1、第51章 抗恶性肿瘤药,广东医学院药理教研室 戴 忠,一、概述,（一）肿瘤的发生及影响因素,癌(恶性肿瘤) 是细胞增殖和分化的控制失调的一类疾病. 癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯也可成为致癌因素。,（二）癌症对人类健康的危害,据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题。,（三）恶性肿瘤的传统治疗方法 手术、放疗、化疗（药物治疗）、中医治疗,（四）化疗适应证, 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤； 化疗
2、效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌； 实体瘤术后有复发和播散者或放疗后的巩固治疗； 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者；,（五）化疗的两大障碍 毒性反应和耐药性,（六）恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗（免疫治疗、细胞因子治疗）、基因治疗,二、抗恶性肿瘤药的分类,（一）根据药物化学结构和来源分,1.烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 2.抗代谢药：嘧啶、嘌呤类似物等,3.抗肿瘤抗生素：博莱霉素类、放线菌素类等 4.抗肿瘤植物药：长春碱类、紫杉醇类等 5.激素：雌激素、雄激素等 6.杂类：铂类配合物等,（二）根据抗肿瘤作用的生化机制分,1.干扰核酸生物合成的药物 2.直接影响D
3、NA结构与功能的药物,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 5.影响激素平衡的药物,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等,激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素,抗嘧啶药： 氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。,DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷,破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构,影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春
4、花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,（三）根据抗肿瘤作用的细胞生物学机制分,1.周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA） 如抗代谢药物、长春碱类药物等. 2.周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等.,细胞增殖周期及药物影响时相示意图,（四）其他新型抗肿瘤药物 1.抗肿瘤侵袭转移剂：抗整合素肽、巴马司他 2.多药耐药的逆转剂：维拉帕米、氯丙嗪 3.新生血管生成抑制剂：沙利度胺、贝伐单抗 4.生物反应调节剂：干扰素、
5、白介素、维甲酸,（一）细胞生物学机制,三、抗恶性肿瘤药的药理作用机制,（二）生化机制,干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等,激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素,抗嘧啶药： 氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。,DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷,破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA
6、结构,影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,四、常用的抗恶性肿瘤药,（一）影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,（二）影响DNA结构与功能的药物,（三）嵌入DNA干扰转录的药物,（四）干扰蛋白质合成及功能的药物,（五）影响体内激素平衡的药物,五、抗恶性肿瘤药应用中的常见问题,（一）耐药性问题,固有性耐药：某些肿瘤细胞天然对药物耐药； 获得性耐药：肿瘤细胞经化疗药物的细胞毒作用获得的耐药； 多药耐药性：肿瘤细胞接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制不同的其他抗癌药产生的耐药。
7、,（二）联合应用问题,1.联合用药一般原则,（1）从细胞增殖动力学规律考虑 招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药，招募更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞的杀灭数量。 同步化作用：序贯使用周期特异性药先用细胞周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相，再用作用于后一个时相的药物。,（2）从抗肿瘤药物生化作用机制考虑 不同机制药物合用可增强疗效，如MTX+6-MP。,（3）从药物毒性考虑 减少毒性作用的重叠 降低药物毒性的发生,（4）从药物抗瘤谱考虑 胃肠道癌选用氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等； 鳞癌选用博莱霉素、甲氨蝶呤等； 肉瘤选用环磷酰胺、顺铂、多柔霉素等；骨肉瘤以多柔霉素及大剂
8、量甲氨蝶呤加救援剂亚叶酸钙； 脑原发性或转移瘤首选亚硝脲类。,（三）毒性反应问题,1.近期毒性 （1）共有毒性反应 骨髓抑制：化疗最大障碍之一；HN2、CTX、5-FU、MMC、MTX等较重；BLM、VCR、激素类等较轻； 消化道反应：恶心、呕吐最常见；药物直接刺激和作用延脑呕吐中枢及催吐化学感受器引起，用昂丹司琼镇吐好。 脱发：多数抗肿瘤药都能引起不同程度脱发。,（2）特有毒性反应,心脏毒性：蒽环类最常见，可引起退行性病变和心肌间质水肿。 呼吸系统毒性：大剂量长期应用BLM、BUS可引起肺纤维化。 肝脏毒性：MTX、HU、CTX、鬼臼毒素类可引起肝脏损害。 肾和膀胱毒性：CTX可引起出血性膀胱炎，DDP可损害近曲小管和远曲小管。,神经毒性：VLB最易引起外周神经病变，DDP、MTX、5-FU、紫杉醇也可引起神经毒性。 过敏反应：多肽类或蛋白类抗肿瘤药如L-门冬酰胺酶、BLM、紫杉醇等。,2.远期毒性 （1）第二原发恶性肿瘤 （2）不育和致畸,
