1、激素在风湿科疾病中的应用激素在风湿科疾病中的应用（优选）激素在风湿科疾病中的应用（优选）激素在风湿科疾病中的应用Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果18551855年年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市19351935年年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效 1948年糖皮质激素糖皮质激素抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮
2、质激素而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展糖皮质激素临床使用的发展肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 /氢化可的松氢化可的松 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素/醛固酮醛固酮 网状带：性激素网状带：性激素 糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用受体介导的基因转录调控作用1.GC进入
3、细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：直接：直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE）间接：间接：抑制NF-B、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达 糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：激素胞浆激素胞浆受体介导的非基因作用受体介导的非基因作用激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。用，而且还引发胞内信号转导过程。Br J Pharma
4、col.2000,130:289-98Br J Pharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NONO合酶，促进合酶，促进NONO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。Nat Med 2002,8:473-9Nat Med 2002,8:473-9 1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d泼尼松龙治疗2年，对照组单用DMARD治疗2年。Joint Bone Spine.糖皮质激素撤药过程的影响因素EULAR工作组提出RA“目标治疗”美卓乐口服生物利用度高
5、Joint Bone Spine.5 mg/d)长期应用可减慢放射学进展；糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效剂量mg (n)患者评价 医生评价（疗效是否大于6周）有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用5mg/d泼尼松龙对关节损伤和缓解率的影响。J Rheumatol.C6甲基化 迅速起效，维持治疗量：强的松10mgd1以下(美卓乐8mgd1以下）平均AUC (ng*hr/ml)早期、大剂量、短期使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展美卓乐十字刻痕，方便“掰”服，精确调整患者治疗剂
6、量糖皮质激素作用机制：糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（CaCa2+2+、cAMPcAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。不相关的胞内效应。Molecular Cell Biology.2003;4:46-55Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 细胞水平上的认识细胞水平上的认识 白细胞循环动力学的改变白细胞循环动力学的改变 炎性细胞功能改变炎性细胞功能改变
7、诱导淋巴细胞调亡诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用经典的认识：受体介导的基因转录调控作用 新的认识新的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制糖皮质激素作用机制：新的认识糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，
8、从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 皮皮质质类类固固醇醇的的作作用用机机理理皮皮质质类类固固醇醇皮皮质质类类固固醇醇皮皮质质类类固固醇醇受受体体皮皮质质类类固固醇醇受受体体皮皮质质类类固固醇醇基基因因炎炎症症因因子子表表达达下下降降炎炎症症因因子子表表达达下下降降细细胞胞核核细细胞胞核核细细胞胞膜膜细细胞胞膜膜基基因因基基因因(DNA)DNA)抗抗炎炎分分子子表表达达增增加加抗抗炎炎分分子子表表达达增增加加APAP=Actived Protein激活蛋白糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用抗炎作用免疫抑制作用免疫抑制作用抗毒作用抗毒作用抗休克作用抗休克作用糖皮质激素作为抗炎药物糖皮
9、质激素作为抗炎药物下调促炎因子：下调促炎因子：IL-1IL-1、IL-1IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IL-8IFN-IFN-、IFN-IFN-Mcp24Mcp24上调抑制促炎因子：上调抑制促炎因子：TGF-TGF-IL-10IL-10、IL-10RIL-10RIL-1R IL-1R 抑制炎症抑制炎症糖皮质激素作为免疫抑制药物糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可 用糖皮质激素来控制疾病活动用糖皮质激素来
10、控制疾病活动 ，常见的有：，常见的有：系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮系统性血管炎系统性血管炎肌炎肌炎/皮肌炎皮肌炎类风湿关节炎类风湿关节炎其他风湿性疾病其他风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病p使用广泛使用广泛 vs vs 使用不当使用不当使用不当使用过度使用过度使用不足使用不足即在应该使用激素的时候没有使即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素的时候，使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人，不应即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素使用激素的疾病使用激素带给患者损害带给患者损害规范合理
11、使用糖皮质激素规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题糖皮质激素临床使用的现状和问题规范合理使用糖皮质激素规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部糖皮质激素用法糖皮质激素用法小量小量 30mg/30mg/日日 强的松强的松 疾病活动期疾病活动期冲击量冲击量 1000mg/1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重糖皮质激素用法糖皮质激素用法晨一次服；晨一次服；隔日给；隔日给；每周每周3-53-5日间歇给；日间歇给；必要时每日分次给必要时每日分次给注意事项：注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害正确
12、使用可发挥疗效，滥用带来危害糖皮质激素用法糖皮质激素用法用法用法 疗效疗效 副作用副作用小剂量小剂量 每日一次每日一次 +中剂量中剂量 隔日隔日 +中或大剂量（每日一次）中或大剂量（每日一次）+分次给分次给/日日 +静脉冲击静脉冲击 +经典糖皮质激素的禁忌症经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病糖尿病妊娠期（尤在初期）妊娠期（尤在初期）重症高血压重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症皮质醇增多症骨质疏松骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者
13、依然可以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。用糖皮质激素。治疗中出现库欣综合征表现5 mg/d)长期应用可减慢放射学进展；每日20mg强的松 3周以上因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验缓解和未缓解患者的总体sharp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位静脉冲击 +对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1甲强龙/美卓乐的作用特点即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素美卓乐片剂口服生物利用度约为甲强龙
14、静脉注射的81%1达到临床缓解或低活动度为首要目标因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；标准非生物性DMARD联合用药，加GCs有效，并可抑制放射学进展数年缓解和未缓解患者的总体sharp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用活动性溃疡和新近的胃肠手术1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19895，而早期治疗组评分为1.甲强龙/美卓乐的作用特点糖皮质激素在SLE中的应用常用糖皮质激素的比较常用糖皮质激素的比较糖皮质激素糖皮质激素的调节的调节GCS的分泌通
15、过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。糖皮质激素撤药过程的影响因素糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况疾病本身状况撤药综合征撤药综合征肾上腺轴功能的恢复肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂合用免疫抑制剂25负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期药时间、频率以及制剂及生物半衰期 每日给予每日给予202030mg30mg泼尼松，泼尼松，5 57 7天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的天后出现肾上腺功
16、能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月泼尼松出现时间可延长到一个月 短期（不超过短期（不超过5 5天）大剂量应用，停药后天）大剂量应用，停药后1 1周内肾上腺功能可恢复；而持续周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要大剂量应用，恢复时间可能需要1 1年，甚至不恢复年，甚至不恢复肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情况视为未被抑制的情况 中小剂量糖皮质激素使用少于中小剂量糖皮质激素使用少于 3 3 周周 10mg10mg强的松长期非睡前单剂量用药强的松长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴功能肾上腺轴功能
17、视为被抑制的情况视为被抑制的情况每日每日20mg20mg强的松强的松 3 3周以上周以上治疗中出现库欣综合征表现治疗中出现库欣综合征表现肾上腺轴被抑制的判断肾上腺轴被抑制的判断中效激素：美卓乐中效激素：美卓乐ADTADT治疗方案不影响患者正常生物节律治疗方案不影响患者正常生物节律美卓乐美卓乐 对对HPAHPA抑制作用弱，服药抑制作用弱，服药2424小时后即恢复正常小时后即恢复正常VitD2 5,000 U及补钙；Joint Bone Spine.MTX生物制剂 改善病情药5mg 30mg/日 强的松 症状较轻1997;350:309-18Br J Pharmacol.C11羟基化 使其无需肝脏
18、转化1995;333:142可局部或口服小剂量激素10mg激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险缓解和未缓解患者的总体sharp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。亲脂性,快速到达作用靶位维持治疗量：强的松10mgd1以下(美卓乐8mgd1以下）激素胞浆受体介导的非基因作用EULAR推荐：小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展甲强龙/美卓乐的作用特点Nat Med 2002,8:473-91997;350:309-18标准用法1g/d3d可引起严重感染并发症The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheu
19、matoid arthritis.糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是双刃剑v糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；v临床上应用最多的药物之一；临床上应用最多的药物之一；v正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；致副作用；v目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。皮质激素。无指征滥用无指
20、征滥用有指征不敢用有指征不敢用品种和剂量的错误选择品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象注意禁忌症注意禁忌症合适的种类合适的种类恰当的剂量恰当的剂量适当的给药方法适当的给药方法适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的分子结构糖皮质激素的分子结构 分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:
21、C 1=C2双键结构,C 11羟基基团,C 6甲基基团,C 9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力糖皮质激素基本结构及变异糖皮质激素基本结构及变异 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化位羟基化-具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效
22、无需经肝脏转化直接起效C9位氟化位氟化-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐C1=C2C1=C2双键双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6C6 甲基化甲基化 迅速起效，糖皮质激素活性增加C9C9 未氟化未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11C11羟基化羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3p0.口服激素应选用半衰期短的激素，如强的松或强的松龙，最好每日1次MTX生物制剂 改善病情药1997;350:309-18150例患者随机分为两组，治疗组接受DMA
23、RD联合7.甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势肝功能不全时则不能转化糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常用于SLE脑病、肺出血、血小板减少、急性肾功不全、眼底血管炎等血浆半衰期(min)高 剂 量：30mg100mg/d泼尼松等效剂量；静脉冲击 +对HPA轴的抑制冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。低钠、高钾饮食,补蛋白质；5mg/d泼尼松龙对关节损
24、伤和缓解率的影响。对HPA轴的抑制甲强龙甲强龙/美卓乐的作用特点美卓乐的作用特点亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用美卓乐美卓乐具有更强的免疫抑制强度具有更强的免疫抑制强度尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5 5：4 4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近2020倍（倍（1111：0.6 0.6 体外）体外）1 11.Erik Langhoff et al.In
25、t.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925 美卓乐美卓乐：血浆蛋白结合率恒定：血浆蛋白结合率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性10mg10mg以下减量以下减量“自由掌控自由掌控”甲强龙甲强龙/美卓乐与美卓乐与蛋白结合呈线性关系，蛋白结合呈线性关系，稳定可靠稳定可靠甲强龙甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性美卓乐具有更低的盐皮质激素活性Table1.糖皮质激素的等效剂量1-3糖皮质激素等效剂量(mg)糖皮质激素作用HPA
26、抑制作用盐皮质激素作用血浆半衰期(min)生物半衰期(h)氢化可的松（Cortisol）20.01.01.01.0908-12可的松（Cortisone）25.00.80.880-1188-12强的松（Prednisone）5.04.04.00.36018-36强的松龙（Prednisolone）5.05.00.8115-20018-36美卓乐（Methylprednisolone）4.05.04.00.518018-36地塞米松（Dexamethasone）0.753017020036-54倍他米松（Betamethasone）0.625-40030036-54甲强龙甲强龙/美卓乐具有更高的
27、受体亲合力美卓乐具有更高的受体亲合力1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼龙甲泼尼龙去炎松去炎松比塞米松比塞米松2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受受体体亲亲和和力力10052201190190710美卓乐口服生物利用度高40mg IV4mg 片剂口服平均峰值浓度
28、(ng/ml)1727357平均AUC (ng*hr/ml)26122105平均达峰时间 (min)5100美卓乐美卓乐 片剂口服生物利用度约为甲强龙片剂口服生物利用度约为甲强龙 静脉注射的静脉注射的81%81%1 11.Edward J.Antool etc.Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics,Vol 11,No.6 1983OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021美卓乐（Methypredinsolone）O3619111617 OOHC=OCH2OH2021泼尼松（Predinsone）无需肝脏转化肝脏代谢
29、，羟基化后发挥作用美卓乐 无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响美卓乐十字刻痕，方便美卓乐十字刻痕，方便“掰掰”服，精确调整患者治疗剂量服，精确调整患者治疗剂量易于精确到易于精确到1mg1mg5mg100100mg/dmg/d泼尼松等效剂量；泼尼松等效剂量；冲击疗法：冲击疗法：250250mg/dmg/d泼尼松等效剂量，泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天通常静脉给药，连续一天或数天(55天）。天）。Buttgereit F,da Silva JA,Boers M,et al.Buttgereit F,da Silva JA,Boers M,et al.Ann Rheum Dis,
30、2002,61(8):718-.Ann Rheum Dis,2002,61(8):718-722.722.小剂量糖皮质激素治疗小剂量糖皮质激素治疗RARA安全、有效安全、有效 治疗RA每天剂量不应超过强的松10mg/d（美卓乐8mg/d)小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用 与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度RA早期、大剂量、短期使用糖皮质激素早期、大剂量、短期使用糖皮质激素一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后
31、开始减量，35周时停用 疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者RARandomised comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with Randomised comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet.1997;350:309-18
32、sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet.1997;350:309-18糖皮质激素最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量糖皮质激素在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢RA早期、大剂量、短期使用糖皮质激素早期、大剂量、短期使用糖皮质激素Randomised comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with Randomised
33、comparison of combined step-down prednisolone,metho-trexate and sulphasazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet.1997;350:309-18sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet.1997;350:309-18窗口期是否需要大剂量激素？窗口期是否需要大剂量激素？但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差 有研究表明10-
34、20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量 因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验 RAMP冲击治疗早期冲击治疗早期RA 剂量mg (n)患者评价 医生评价（疗效是否大于6周）40 24 8/16 10/14 500 22 6/16 13/19 1000 23 16/16 20/23 3w后仍具显著疗效 p0.005 p0.01 BrJRheumatol.1988;27:211-214EULAR推荐：推荐：小剂量激素长期维持可减慢小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展放射学进展EULAREULAR推荐推荐证据等级证据等级1 1GCsG
35、Cs作为作为“桥桥”治疗的有效性获得了强有力的证据治疗的有效性获得了强有力的证据1b1b2 2标准非生物性标准非生物性DMARDDMARD单一用药，加单一用药，加GCsGCs有效，并可抑制放射学进展数年有效，并可抑制放射学进展数年1b1b3 3标准非生物性标准非生物性DMARDDMARD联合用药，加联合用药，加GCsGCs有效，并可抑制放射学进展数年有效，并可抑制放射学进展数年2b2b4 4早期早期RARA患者，患者，DMARDDMARD联合小剂量联合小剂量GCs(7.5 mg/d)GCs(7.5 mg/d)长期应用可减慢长期应用可减慢放射学进展；而对于病程长的放射学进展；而对于病程长的RAR
36、A，最大量为，最大量为15mg/d15mg/d的的GCs(3GCs(3个月或个月或更长更长)也可改善病情活动性。也可改善病情活动性。1a1a5 5合理的合理的GCsGCs给药时间（如早上或晚间）可缩短晨僵给药时间（如早上或晚间）可缩短晨僵1b1b6 6激素应缓慢减量，以防止病情复发激素应缓慢减量，以防止病情复发4 4Gorter SL,et al.Ann Rheum Dis.2010 Jun;69(6):1010-4.临床研究支持（一）：临床研究支持（一）：小剂量激素可显著延缓早期小剂量激素可显著延缓早期RA的关节损伤的关节损伤在一项为期两年的随机对照试验中，比较了早期活动性RA患者（病程1年
37、）在缓解病情抗风湿药物（DMARDs）的基础上加或不加7.5mg/d泼尼松龙对关节损伤和缓解率的影响。结果表明，与单用DMARD相比，在治疗结束时，加用小剂量GCs治疗可显著延缓放射学评估的关节损伤，并可使患者获得更高的疾病缓解率。SvenssonB,etal.ArthritisRheum.2005Nov;52(11):3360-70.临床研究支持（二）：临床研究支持（二）：小剂量激素对小剂量激素对RA关节损伤的长期影响关节损伤的长期影响l未在缓解期l在缓解期平均总体sharp评分时间（月）时间（月）图例显示了所有时间段的平均总体图例显示了所有时间段的平均总体sharpsharp评分。评分。A
38、 A为泼尼松龙组；为泼尼松龙组；B B为无泼尼松龙组。缓解和未缓为无泼尼松龙组。缓解和未缓解患者的总体解患者的总体sharpsharp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。2年缓解后年缓解后在该项随机对照试验中，评估了小剂量泼尼松龙对早期RA患者关节损伤的长期影响。150例患者随机分为两组，治疗组接受DMARD联合7.5mg/d泼尼松龙治疗2年，对照组单用DMARD治疗2年。治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意而值得注意的是，在第的是，在第2 2年治疗结束时获得缓解的患者，此后年治疗结束时获得缓解的患者，此后2
39、 2年内的总体年内的总体SharpSharp评分、侵蚀评分评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCsGCs减少关节损伤的作减少关节损伤的作用非常持久用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。一项研究GCs在RA放射学进展中作用的系统评价，共纳入15项研究、1414例RA患者。分析结果显示，与对照组（标准治疗）相比，加用GCs治疗1年可使RA患者的放射学进展减少67.15%，而加用GCs治疗2年则可减少放射学进展61.3%。临床研究支持（三）：系统评价：加用小剂量激素显著改善的RA放射学进展Kirwan J
40、R et al.Cochrane Database Syst Rev.2007 Jan 24;(1)CD006356.收益比例（%）EULAR2010:GCs用于用于RA的专家推荐的专家推荐推荐内容推荐内容专家一致性专家一致性推荐等级推荐等级推荐推荐1 1某些特殊情况下的某些特殊情况下的RARA患者患者(如口服如口服GCsGCs无效且无效且DMADsDMADs未达全效时未达全效时)，可选，可选GCsGCs冲击治疗作为过渡治疗，但应严格评估患者的相关风险冲击治疗作为过渡治疗，但应严格评估患者的相关风险74.4%74.4%D D推荐推荐2 2RARA的关节腔内激素注射治疗首选己酸丙炎松，应确保注射
41、位置的正确的关节腔内激素注射治疗首选己酸丙炎松，应确保注射位置的正确性性(可在影像学引导下进行可在影像学引导下进行)63.4%63.4%D D推荐推荐3 3己酸丙炎松关节腔内注射治疗后，关节应休息己酸丙炎松关节腔内注射治疗后，关节应休息2424小时小时86.2%86.2%D D推荐推荐4 4己酸丙炎松膝关节内注射后，关节应制动己酸丙炎松膝关节内注射后，关节应制动2424小时小时51.3%51.3%D D推荐推荐5 5口服激素应选用半衰期短的激素，如强的松或强的松龙，最好每日口服激素应选用半衰期短的激素，如强的松或强的松龙，最好每日1 1次次75.6%75.6%D D推荐推荐6 6晨僵较重且持续时间较长时，可晚上给予激素晨僵较重且持续时间较长时，可晚上给予激素80.8%80.8%D D推荐推荐7 7激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险66.3%66.3%D D推荐推荐8 8激素撤药过程中，可行激素撤药过程中，可行ACTHACTH刺激试验和（或）补充氢化考的松，但非刺激试验和（或）补充氢化考的松，但非强制强制64.4%64.4%D DDernis E,et al.Joint Bone Spine.2010 Oct;77(5):451-7.
