严重心、肝、肾功能障碍；以往化疗停止1个月以上；未接受过胸或颈部放疗；v除外伴有严重的活动性感染或严重的心肝肾和造血系统疾病、有症状的脑转移、骨转移以及胸腔积液是唯一观察指标者。一般资料v随机将参加研究的患者将按
3、1：1的比例分配到DL组或DP组。vDL组13例男性9例女性4例中位年龄56岁；临床分期：a期4例，b期4例，期5例；病理类型：鳞癌5例，腺癌8例；vDP组14例男性11例女性3例中位年龄52岁；临床分期：a期5例，b期3例，期6例；病理类型：鳞癌6例，腺癌7例，其他；1例。DLDL方案方案 化化 疗疗晚期晚期NSCLCNSCLCDPDP方案方案化化 疗疗 临床研究临床研究 化疗方法化疗方法随机分组DL组组多西他赛多西他赛75mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天洛铂洛铂30mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1天天21天为一疗程天为一疗程DP组组多西他赛多西他赛75mg/m2 静脉滴注静脉滴
4、注 第第1天天顺铂顺铂25mg/m2 静脉滴注静脉滴注 第第1-3天天21天为一疗程天为一疗程多西他赛用药前常规预处理，地塞米松片8mg口服，2次/日，连用3天。所有患者在放疗结束后追加24个周期的巩固化疗，药物及剂量同同步治疗。ECOG评分0或1分期A期、B期或者期三维适形放疗(3DCRT)v直线加速器放疗设备采用瑞典医科达电子直线加速器和Precise治疗计划系统。v所有患者的CT图像由副主任医师以上医师勾画靶区及周围重要器官,GTV为原发灶及阳性淋巴结（最小径大于等于1cm），CTV为GTV外放0.7cm。因使用电子影像验证系统提高了精度，计划靶区（PTV）是在CTV基础上冠、矢状轴外放
5、3mm，人体长轴外放5mm。设计4-6个共面不规则适形照射野，通过剂馈体积直方图(DVH)进行治疗计划的优化，90的等剂量曲线覆盖PTV。v肺V2035，脊髓受照量40 Gy，食管受照量45 Gy，心脏受照量20 Gy。通过三维适形治疗计划系统计算结果，验证各照射野的正确性，通过多叶光栏技术实施适形放射治疗。2.0 Gyd，连续5d，总剂量为6080 Gy。国际先进进口直线加速器国际先进进口直线加速器 诺力刀诺力刀随访v所有病例在治疗结束后2个月复查，之后每3个月随访一次。v随访内容包括：血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、胸部增强CT、腹部彩超检查，部分患者行头颅CT/MRI及骨ECT检查。v近期
6、疗效根据WHO和UICC实体瘤近期疗效评价标准判定；放疗不良反应按RTOG标准评定；化疗不良反应按WHO标准评定。结果 DL组1例因度骨髓抑制停止化疗，剔除观察。DP组3例因消化道反应延长化疗间隔时间。截至2011 年 8 月，全组随访率100%，随访时间为825 个月，中位随访期为18 个月。具体见表1。表1 二组临床疗效及生存比较 例疗效和生存 DL组 DP组 P值 （n=12）（n=14）CR 1（8.3）1（7.14）0.05 PR 7（58.3）10（71.4）0.05 SD 2（16.7）1（7.14）0.05 PD 2（16.7）2（9.4）0.05 RR 10（83.3）12（
7、85.7）0.051年生存率 75（8/12）71.4（10/14）0.05实例治疗前 治疗后 病例 1患者陈某，男，60岁。诊断：左肺腺癌并腹膜后转移，3DCRT 68Gy。DP方案。治疗前 治疗2月后 病例 2患者魏某，男，61岁。诊断：右肺鳞癌，3DCRT 74Gy。DL方案。治疗前 治疗39天后 病例 3患者吴某，男，74岁。诊断：左肺腺癌，3DCRT 68Gy。DP方案。治疗前 治疗后 病例 4患者余某，男，52岁。诊断：左肺鳞癌，3DCRT 74Gy。DP方案。治疗前 治疗后 病例 5患者王某，男，78岁。诊断：左肺鳞癌，3DCRT 74Gy。DL方案。不良反应DL和DP方案治疗晚
8、期NSCLC的毒副反应比较毒副反应 DL组(n=12)发生率 DP组(n=14)发生率 P值 0 (%)0 (%)消化道反应 9 2 1 0 0 25%5 4 3 2 0 64.3%0.05血小板减少 7 3 1 1 0 41.7%10 2 2 0 0 28.6%0.05血红蛋白下降 8 2 2 0 0 33.3%9 3 2 0 0 35.7%0.05周围神经炎 12 0 0 0 0 0 13 1 0 0 0 7.14%0.05脱发 4 5 2 1 0 66.7%5 6 3 0 0 64.3%0.05乏力 8 3 1 0 0 33.3%6 5 2 1 0 57.1%0.05肝功能损害 11 1
9、 0 0 0 8.3%12 2 0 0 0 14.3%0.05肾功能损害 12 0 0 0 0 0 13 1 0 0 0 7.14%0.05中枢神经系统损害12 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0.05放射性肺炎 9 2 1 0 0 25%10 2 2 0 0 28.6%0.05放射性食管炎 8 3 1 0 0 33.3%9 4 1 0 0 35.7%0.05 不良反应v两种方案主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、脱发等,经处理后均于短期内恢复,未出现严重的肝肾功能损害,未出现放化疗相关性死亡病例。v骨髓抑制：DL 方案组白细胞下降 10 例,占83.3%,其中/度占 16.7%
10、,5 例出现血小板下降,占 41.7%,/度占 8.3%;DP方案组白细胞下降 11 例,占 78.5%,/度占 14.3%,4 例出现血小板下降,占 28.6%,/度占 0%。DL 方案组较 DP方案组骨髓抑制反应重,但 2 组间无显著性差异(P 0.05)。v消化道反应:DL 方案组为:25%,/度占0%，DP方案组为 64.3%，/度占 14.3%，2 组间有显著性差异(P 0.05)。v放射性食管炎和放射性肺炎两组相比差异无统计学意义。讨论v肺癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤，尽管针对化疗药物和多种治疗方法的研究广泛展开，远期预后仍很差，主要死亡原因为局部控制困难和远期转移。v美国国家综
11、合癌症网(NCCN)2007版已将同步放化疗作为不能手术的NSCLC的一线治疗方案。因此对不能手术的NSCLC患者，放化疗成为最主要的治疗方法。v铂类制剂在NSCLC治疗中具有非常重要的地位，含铂类的联合化疗方案是NSCLC的基本化疗方案。但是由于顺铂的肾毒性和消化道反应，限制了它的临床应用。vLBP是德国 AST A公司首创研发的第三代铂类抗癌新药,其抗肿瘤作用机制是通过形成 Pt2GG和Pt2 AG链内交叉连接,阻碍 DNA的复制和转录过程,从而干扰肿瘤细胞周期的运行。在基础研究中,LBP显示了与 PDD相当甚至更高的细胞毒作用,且与 PDD无交叉耐药性。v多西他赛是一种细胞周期特异性抗肿
12、瘤药物，具有稳定微管和对抗解聚作用，同化肿瘤细胞在G2/M期，此期为放疗最敏感的周期。v同时也可能存在其它放射增敏作用，如细胞周期再氧合、放射诱导细胞凋亡和协同抗血管生成作用，体外研究表明，对各种人细胞株有放疗增敏作用，体内研究也说明有肿瘤增敏作用，主要是使对射线耐药的乏氧细胞再充氧，多西他赛对微管的亲和力较强，延长了药物在细胞内的蓄积，延长了半衰期，几乎可以杀死对放射线耐药的全部S期癌细胞。v国内外报道多西紫杉醇的主要毒副反应为骨髓抑制,个别患者骨髓抑制严重,需给予粒细胞集落刺激因子或化疗时间适当延后。v本组以 DOC、LBP、DDP组成 DL/DP方案治疗晚期非小细胞肺癌各 10余例,两方
13、案疗效相似,但毒副反应不尽相同。v两方案疗效、1年生存率均相近，可能与病例数少有关。vDP方案的骨髓毒性和胃肠道反应等毒性反应相当明显,34度的白细胞减少及34度的恶心、呕吐的发生率分别为 14.3%和 14.3%,有3例因消化道反应导致同步化疗间隔时间延长。在粒细胞集落刺激因子的支持下，白细胞均能恢复正常。vDL组主要表现为骨髓抑制。41.7%的患者出现血小板降低。34度白细胞下降的发生率为 16.7%,主要出现在用药后 12周。胃肠道反应发生率较低,未见明显的肝、肾毒性,无神经毒性。v本次研究过程中DL组1例患者于治疗第9天出现 度骨髓抑制，暂停放疗，给予粒细胞集落刺激因子、白介素 11及
14、重组人类血小板生成素治疗后血象恢复正常。在治疗第25天继续完成单纯放疗，未继续行化疗。从该研究中剔除。v两组放射性肺炎及食管炎等不良反应发生率无统计学差异。在DL方案同步放化疗过程中需要注意的是：LBP的剂量限制性毒性为骨髓抑制,特别是血小板降低,在同步放化疗中应予高度重视,特别是对年迈体弱、骨髓储备能力差的患者进行治疗时，应密切观察血象变化,以便及时发现和处理重度的血小板减少症;如有发生,应根据情况积极应用重组人类血小板生成素(rhTPO)或 白介素 11,必要时输注血小板悬液。因此,可以认为 DL组治疗晚期 NSCLC患者的疗效与 DP组相近,但毒副反应减轻,耐受性较好,更易为患者所接受。v综上所述,DL 和DP 同步放化疗方案均为治疗晚期 NSCLC 的有效方案。v但DP方案组消化道反应较 DL 方案组明显。由于消化道反应轻,故 DL 方案组患者耐受性更好，在同步放化疗中值得进一步推广。谢谢！
