1、第第 七七 章章 外源化学物致突变作用外源化学物致突变作用Chapter 7 Mutagenesis of Xenobiotics公共卫生与管理学院公共卫生与管理学院卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室房蕾房蕾0701207012o 一般毒性作用一般毒性作用o 特殊毒性作用特殊毒性作用三致作用三致作用 致畸、致突变、致癌致畸、致突变、致癌公共卫生学院 房蕾 2现实生活中.o 自然界中的自发突变自然界中的自发突变o 转基因的动植物（红薯、蓝玫瑰等）转基因的动植物（红薯、蓝玫瑰等）o 各种有害因素引起的突变（化学、物理、生物）各种有害因素引起的突变（化学、物理、生物）o 外源化学物致突变作用外源化学物
2、致突变作用-体细胞突变体细胞突变-癌癌公共卫生学院 房蕾 3公共卫生学院 房蕾 4公共卫生学院 房蕾 5主要内容主要内容第一节第一节 概述概述第二节第二节 外源化学物致突变的类型外源化学物致突变的类型第三节第三节 外源化学物致突变的作用机制及后果外源化学物致突变的作用机制及后果第四节第四节 机体对致突变作用的影响机体对致突变作用的影响第五节第五节 观察外源化学物致突变作用基本方法观察外源化学物致突变作用基本方法公共卫生学院 房蕾 6目的要求：目的要求：掌握：掌握：外源化学物致突变作用概念、类型及后外源化学物致突变作用概念、类型及后果；几种主要致突变试验原理。果；几种主要致突变试验原理。熟悉：熟
3、悉：外源化学物致突变作用的机制；观察外外源化学物致突变作用的机制；观察外源化学物致突变作用的常用方法及评价。源化学物致突变作用的常用方法及评价。了解：了解：外源化学物致突变作用的遗传学基础；外源化学物致突变作用的遗传学基础；机体对致突变作用的影响。机体对致突变作用的影响。公共卫生学院 房蕾 7第一节第一节 概述：概述：一、遗传与变异（一、遗传与变异（inheritance and variation）遗遗 传：传：生物物种通过各种繁殖方式来保证世生物物种通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续。代间生命的延续。变变 异：异：在亲子之间或子代个体之间出现不同在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差
4、异。程度的差异。遗传和变异是生物最基本的特征。遗传和变异是生物最基本的特征。遗传是保持生物种族特性的根本。遗传的稳定是相对的，一方面生物的遗传物质在自我复制过程中有可能发生改变；另一方面生物个体发育在受到复杂变化的内外环境条件 影响下，性状的发育可能有所不同。造成生物变异的原因有：造成生物变异的原因有：亲代个体杂交产生子体，由于重组而发生；亲代个体杂交产生子体，由于重组而发生；由于基因突变而发生，它是新基因产生的根本来源；由于基因突变而发生，它是新基因产生的根本来源；由于生物的染色体组成或细胞质发生变化而产生。由于生物的染色体组成或细胞质发生变化而产生。公共卫生学院 房蕾 8二、二、突变与致突
5、变作用、致突变物突变与致突变作用、致突变物（一）突变（一）突变（mutation）：）：遗传结构本身的变化及其引起的变异。遗传结构本身的变化及其引起的变异。生物体的遗传物质发生了根本的、突然的变化，生物体的遗传物质发生了根本的、突然的变化，这种变化起源于基因和染色体，因此是可遗传这种变化起源于基因和染色体，因此是可遗传的变异。的变异。1901 年荷兰学者德年荷兰学者德弗里斯在首次提出突变弗里斯在首次提出突变.o 摩尔根果蝇杂交实验摩尔根果蝇杂交实验o 1909年，摩尔根发现红眼果蝇中有白眼果年，摩尔根发现红眼果蝇中有白眼果蝇。他因为发现果蝇白眼突变的性连锁遗传，蝇。他因为发现果蝇白眼突变的性连
6、锁遗传，提出了基因在每条染色体内是直线排列及提出了基因在每条染色体内是直线排列及连连锁和交换锁和交换定律，于定律，于1933年，摩尔根获得年，摩尔根获得诺诺贝尔贝尔生理医学奖。生理医学奖。o 1946年，摩尔根的学生米勒，证明年，摩尔根的学生米勒，证明X射线射线能使果蝇的突变率提高能使果蝇的突变率提高150倍，因而成为诺倍，因而成为诺贝尔奖获得者。贝尔奖获得者。公共卫生学院 房蕾 9突变研究简史突变研究简史 时间时间事件事件作者作者1904发现发现X射线可改变生殖细胞遗传物质射线可改变生殖细胞遗传物质DeVries1927发现用发现用X射线照射可引起基因突变射线照射可引起基因突变Muller1
7、942发现芥子气可诱发突变发现芥子气可诱发突变Averbach&Robson1951用用X射线可诱发小鼠突变射线可诱发小鼠突变Russed1966化学物可诱发小鼠突变化学物可诱发小鼠突变Guttanach1969成立国际环境诱变剂学会成立国际环境诱变剂学会公共卫生学院 房蕾 11突变从发生原因上，可分为：突变从发生原因上，可分为：1、自发突变自发突变(spontaneous mutation)：由于普遍由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生存在的未知因素作用下，在自然条件下发生的突变。的突变。特点：发生的方式是渐进的过程，且频率很低，物种进化特点：发生的方式是渐进的过程，且频率很低，物
8、种进化与自发突变密切相关与自发突变密切相关,它提供了生物进化的基础。它提供了生物进化的基础。2、诱发突变诱发突变(induced mutation)：指人为指人为地造成突变。地造成突变。o 特点：发生过程短、频率高，既可被人特点：发生过程短、频率高，既可被人类利用，也可能对人类产生危害。类利用，也可能对人类产生危害。公共卫生学院 房蕾 12有益的突变：有益的突变：花花-蓝色妖姬，杂交蓝色妖姬，杂交水稻，植物的抗病性突变、耐旱性水稻，植物的抗病性突变、耐旱性突变等。突变等。三倍无籽西瓜三倍无籽西瓜有害的突变：有害的突变：物理因素（如物理因素（如X射线）射线）化学因素（如亚硝酸盐）绝大多数化学因素
9、（如亚硝酸盐）绝大多数的人类遗传病，植物中常见的白化的人类遗传病，植物中常见的白化苗。苗。公共卫生学院 房蕾 13（二）致突变作用（二）致突变作用（mutagenesis）：）：是指外来因素引起细胞核中的遗传物质发是指外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，且此种改变可随同细胞分裂过生改变的能力，且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。程而传递。o 突变的发生及其过程即为致突变作用。突变的发生及其过程即为致突变作用。o 致突变性致突变性（mutagenicity）：化学物引起遗传物：化学物引起遗传物质发生突变的能力。质发生突变的能力。公共卫生学院 房蕾 14（三）致突变物（三）致突变物（mu
10、tagen）：）：凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物质或任何环质或任何环 境因子，又称诱变剂。境因子，又称诱变剂。1、直接致突变物（、直接致突变物（direct-acting mutagen）2、间接致突变物（、间接致突变物（indirect-acting mutagen）或前诱变物或前诱变物(promutagen)公共卫生学院 房蕾 15（四）遗传毒物和遗传毒性（四）遗传毒物和遗传毒性1、遗传毒物、遗传毒物(genotoxic agent or genotoxicant)：由由于致突变物对生物体的起始作用点是遗传物质，于致突变物对生物体的起始作用点是
11、遗传物质，故也称为遗传毒物。故也称为遗传毒物。2、遗传毒性遗传毒性(genetic toxicity or genotoxicity)：指遗指遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变的传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变的有害效应，也称为基因毒性。有害效应，也称为基因毒性。三、遗传学基础（了解）三、遗传学基础（了解）1DNA与基因与基因（1）基因（）基因（gene）：是）：是DNA分子中最小的分子中最小的完整功能单位。完整功能单位。（2）基因组（）基因组（genosome）：细胞或生物）：细胞或生物体的一套完整单体的遗传物质。体的一套完整单体的遗传物质。公共卫生学院 房蕾 162染色质与
12、染色体染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着色的物质，即染色质被碱性染料着色的物质，即染色质（chromatin）。它由）。它由DNA、组蛋白、非组、组蛋白、非组蛋白及少量的蛋白及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。组成，形似串珠状的复合体。在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时，染色质才螺旋化并折叠成染色在细胞分裂时，染色质才螺旋化并折叠成染色体（体（Chromosome）。）。o（提问：故染色质与染色体是由相同物质组成（提问：故染色质与染色体是由相同物质组成的吗？）
13、的吗？）公共卫生学院 房蕾 173体细胞和生殖细胞体细胞和生殖细胞 体细胞就是指普通的细胞体细胞就是指普通的细胞 生殖细胞专指精细胞，卵细胞，生殖细胞专指精细胞，卵细胞，精原细胞精原细胞，卵原细胞卵原细胞等等 体细胞不可以进行减数分裂，而可进行有丝体细胞不可以进行减数分裂，而可进行有丝分裂分裂；而生殖细胞可以进行减数分裂，不；而生殖细胞可以进行减数分裂，不可以进行有丝分裂可以进行有丝分裂 体细胞的染色体数目是生殖细胞的一倍体细胞的染色体数目是生殖细胞的一倍公共卫生学院 房蕾 184基因型与表型基因型与表型o 基因型是性状发育的内因，是表型形成的根基因型是性状发育的内因，是表型形成的根据。表型指
14、在发育过程中由基因所控制的生据。表型指在发育过程中由基因所控制的生物性状的具体表现。物性状的具体表现。公共卫生学院 房蕾 195细胞周期、有丝分裂与细胞周期、有丝分裂与减数分裂减数分裂公共卫生学院 房蕾 20公共卫生学院 房蕾 21第二节第二节 外源化学物致突变的类型外源化学物致突变的类型 公共卫生学院 房蕾 22从遗传学角度可分为：从遗传学角度可分为：（根据（根据遗传物质受损伤的程度遗传物质受损伤的程度）一、基因突变一、基因突变 （光镜下观察不到，通（光镜下观察不到，通过表型改变判断）过表型改变判断）二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变三、染色体数目异常三、染色体数目异常可用光学显微镜观察可
15、用光学显微镜观察公共卫生学院 房蕾 23从机理角度可分为：从机理角度可分为：l 以以DNA为靶的损伤为靶的损伤 （基因突变和染色体结构畸变）（基因突变和染色体结构畸变）l 不以不以DNA为靶的损伤为靶的损伤 （染色体数目异常）（染色体数目异常）公共卫生学院 房蕾 24一、基因突变一、基因突变 基因突变（基因突变（genetic mutation)：是指基因是指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变，在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变，由于由于基因突变限制在某一特定部位，故基因突变限制在某一特定部位，故又称为又称为点突变（点突变（point mutation）。）。公共卫生学院 房蕾
16、 25根据基因结构的改变分类：根据基因结构的改变分类：（一）碱基置换（一）碱基置换（二）移码突变（二）移码突变（三）大段损伤（三）大段损伤公共卫生学院 房蕾 26（一）（一）碱基置换（碱基置换（base substitution）1 1概念：概念：碱基置换碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。落而引起的突变。2类型：类型：转换（转换（transition）：）：嘌呤换嘌呤；嘧啶换嘧啶。嘌呤换嘌呤；嘧啶换嘧啶。颠换（颠换（transversion）：）：嘌呤嘧啶互换。嘌呤嘧啶互换。A=T,GCA，腺嘌呤；T，胸腺嘧啶；G，鸟嘌呤；C，胞嘧啶TTA GCG T
17、AC GCA TAG AAT CGC ATG CGT ATC TTA ACG TAC CGA TAG AAT CGC ATG CGT ATC 第一次复制第一次复制 TTA GCG TCC GCA TAG AAT CGC ATG CGT ATC TTA ACG TAC CGA TAG AAT TGC ATG CGT ATC TTA GCG TCC GCA TAG AAT CGC AGG CGT ATC 第二次第二次 复制复制 错误配对错误配对 转换转换 颠换颠换 碱基置换碱基置换 错误配对错误配对 腺嘌呤A 鸟嘌呤G 胞嘧啶C 胸腺嘧啶T 第一次复制第一次复制 第二次第二次 复制复制 公共卫生学
18、院 房蕾 28公共卫生学院 房蕾 29碱基置换的结果：碱基置换的结果：（1）同义突变）同义突变(missense mutation）：）：未引起基因产物氨基酸序列的改变。未引起基因产物氨基酸序列的改变。如苏氨酸：如苏氨酸：ACU ACC ACA ACG。（遗传密码。（遗传密码子具有兼并性）子具有兼并性）公共卫生学院 房蕾 30遗传密码表遗传密码表 DNA AGC AGT AGA AGG 转录转录mRNA UCG UCA UCU UCC 翻译翻译蛋白质蛋白质 丝氨酸丝氨酸 丝氨酸丝氨酸 丝氨酸丝氨酸 丝氨酸丝氨酸31公共卫生学院 房蕾 32碱基置换的结果：碱基置换的结果：（2）错义突变）错义突变
19、（synonymous mutation）：）：引起了产物氨基酸序列的改变。引起了产物氨基酸序列的改变。致死突变：必需氨基酸致死突变：必需氨基酸渗漏突变：部分活性渗漏突变：部分活性中性突变：无影响中性突变：无影响 DNA ACG ATG AAG 转录转录 mRNA UGC UAC UUC 翻译翻译 蛋白质蛋白质 半胱氨酸半胱氨酸 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸33公共卫生学院 房蕾 34碱基置换的结果：碱基置换的结果：（3）无义突变）无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽
20、链子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变。在成熟之前终止合成的改变。终止密码终止密码:UAG,UAA,UGA是终止密码子。是终止密码子。链终止突变链终止突变延长突变延长突变 DNA ACC ACT ATG ATT 转录转录mRNA UGG UGA UAC UAA 翻译翻译蛋白质蛋白质 色氨酸色氨酸 翻译终止翻译终止 酪氨酸酪氨酸 翻译终止翻译终止35公共卫生学院 房蕾 36酪氨酸公共卫生学院 房蕾 37（二）移码突变（二）移码突变（frameshift mutation）指发生指发生一对或几对不等于一对或几对不等于3的倍数的倍数的碱基的碱基的减少或增加，以致从受损点开
21、始碱基序列完的减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译为不正常的全改变，形成错误的密码，并转译为不正常的氨基酸。氨基酸。公共卫生学院 房蕾 38移码突变示意图移码突变示意图 C A T C A T C T C A T C A T C A T C A T 组组 组组 组组 组组 组组 组组 组组 C A T C A T C T C A T C A T C A T C A T C 组组 组组 亮亮 异亮异亮 异亮异亮 异亮异亮 异亮异亮移码突变以后移码突变以后A公共卫生学院 房蕾 39（三）大段损伤（三）大段损伤（large fragment damge）指指DNA序列
22、上有较长的一段序列的重排分序列上有较长的一段序列的重排分布，包括大段（一个碱基至数千个碱基）的插布，包括大段（一个碱基至数千个碱基）的插入、缺失、取代、复制和倒位，又称片段突变。入、缺失、取代、复制和倒位，又称片段突变。公共卫生学院 房蕾 40据突变效应方向基因突变可分为据突变效应方向基因突变可分为正向突变正向突变：是指改变了野生型性状的突变。是指改变了野生型性状的突变。回复突变回复突变：是指突变体所失去的野生型性状可以是指突变体所失去的野生型性状可以通过第二次突变恢复。通过第二次突变恢复。突变型突变型 野生型野生型 回复突变回复突变正向突变正向突变公共卫生学院 房蕾 41突变从遗传学角度可分
23、为：突变从遗传学角度可分为：一、基因突变的类型一、基因突变的类型 二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变 三、染色体数目异常三、染色体数目异常公共卫生学院 房蕾 42二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变（chromosome aberration）（一）概念：（一）概念：由于染色体或染色单体断裂，由于染色体或染色单体断裂，造成染色造成染色体或染色单体缺失，或引起各种重排，从而出体或染色单体缺失，或引起各种重排，从而出现染色体结构异常称为染色体畸变或染色体结现染色体结构异常称为染色体畸变或染色体结构畸变。构畸变。p 是遗传物质较大的改变。是遗传物质较大的改变。p 染色体型畸变染色体型畸变/染色单体
24、型畸变染色单体型畸变p 染色体断裂剂染色体断裂剂公共卫生学院 房蕾 43（二）染色体结构异常的类型：（二）染色体结构异常的类型：1 1、缺失、缺失2 2、重复、重复3 3、倒位、倒位4 4、易位、易位公共卫生学院 房蕾 441 1无着丝粒断片和缺失（无着丝粒断片和缺失（deletiondeletion）正常染色体正常染色体顶端缺失染色体顶端缺失染色体中间缺失染色体中间缺失染色体断片断片公共卫生学院 房蕾 45微核和微小体微核和微小体微核：微核：无着丝粒断片，在下一无着丝粒断片，在下一 次细胞分裂时因无次细胞分裂时因无着丝粒，不能进入分裂的核中滞留在细胞质中。着丝粒，不能进入分裂的核中滞留在细胞
25、质中。微小体：微小体：断片很小，小于染色单体宽度。断片很小，小于染色单体宽度。公共卫生学院 房蕾 46人类第人类第5 5染色体短臂缺失杂合个体染色体短臂缺失杂合个体猫叫综合症猫叫综合症公共卫生学院 房蕾 472 2重复（重复（duplication）：）：重复是指重复是指染色体的片段出现多个拷贝。染色体的片段出现多个拷贝。公共卫生学院 房蕾 483 倒位（倒位（inversion）：）：当某一染色体发生两次断当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转裂后，其中间节段倒转180度再重接，称为倒位。度再重接，称为倒位。公共卫生学院 房蕾 49倒位的类型与形成倒位的类型与形成正常染色体正常染色体臂内
26、倒位染色体臂内倒位染色体臂肩倒位染色体臂肩倒位染色体公共卫生学院 房蕾 504易位（易位（translocation）：从某个染色体断下的从某个染色体断下的节段接到另一染色体上称为易位。节段接到另一染色体上称为易位。（1）相互易位）相互易位 （2）简单易位）简单易位公共卫生学院 房蕾 51易位类型及形成易位类型及形成正常染色体正常染色体1正常染色体正常染色体2相互易位相互易位简单易位简单易位公共卫生学院 房蕾 52突变从遗传学角度可分为：突变从遗传学角度可分为：一、基因突变一、基因突变 二、染色体结构畸变二、染色体结构畸变 三、染色体数目异常三、染色体数目异常公共卫生学院 房蕾 53三、染色体
27、数目异常三、染色体数目异常染色体数目异常可能表现为染色体数目异常可能表现为（一）整倍性畸变：（一）整倍性畸变：可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过二倍体的整倍性畸变也统称为多倍体。二倍体的整倍性畸变也统称为多倍体。（二）非整倍性畸变：（二）非整倍性畸变：比二倍体多或少一条或多条染色体。比二倍体多或少一条或多条染色体。公共卫生学院 房蕾 54配子：配子：单倍体单倍体（n n，22+X22+X或或22+Y22+Y）体细胞：体细胞：二倍体二倍体（2n2n，44+XX44+XX或或44+XY44+XY）染色体数目异常可能表现为多倍体和非整倍体。染色体数目异常可能表现
28、为多倍体和非整倍体。55（一）多倍体（一）多倍体超过二倍体的整倍性畸变统称为多倍体。超过二倍体的整倍性畸变统称为多倍体。三倍体或四倍体。三倍体或四倍体。1、三倍体三倍体o 69，XXXo 69，XXYo 69，XYYo 三倍体三倍体/二倍体嵌合体二倍体嵌合体57双雄受精（双雄受精（1-3）和双雌受精（）和双雌受精（4-5）582、四倍体四倍体o 全身为全身为4n4n的个体及的个体及4n/2n4n/2n嵌合体均罕见；嵌合体均罕见；o 4n4n和多和多n n细胞在一些肿瘤组织和培养细胞中细胞在一些肿瘤组织和培养细胞中较常见。较常见。o 四倍体形成的机制四倍体形成的机制n 核内复制：染色体复制二次核
29、内复制：染色体复制二次n 核内有丝分裂核内有丝分裂59（二）非整倍体（二）非整倍体n 比二倍体多或少一条或多条染色体。比二倍体多或少一条或多条染色体。o 亚二倍体：单体亚二倍体：单体o 超二倍体：三体最常见超二倍体：三体最常见6045，X女性性腺发育不全（Turner综合征）常见，极少数可存活，但多在胚胎期流产。常染色体单体难以存活。61颅面畸形，颅面畸形，2/3患儿有上唇裂，常有腭裂，常见多患儿有上唇裂，常有腭裂，常见多指（趾），手指相盖叠等。指（趾），手指相盖叠等。18-三体，即三体，即Edwards综合征综合征非整倍体形成机制非整倍体形成机制1、染色体不分离、染色体不分离n减数分裂不分离
30、减数分裂不分离n有丝分裂不分离有丝分裂不分离2、染色体丢失、染色体丢失63642N+12N+1 2N-1 2N-1 N+1 N-1 N+1 N+1 N-1 N-1 2N 2N 2N2N+1 2N-1 N N N N N+1 N-1 2N受精受精减数分裂减数分裂I不分离不分离减数分裂减数分裂II不分离不分离初级不分离初级不分离第一次卵裂不分离第一次卵裂不分离65有丝分裂不分离有丝分裂不分离第二次卵裂不分离第二次卵裂不分离474546染色体丢失（染色体丢失（chromosome loss)细胞分裂过程中细胞分裂过程中个别染色体没有个别染色体没有进入子细胞核。进入子细胞核。6645公共卫生学院 房蕾
31、 67第三节外源化学物致突变作用第三节外源化学物致突变作用 的机制及后果的机制及后果公共卫生学院 房蕾 68致突变模式：致突变模式：DNA损伤损伤-修复修复-突变模式突变模式o 物理因素物理因素o 化学因素化学因素o 生物因素生物因素69致突变作用的因素1 1、物理因素、物理因素电离辐射电离辐射非电离辐射非电离辐射70不带电离子：中子不带电离子：中子粒子辐射粒子辐射质子质子射线射线射线射线带电离子带电离子电磁波辐射电磁波辐射X射线射线射线射线可见光可见光红外线红外线紫外线紫外线射频辐射射频辐射激光激光射射线线o 环境污染环境污染o 职业接触职业接触o 食品污染食品污染o 农药等农药等712 2
32、、化学因素、化学因素o 病毒病毒o 细菌细菌o 生物毒素生物毒素723 3、生物因素、生物因素公共卫生学院 房蕾 73一、引起突变的一、引起突变的DNA变化（变化（基因突变、染色体畸变）二、引起突变的细胞分裂过程改变（二、引起突变的细胞分裂过程改变（染色体数目的改变）三、其他的改变三、其他的改变 外源化学物致突变作用的机制外源化学物致突变作用的机制公共卫生学院 房蕾 74一、引起突变的一、引起突变的DNA变化变化（一）碱基损伤：（一）碱基损伤：1 1、碱基错配、碱基错配 2 2、平面大分子嵌入、平面大分子嵌入DNADNA链链3 3、碱基类似物（、碱基类似物（base analoguebase
33、analogue）的取代）的取代4 4、碱基的化学结构改变或破坏、碱基的化学结构改变或破坏（二）（二）DNADNA链受损链受损:1 1、二聚体的形成、二聚体的形成 2 2、加合物（、加合物（adductadduct）的形成）的形成3 3、DNADNA蛋白质交联蛋白质交联公共卫生学院 房蕾 75（一）碱基损伤：（一）碱基损伤：1、碱基错配、碱基错配:l烷化剂烷化剂(alkylating agent)：对对DNA和蛋白质和蛋白质具有强烈烷化作用的物质。具有强烈烷化作用的物质。l烷化作用：烷化作用：烷化剂提供甲基或乙基等烷基与烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过程共价结合的过程。烷化位点烷
34、化位点:鸟嘌呤的鸟嘌呤的N7位位，其次是，其次是O6位位 腺嘌呤的腺嘌呤的N1、N3和和N7也易烷化也易烷化公共卫生学院 房蕾 761、碱基错配、碱基错配:公共卫生学院 房蕾 772、平面大分子嵌入、平面大分子嵌入DNA链链嵌入剂嵌入剂以静电吸附形式嵌入以静电吸附形式嵌入DNA相邻碱基之间，引起移码突变相邻碱基之间，引起移码突变78 A T C A G T T A C T T A G T C G A A T G A模板链模板链嵌入剂嵌入剂随机插入碱基随机插入碱基新链新链插入突变插入突变 A T C A G C T A C T T A G T C G A T G A复制后丢失一个碱基复制后丢失一
35、个碱基缺失突变缺失突变公共卫生学院 房蕾 793、碱基类似物取代、碱基类似物取代有些化学物结构与碱基非常相似，称为碱基类似物。有些化学物结构与碱基非常相似，称为碱基类似物。例如：例如：5溴脱氧尿嘧啶核苷（溴脱氧尿嘧啶核苷（5-BU）-胸腺嘧啶胸腺嘧啶 2氨基嘌呤（氨基嘌呤（2-AP）-鸟嘌呤鸟嘌呤BrBr5-BU引起的引起的DNA碱基对的改变碱基对的改变5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶(5-BU)是是T的类似物。的类似物。5-BU有两种互变异构体：酮有两种互变异构体：酮式、烯醇式。酮式可与式、烯醇式。酮式可与A互补配对，烯醇式可与互补配对，烯醇式可与G互补配对。互补配对。80公共卫生学院 房蕾 814、碱
36、基的化学结构改变或破坏、碱基的化学结构改变或破坏（1）对碱基产生氧化作用，破坏或改变碱基结构。）对碱基产生氧化作用，破坏或改变碱基结构。（2）在体内形成过氧化物或自由基来破坏嘌呤碱。）在体内形成过氧化物或自由基来破坏嘌呤碱。亚硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱亚硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。甲醛、氧基甲酸乙酯等甲醛、氧基甲酸乙酯等导致导致DNA链的断裂链的断裂公共卫生学院 房蕾 82（二）（二）DNADNA链受损链受损1 1、二聚体的形成、二聚体的形成 2 2、加合物（、加合物（adductadduct）的形成）的形成3 3、
37、DNA-DNA-蛋白质交联蛋白质交联公共卫生学院 房蕾 831、二聚体的形成（阻止、二聚体的形成（阻止DNA复制，引起细胞死亡）复制，引起细胞死亡）NNOOCH3RPNNOOCH3RNNOOCH3RPNNORUVOCH3胸嘧啶二聚体(T T)公共卫生学院 房蕾 842、加合物（、加合物（adduct）的形成）的形成o 许多化学诱变剂或其活化产物是许多化学诱变剂或其活化产物是亲电子物亲电子物，可，可与细胞内与细胞内DNA，RNA和蛋白质等和蛋白质等大分子亲核物大分子亲核物质质发生共价结合，形成稳定复合物，很难用一发生共价结合，形成稳定复合物，很难用一般的化学或生物学方法使其解离。般的化学或生物学
38、方法使其解离。o 代表物：多环芳烃、代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素生物毒素、黄曲霉毒素B和芳香胺类（亲电子物）。和芳香胺类（亲电子物）。o 后后 果：果：DNA立体构象发生变化，阻断受损部立体构象发生变化，阻断受损部位位DNA半保留复制和转录。半保留复制和转录。公共卫生学院 房蕾 853、DNA-蛋白质交联物蛋白质交联物形成形成l DNA-DNA交联交联 ：如苯并（：如苯并（a）芘，砷化合物，）芘，砷化合物，醛类化合物（甲醛等）等。醛类化合物（甲醛等）等。l DNA-蛋白质交联蛋白质交联 ：如亚硝酸、丝裂霉素：如亚硝酸、丝裂霉素C、氮、氮和硫的芥子气、各种铂的衍生物。和硫的芥子气、各种
39、铂的衍生物。公共卫生学院 房蕾 86二、引起突变的细胞分裂过程改变二、引起突变的细胞分裂过程改变 l 非整倍体和多倍体是由于染色体分离异常而产非整倍体和多倍体是由于染色体分离异常而产生，主要涉及细胞分裂过程的改变。生，主要涉及细胞分裂过程的改变。如纺锤体，微管蛋白的合成与聚合，微管结合蛋白如纺锤体，微管蛋白的合成与聚合，微管结合蛋白合成与功能发挥，细胞分裂纺锤纤维的功能发挥，合成与功能发挥，细胞分裂纺锤纤维的功能发挥，着丝粒与之有关的蛋白质作用，极体复制与分离，着丝粒与之有关的蛋白质作用，极体复制与分离，减数分裂时同源染色体联合配对和重组等。减数分裂时同源染色体联合配对和重组等。公共卫生学院
40、房蕾 87非整倍体细胞产生原因：非整倍体细胞产生原因：1 1、不分离：、不分离：（1 1）同源染色体减数分裂）同源染色体减数分裂I I期不能适当分离，期不能适当分离，（2 2）姐妹染色体在减数分裂）姐妹染色体在减数分裂期，或有丝分裂期期，或有丝分裂期不能适当分离。不能适当分离。结果：纺锤体一极接受了同源或两个染色单体，结果：纺锤体一极接受了同源或两个染色单体，而另一极则没有。而另一极则没有。公共卫生学院 房蕾 882 2、染色体丢失（、染色体丢失（chromosome loss)chromosome loss)：细胞分裂过：细胞分裂过程中个别染色体没有进入子细胞核。程中个别染色体没有进入子细胞
41、核。3 3、联会复合体形成障碍和第一次减数分裂时着丝、联会复合体形成障碍和第一次减数分裂时着丝粒早熟分离而产生非整倍性。粒早熟分离而产生非整倍性。公共卫生学院 房蕾 89引起整倍体的原因引起整倍体的原因核内复制（核内复制（endoreduplicationendoreduplication）：）：（1 1）第一次有丝分裂：染色体及着丝粒正常复制，）第一次有丝分裂：染色体及着丝粒正常复制，但纺缍体形成受到障碍，全部姊妹染色单体不但纺缍体形成受到障碍，全部姊妹染色单体不能分开，细胞也不能进行分裂，形成间期四倍能分开，细胞也不能进行分裂，形成间期四倍体细胞核。体细胞核。（2 2）第二次有丝分裂：恢复
42、正常的复制和分开，）第二次有丝分裂：恢复正常的复制和分开，中期便可见每四条染色单体整齐排列的现象。中期便可见每四条染色单体整齐排列的现象。公共卫生学院 房蕾 90非整倍体与多倍体产生机制非整倍体与多倍体产生机制主要是有关纺锤体的：主要是有关纺锤体的：1 1、与微管蛋白二聚体结合、与微管蛋白二聚体结合2 2、与微管上的巯基结合、与微管上的巯基结合3 3、破坏已组装的微管、破坏已组装的微管4 4、妨碍中心粒移动、妨碍中心粒移动5 5、其它作用、其它作用公共卫生学院 房蕾 91三、其他的改变三、其他的改变 对对DNA合成和修复有关的酶系统的作用合成和修复有关的酶系统的作用 （一）（一）DNADNA复
43、制的高保真性复制的高保真性 （二）修复（二）修复公共卫生学院 房蕾 92突变的后果突变的后果 突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞 体细胞：其影响仅能在直接接触该物质的个体体细胞：其影响仅能在直接接触该物质的个体身体上表现出来，不可能遗传到下一代。身体上表现出来，不可能遗传到下一代。生殖细胞：其影响有可能遗传到下一代。生殖细胞：其影响有可能遗传到下一代。公共卫生学院 房蕾 93公共卫生学院 房蕾 94（一）生殖细胞突变的后果（一）生殖细胞突变的后果1致死性突变：致死性突变：显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床
44、前或着床后的早期胚胎死亡。床前或着床后的早期胚胎死亡。隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡效应。效应。公共卫生学院 房蕾 952非致死性突变（可遗传的改变）非致死性突变（可遗传的改变）显性遗传：下一代遗传病发病率增加。显性遗传：下一代遗传病发病率增加。隐性遗传：增加下一代基因库的遗传负荷隐性遗传：增加下一代基因库的遗传负荷（genetic load）。）。致死性突变引起死胎，影响后代数量而非质量；致死性突变引起死胎，影响后代数量而非质量；非致死性突变主要影响后代质量。非致死性突变主要影响后代质量。公共卫生学院 房蕾 96o 基因库：指某一物种在特定时
45、期中能将遗传信基因库：指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。基因总和。o 遗传负荷（遗传负荷（genetic load)：指一种物种的群体：指一种物种的群体中每一个个体携带的可遗传给下一代的有害基中每一个个体携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。因的平均水平。公共卫生学院 房蕾 97（二）体细胞突变的后果（二）体细胞突变的后果1癌变：体细胞突变是细胞癌变的重要基础，在癌变：体细胞突变是细胞癌变的重要基础，在许多肿瘤中，都可观察到癌基因的活化和抑癌许多肿瘤中，都可观察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失
46、、易位、倒位等染色基因的失活，并存在缺失、易位、倒位等染色体畸变。体畸变。致畸胎：致突变物可透过胎盘作用于胚胎体致畸胎：致突变物可透过胎盘作用于胚胎体细胞引起畸胎。细胞引起畸胎。其他不良后果：动脉粥样硬化、衰老。其他不良后果：动脉粥样硬化、衰老。公共卫生学院 房蕾 98小结小结第一节第一节 概述概述第二节第二节 化学毒物致突变的类型化学毒物致突变的类型第三节第三节 化学毒物致突变的作用机制及后果化学毒物致突变的作用机制及后果公共卫生学院 房蕾 99练习题练习题1 1DNADNA链中减少了一对碱基可导致链中减少了一对碱基可导致 A A染色体畸变染色体畸变B B移码突变移码突变 C C碱基置换碱基
47、置换 D D大段损伤大段损伤 公共卫生学院 房蕾 100关于倒位的描述正确的是关于倒位的描述正确的是 A A染色体上的基因有丢失染色体上的基因有丢失 B B染色体只发生一次断裂染色体只发生一次断裂 C C染色体两臂均断裂断片互换染色体两臂均断裂断片互换 D D染色体片断旋转染色体片断旋转180180度度 公共卫生学院 房蕾 1013.3.化学毒物引起突变类型不包括：化学毒物引起突变类型不包括：A A基因突变基因突变 B B癌变癌变 C C染色体畸变染色体畸变 D D染色体数目异常染色体数目异常公共卫生学院 房蕾 1024.4.下列哪种类型不属于以下列哪种类型不属于以DNADNA为靶的诱变为靶的
48、诱变 A A烷化剂作用烷化剂作用 B B碱基类似物取代作用碱基类似物取代作用 C C嵌入剂作用嵌入剂作用 D D对对DNADNA合成酶系的破坏作用合成酶系的破坏作用 练习题：o 1、突变、致突变作用的概念；公共卫生学院 房蕾 103公共卫生学院 房蕾 104第四节第四节 机体对致突变作用的影响机体对致突变作用的影响公共卫生学院 房蕾 105o DNADNA高保真复制高保真复制o 机体修复机制机体修复机制o 致突变机制模式致突变机制模式 损伤损伤-修复修复-突变突变o DNADNA损伤发生后，细胞对损伤发生后，细胞对DNADNA损伤的反应首先损伤的反应首先是识别损伤，启动多种修复机制。是识别损伤
49、，启动多种修复机制。公共卫生学院 房蕾 106损伤修复的基本机制损伤修复的基本机制o 损伤识别损伤识别o 损伤去除损伤去除o 修复性修复性DNADNA合成合成o DNADNA连接连接公共卫生学院 房蕾 107机体修复机体修复DNADNA损伤的机制可分为两大类损伤的机制可分为两大类:n 损伤耐受机制：损伤耐受机制：指指DNADNA遗传可绕过那些阻止遗传可绕过那些阻止DNADNA复制的复制的DNADNA损伤。损伤。n 修复机制：修复机制：对已发生分子改变的补偿措施，对已发生分子改变的补偿措施，使其回复为原有状态。使其回复为原有状态。一、一、DNADNA损伤的修复损伤的修复直接修复直接修复切除修复切
50、除修复光修复光修复错配修复错配修复碱基切除修复碱基切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复双链断裂修复双链断裂修复交联修复交联修复O6甲基鸟嘌呤修复甲基鸟嘌呤修复公共卫生学院 房蕾 109 针对紫外线损伤产生的胸腺嘧啶二聚体的修复机制一、一、DNADNA损伤的修复损伤的修复1 1光复活光复活 依赖光，酶切嘧啶二聚体，将毗连的嘧啶接回原结构上 光裂合酶(photolyase)，广泛存在于原核生物和真核生物体内公共卫生学院 房蕾 111 鸟嘌呤O6位被烷化，易造成碱基错配 烷基转移酶将鸟嘌呤O6位甲基转给蛋白质，使其恢复正常的碱基配对特性 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶2 2“适应性适应性”反应
