1、 第41章 -内酰胺类抗生素 广东医学院药理教研室 戴 忠 一、共同特点 结构中都有-内酰胺环； 对G+、G-和部分厌氧菌有效，抗菌活性强； 抗菌机制为抑制细菌细胞壁肽聚糖合成； 临床适应证广，疗效好，毒性低。 二、分类 典型：青霉素类、头孢菌素类 非典型：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、 单环-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂 第一节 概 述 头孢菌素类 青霉素类 6-氨基青酶烷酸 7-氨基头孢烷酸 碳青霉烯类单环-内酰胺类 三、作用机制 （一）抑制转肽酶活性 与D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，竞争抑制转肽酶 （青霉素结合蛋白，PBPs）活性，阻碍肽聚糖合 成，致细菌细胞壁缺损而死亡。 转肽酶-
2、内酰胺类 甘5 G 丙 谷 赖 丙 甘5 G 丙 谷 赖 丙 M 甘5 G 丙 谷 赖 丙 M 甘5 G 丙 谷 赖 丙 M (-) (PBPs) 胞浆内 胞浆膜 胞浆膜外 M 四、耐药机制 （一）产生-内酰胺酶 （二）增加细菌胞壁自溶酶活性 （三）取消自溶酶抑制物作用 金葡菌、嗜血杆菌产生的-内酰胺酶，只水解青霉 素类抗生素； 铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，能水 解青霉素和头孢菌素； 碳青霉烯能被含金属的-内酰胺酶水解。 内源性耐药：不同菌株PBPs结构功能差异 获得性耐药：产生新PBPs降低药物亲和力 （二）改变PBPs （三）膜通透性改变 孔道蛋白数量和质量改变 （四）主动外排
3、加强 发现：英国细菌学家亚历山 大.弗莱明 时间：1928年 命名：1929年 临床前研究：1935年，德国 生物化学家钱恩、英国病理 学家弗罗里 临床使用：二战时期 获奖:1945年 三人同获诺贝 尔生理学和医学奖 第二节 青霉素类 一、青霉素G（penicillin G, PG） 多为钠盐或钾盐晶粉，易溶于水，室温不 稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分 解破坏，且可生成抗原性降解产物，故需现用 现配。 优点：杀菌作用强、毒性低。 缺点：不耐酸、不耐酶、耐药极为普遍，抗菌 谱窄，可引起过敏反应甚至休克。 对以下敏感菌有强大杀灭作用： G+球菌：溶血性链球菌、不产酶金葡菌、非耐 药肺炎链
4、球菌等； G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌 【抗菌谱】 G+杆菌：白喉棒状、炭疽芽胞、破伤风、产气 荚膜、肉毒、丙酸等； 螺旋体：梅毒、钩端、鼠咬热。 青霉素G 【抗菌作用特点】 1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱； 2.对G+菌作用强，对G-菌作用弱； 3.对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效； 4.金葡、肺炎、脑膜和淋球菌易产生耐药; 5.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等合用。 青霉素G 1.链球菌感染 首选 溶血性链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、败血症等； 草绿色链球菌感染：心内膜炎； 肺炎链球菌感染：大叶性肺炎、中耳炎等； 脑膜炎双球菌感染：脑膜炎。 【临床应用】 青霉素G 2.螺旋体
5、感染 梅毒螺旋体、钩端螺旋体感染引起的回归热； 3.G+杆菌感染 与抗毒素联合治疗破伤风、白喉、炭疽病等。 1. 过敏反应 (最常见) 一般过敏反应：药热、药疹等; 过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰 冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷，抢救 不及时可危及生命。发生与剂量、给药途径无 关。 【不良反应】 青霉素G PG水溶液不稳定，生成了降解产物（青霉噻唑 蛋白、青霉烯酸、青霉素高分子聚合物等）。 降解产物作为半抗原，进入体内与蛋白质或多 肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体， 抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。 过敏性休克发生原因 青霉素G 立即停药； 皮下或肌注0.1%肾上腺素0.
6、5-1.0mg，必要时静 推或心内注射，症状未明显缓解者每隔约30分 钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1受体阻断剂 等以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、上人工呼吸机等。 过敏性休克的抢救 青霉素G 详细询问病史、药物过敏史； 注射前或更换批号应作皮试(AST)； 严格掌握适应症，避免滥用； 过敏性休克的预防 青霉素现配现用； 避免饥饿时用药，注射后观察半小时； 青霉素G 1.第一次用药需作皮试； 2.更换批号需重作皮试； 3.停药3天以上重作皮试； 4.皮试阳性者禁用青霉素； 5.皮试阴性者用药时也需密切观察。 青霉素皮试注意事项 青霉素G 2. 赫氏反应 定义
7、：PG治疗螺旋体感染患者时出现症状加 重的现象； 表现：全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、 心跳加快等现象； 原因：PG杀死大量螺旋体释放入体内引起的 免疫反应。 青霉素G 4. 局部刺激 i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。 5. 水电解质紊乱 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血 钠症。 青霉素G 3. 中枢神经系统反应（青霉素脑病） 大剂量、鞘内注射引起腱反射增强、肌肉痉 挛、抽搐、昏迷等。 二、半合成青霉素 青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌 弱，不宜用于严重感染。 2.耐酶青霉素 1.耐酸青霉素 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。 耐酶-
8、用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。 耐酸-口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。 半合成青霉素 3.广谱青霉素 对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。 氨苄西林：对G+不及青霉素G，对G-杆菌（伤寒、 大肠、变形）有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿 路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。 阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸，口服吸收好， 抗菌谱和活性与氨苄西林相似。易进入支气管分 泌液，故对慢支较氨苄西林好。 半合成青霉素 4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林、哌拉西林等。 特点：除对G+、G-菌均有作用外，对 铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5.抗G-杆菌的青霉素类 美西林、替
9、莫西林 主要用于大肠埃希菌等引起的尿路感染， 也用于治疗伤寒、副伤寒。 半合成青霉素 常用青霉素类比较 天然青 霉素 半合成青霉素 耐酶广谱 抗铜绿广谱 抗G-杆菌 G+菌+ - G-球菌+-+ + ( 铜绿-) -G-杆菌 + (铜 绿+) + (铜 绿-) 用途 药物 耐PG的金 葡菌感染 G-杆菌 感染 铜绿等G- 杆菌感染 G-杆菌 感染 PG苯唑西林 氨苄西林羧苄西林美西林 第三节 头孢菌素类抗生素 特点: 对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高； 抗菌谱比青霉素类广； 抗菌作用强； 过敏反应少； 毒性小。 分类： 依据抗菌谱、对-内酰胺酶稳定性、抗G- 杆菌作用、肾毒性及临床应用差异分四
10、代： 第一代（先锋）：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、 头孢拉定（）、头孢乙氰（）、头孢匹林（）、 头孢噻吩（I）、头孢噻啶（）、头孢来星（） 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛 第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定 四代头孢特点： 对G+菌：第一代第二代第三代 对G-菌：第三代第二代第一代 肾毒性：第一代第二代第三代 对酶稳定性：第三代第二代第一代 第四代头孢对G+、G一菌均有高效，对-内酰 胺酶高度稳定。 【临床应用】 第一代：主要用于G+菌、耐PG金葡菌感染（呼吸 道、尿路、皮肤及软组织）。常用头孢氨苄、头 孢拉定、头孢唑啉（i.m）。 第二
11、代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋 辛及头孢孟多，口服用头孢克洛。 头孢菌素 第三代：口服用于G-菌所致中度感染；注射用于 耐药G-菌所致严重感染、混合感染且病情危重者 （如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等）。常用 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定，其中头孢他定 为抗绿脓杆菌最强的抗生素。 第四代：用于对其他抗生素耐药细菌引起的严重 感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头 孢吡肟、头孢匹罗。 【不良反应】 1.过敏反应 皮疹、荨麻疹、药热、血管神经性 水中、过敏性休克等。与青霉素类有5%-10%交叉 过敏。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。 头孢菌素 2.肾毒性 第一代头孢有一定肾毒性（头孢
12、噻啶 最显著），可致血尿素氮、肌酐值增高及蛋白尿 等，不宜与氨基糖苷类合用。 3.二重感染 不宜长期或大量使用。 4.凝血功能障碍 第二代头孢孟多、头孢哌酮大 剂量可出现低凝血酶原血症、血小板减少。 5.其他 头孢曲松钠可诱发胆结石和肾结石；头 孢唑啉、头孢孟多、头孢哌酮等可引起双硫仑反 应。 药 物抗 菌 谱 对 -内酰胺酶 稳定性 肾毒性临床用途 第一代 噻吩、 唑啉 氨苄、 拉啶 G+菌部分稳定较大 耐药 金葡菌感染 第二代 呋辛、 孟多 克洛 G+菌、G-菌 厌氧菌 稳定低G-菌感染 第三代 噻肟、 他定 曲松、 哌酮 G+菌、G-菌 厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定无 尿路感染 严重感染
13、第四代 吡肟、 匹罗 G-杆菌较高稳定无 替代第三代 用于G-菌感染 头孢菌素类药物比较 一、碳青霉烯类 药物：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等 特点：抗菌谱广、作用强，对G+、G-、厌氧菌 均有作用，对-内酰胺酶高度稳定。 二、头霉素类 药物：头孢西丁、头孢美唑等 特点:抗厌氧菌作用超三代头孢，主要用于腹 腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。 第四节 其他-内酰氨类抗生素 三、单环-内酰胺类 药物：氨曲南、卡芦莫南 特点:对G-杆菌作用强，对G+菌及厌氧菌无作用， 对-内酰胺酶稳定，不良反应少。 四、氧头孢烯类 药物：拉氧头孢、氟氧头孢 特点:抗菌谱广,对-内酰胺酶稳定；主要用于 脑膜炎、呼
14、吸道感染及败血症等；可引起凝血 酶原、血小板减少及功能障碍而致出血。 五、-内酰胺酶抑制药 药物：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦 特点：本身无或有微弱抗菌活性，但能抑制- 内酰胺酶；对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对 染色体介导的-内酰胺酶作用弱；与-内酰胺 类抗生素联合用于敏感菌所致的感染。 复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径 优立新 奥格门汀、安灭菌 他唑星 替门汀、特美汀 舒普深 新治菌 泰能 克倍宁 氨唑西林、白萝仙 新灭菌 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 替卡西林 头孢哌酮 头孢噻肟 亚胺培南 帕尼培南 氨苄西林 阿莫西林 舒巴坦 克拉维酸 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 舒巴坦 西司他丁 倍他米隆 氯唑西林 氟氯西林 常用-内酰胺类药物复方制剂 im,iv po iv im,iv im,iv im,iv iv im im,iv po po, im,iv
