1、教学目的教学目的v掌握：掌握：MHCMHC的基本概念；掌握的基本概念；掌握HLAHLA抗原分子结抗原分子结构及其组织分布；掌握构及其组织分布；掌握MHCMHC的生物学功能。的生物学功能。v熟悉：人类熟悉：人类MHCMHC（HLAHLA）复合体定位及结构、）复合体定位及结构、遗传特征。遗传特征。v了解：小鼠了解：小鼠H-2H-2基因复合体结构及其表达产物基因复合体结构及其表达产物和功能；和功能；HLAHLA在医学上的意义。在医学上的意义。重点难点重点难点v重点：重点：MHCMHC的结构和特点的结构和特点 MHCMHC的多态性的多态性 MHCMHC在免疫应答中的作用在免疫应答中的作用v难点：难点：
2、MHCMHC与抗原肽的相互作用与抗原肽的相互作用 MHCMHC的多态性和多基因性的多态性和多基因性主要内容主要内容v 概述概述v MHCMHC的结构及其多基因特性的结构及其多基因特性v MHCMHC的遗传学特点及其多态性的遗传学特点及其多态性v MHCMHC分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用v MHCMHC的生物学功能的生物学功能v HLAHLA与临床医学与临床医学概概 述述1 1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？2 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3 3、导致排斥反应发生的物质是什么？、导致排斥反应发生的物质是
3、什么？v 组织相容性抗原：组织相容性抗原：移植抗原移植排斥反应属于免疫移植抗原移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织种代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。相容性抗原。v 主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原：能引起强而迅速排斥反应能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHAMHA）。）。v 次要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：能引起弱而慢的排斥反应能引起弱而慢的排斥反应的抗原被称为次要组织相容性抗原（的抗原被称
4、为次要组织相容性抗原（mHA)mHA)。MHCMHC复合体复合体：是脊椎动物某一染色体上编码主是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答的一组具有高度多态性、含有多个节免疫应答的一组具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群。基因座位，并紧密连锁的基因群。MHCMHC人类人类MHCMHC小鼠小鼠MHCMHC编码编码MHCMHC分子的基因组分子的基因组HLA复合体（第复合体（第Cs）编码的产物：编码的产物：HLA抗原（分子）抗原（分子）H-2复合体（第复合体（第17s）编码的产物编码的产物H-2H-2抗原抗原种
5、种MHC名称名称小鼠小鼠H2(histocompatibility system2)大鼠大鼠RT1(AgB)人类人类HLA(human leukocyte antigens)兔兔RLA(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukocyte antigens)家猪家猪SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens)不同动物中的不同动物中的MHC名称名称第一节第一节 MHCMHC的基因结构的基因结构 及其多基因特性及其多基因特性v多
6、基因性多基因性是指是指MHCMHC由多个位置相邻的基因座位由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能组成，编码产物具有相同或相似的功能v 组成组成MHCMHC的基因传统上分为的基因传统上分为MHC-MHC-、MHC-MHC-、MHC-MHC-类。类。v MHC-MHC-、MHC-MHC-类基因参与抗原提呈过程，类基因参与抗原提呈过程，T T细胞的激活与分化，直接参与特异性免疫应细胞的激活与分化，直接参与特异性免疫应答。答。MHC-MHC-类基因属于免疫功能相关基因，类基因属于免疫功能相关基因，主要参与调控固有免疫应答主要参与调控固有免疫应答1.1.小鼠的小鼠的MHCMHC：H-
7、2H-2复合体复合体一、经典的一、经典的MHC IMHC I类和类和IIII类基因类基因位于小鼠的第位于小鼠的第1717对染色体对染色体;由由类、类、类、类、类基因组成类基因组成;类和类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因参与免疫应答的遗传调控;类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子;通常所说为通常所说为MHCMHC类和类和MHCMHC类基因。类基因。2 2、人的、人的MHCMHC（HLAHLA）基因结构）基因结构HLAHLA（human leukocyte antigen):human leukocyte antigen):最初在最初在人的白细胞上发现的
8、。人的白细胞上发现的。HLAHLA：即人类白细胞抗原，是人的：即人类白细胞抗原，是人的MHCMHC，位，位 于于第第6 6号染色体号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因短臂上的一群紧密连锁的基因 群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。一、经典的一、经典的MHC IMHC I类和类和IIII类基因类基因HLAHLA基因复合体位于人基因复合体位于人6p21.316p21.31，长，长3600bp3600bp，由，由224224个基因位点；个基因位点；由由HLA HLA 类、类、类、类、类基因组成；类基因组成；HLA-IHLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括类
9、基因集中在远离着丝点的一端，包括B B、C C、A A三个座位三个座位（经典基因）；（经典基因）；HLAIIHLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DPDP、DQDQ、DRDR三个亚三个亚区组成；区组成；HLAHLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。2 2、人的、人的MHCMHC（HLAHLA）基因结构）基因结构经典的经典的HLA HLA 类基因：类基因：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C三个基因座位，编码三个基因座位，编码HLA-HLA-类分子，参与内源性类分子，参与
10、内源性抗原的递呈和免疫调控。抗原的递呈和免疫调控。经典的经典的HLA IIHLA II类基因：类基因：HLA-DPHLA-DP、HLA-DQHLA-DQ、HLA-HLA-DRDR亚区，编码亚区，编码HLA-HLA-类分子，参与外源性抗原的类分子，参与外源性抗原的递呈和免疫调控。递呈和免疫调控。二、经典二、经典类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物-HLA-HLA分子分子vI I型分子：分布最为广泛，存在于体内所有有核细型分子：分布最为广泛，存在于体内所有有核细胞的表面。只有少数特殊种类不表达，例如神经细胞的表面。只有少数特殊种类不表达，例如神经细胞和成熟的红细胞。胞和成熟的红细胞。vIIII
11、型分子：它的分布不如型分子：它的分布不如I I类分子分布广泛，主要类分子分布广泛，主要表达在某些免疫细胞表面，如表达在某些免疫细胞表面，如B B细胞、单核细胞、细胞、单核细胞、树突状细胞、活化的树突状细胞、活化的T T细胞等。细胞等。（一）（一）HLAHLA抗原的组织分布抗原的组织分布（二）（二）HLAHLA分子的结构分子的结构1.MHCI分子的基本结构分子的基本结构 由由a a 、两条多肽链组成；两条多肽链组成；链为重链，链为重链，链为轻链，又称为链为轻链，又称为2 2微球蛋白。微球蛋白。同抗原肽结合同抗原肽结合同同T T细胞表面的细胞表面的CD8CD8结合结合信号传导信号传导u肽槽由肽槽由
12、 1和和 2两个结构域组成；两个结构域组成；u肽槽的两端成封闭状；肽槽的两端成封闭状；u肽槽内一般有较浅的凹槽，接纳抗原肽的残基侧链。肽槽内一般有较浅的凹槽，接纳抗原肽的残基侧链。u只能接纳只能接纳911氨基酸残基的抗原肽；氨基酸残基的抗原肽；抗原结合槽（抗原结合槽（Peptide-binding cleft Peptide-binding cleft）9-112.MHC-II类分子的基本结构类分子的基本结构 由由链和链和链组成的异源二聚体。链组成的异源二聚体。同抗原肽结合同抗原肽结合同同T T细胞表细胞表面面CD4CD4结合结合参与信号参与信号传导传导抗原结合槽（抗原结合槽（Peptide-
13、binding cleft）1 和和1结构域组成的肽结合区；结构域组成的肽结合区；结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞；细胞；由由2个个螺旋和螺旋和8个个片层组成；片层组成；两端呈开放结构；两端呈开放结构；容纳容纳1030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽(多为多为13-18肽）。肽）。多态性区：决定多态性区：决定MHC类分子多态性的主要部（类分子多态性的主要部（1）。）。u肽槽由肽槽由 和和 链的链的 1和和 1结构域组成；结构域组成；u肽槽两端成敞开状；肽槽两端成敞开状；u肽槽中的凹槽相对较深，接纳抗原肽的残基侧链。肽槽中的凹槽相对较深，接纳抗原肽的残基
14、侧链。u所接纳的抗原多为所接纳的抗原多为13-18肽；肽；抗原结合槽（抗原结合槽（Peptide-binding cleftPeptide-binding cleft）HLA IHLA I类和类和IIII类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点类别类别分子结分子结构构肽结合肽结合结构域结构域表达特表达特点点组织分组织分布布功能功能 I类类A、B、C链链2m 1+2共显性共显性所有有所有有核细胞核细胞表面表面识别提识别提呈内源呈内源性抗原性抗原等等 II类类DR、DQ、DP链链链链1+1共显性共显性APC，活化的活化的T细胞细胞识别提识别提呈外源呈外源性抗原性抗原等等 M
15、HC-分子与分子与MHC-分子的肽槽比较分子的肽槽比较 MHC-分子的肽槽分子的肽槽 MHC-分子的肽槽分子的肽槽组成组成 1、2结构域结构域 1、1结构域结构域形状形状 两端呈封闭状两端呈封闭状 两端呈敞开状两端呈敞开状接纳氨基酸接纳氨基酸残基数残基数 9-11个个 13-18个个肽槽内凹槽数肽槽内凹槽数 56个，较浅。个，较浅。4个，较深。个，较深。二、免疫功能相关基因二、免疫功能相关基因v(一一)血清补体成分编码基因血清补体成分编码基因表达的产物为表达的产物为C4C4、B B因子和因子和C2C2等补体成分。等补体成分。v(二二)炎症相关基因炎症相关基因v(三三)非经典非经典类基因类基因:
16、包括包括HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-GHLA-G等。等。v(四四)抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 1 1蛋白酶体亚单位（蛋白酶体亚单位（PSMBPSMB）基因：）基因：2 2抗原加工相关转运物（抗原加工相关转运物（TAPTAP）基因：）基因：3 3HLA-DMHLA-DM基因：基因：4 4HLA-DOHLA-DO基因：基因：第二节第二节 MHCMHC的遗传及多态性的遗传及多态性单元型遗传单元型遗传连锁不平衡连锁不平衡多态性多态性MHCMHC的的遗传特遗传特征征1.1.单元型遗传单元型遗传（haplotypeshaplotypes）单元型：单元型：紧密连锁在一条
17、染色体上的紧密连锁在一条染色体上的MHCMHC各位点的各位点的基因组合。基因组合。MHCMHC单元型作为一个单位遗传给下一代。单元型作为一个单位遗传给下一代。MHCMHC单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。基因型：基因型：HLAHLA基因在体细胞两条染色体上的组合。基因在体细胞两条染色体上的组合。表现型：表现型：不同个体的不同个体的MHCMHC抗原特异型别。抗原特异型别。HLAHLA表型、单元型、基因型的关系表型、单元型、基因型的关系 MHC复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色
18、体锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单元型。在遗传过程中，它间的交换，构成了一个单元型。在遗传过程中，它作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单元型遗传方式单元型遗传方式HLA的单元型的遗传特点的单元型的遗传特点亲代与子代之间必然有一个单元型相同亲代与子代之间必然有一个单元型相同同胞之间同胞之间HLA单元型会出现三种可能单元型会出现三种可能 两个单元型完全相同的机率为两个单元型完全相同的机率为 25%两个单元型完全不同的机率为两个单元型完全不同的机率为 25%一个单元型相同的机率为一个单元型相同的机率为 50%2.连锁不平衡（
19、连锁不平衡（linkage disequilibrium)由于由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。从而出现连锁不平衡。3.多态性现象（多态性现象（polymorphism）多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基 因座
20、位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的 产物。产物。多态性原因多态性原因:（1）HLA的基因为复等位基因；的基因为复等位基因；（2）HLA为共显性基因。为共显性基因。MHCMHC多态性的意义多态性的意义 赋予物种极大的应变能力，可抵御多赋予物种极大的应变能力，可抵御多种病原体，可能是高等动物抵御不利环境种病原体，可能是高等动物抵御不利环境的一种适应性表现；可用于个体识别，但的一种适应性表现；可用于个体识别，但不利于寻找同种移植体供者。不利于寻找同种移植体供者。第三节第三节 MHCMHC分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用锚定位锚定位：抗原肽
21、上能抗原肽上能和和HLAHLA分子抗原结合槽分子抗原结合槽相互作用的特定位点。相互作用的特定位点。锚定残基锚定残基：能与：能与HLAHLA分分子肽结合槽内锚定位子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽的特定结合的抗原肽的特定氨基酸残基。氨基酸残基。一、肽与一、肽与MHCMHC分子结合的结构基础分子结合的结构基础共同基序：共同基序：MHCMHC分子所能结合的不同分子所能结合的不同抗原肽带相同或相似的锚定位或锚定抗原肽带相同或相似的锚定位或锚定残基。残基。锚定残基相同的抗原肽可以与同一种锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLAHLA分子结合分子结合一种型别的一种型别的HLAHLA分子可以结合多种不分子可以结合
22、多种不同特异性的抗原肽。同特异性的抗原肽。一定的特异性：一定的特异性：特定的特定的MHCMHC分子可凭借所需要的共分子可凭借所需要的共同性基序选择性地结合抗原肽，在这个意义上，两同性基序选择性地结合抗原肽，在这个意义上，两者的结合具有一定的专一性。者的结合具有一定的专一性。包容性包容性：MHCMHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一类一对一关系，而是一类MHCMHC分子识别一群带有特定共分子识别一群带有特定共同基序的肽段同基序的肽段个体差异性：个体差异性：不同不同MHCMHC分子可选择性地结合具有不分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段
23、，故不同同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHCMHC等位基因产等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。二、二、MHCMHC分子与抗原肽相互作用的特点：分子与抗原肽相互作用的特点：靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞vMHCMHC限制性：限制性：CTLCTL与靶细胞间、与靶细胞间、ThTh与巨噬细胞与巨噬细胞之间、之间、ThTh和和B B细胞之间相互作用时，细胞之间相互作用时，TCRTCR不仅不仅要识别抗原决定簇，还需要识别靶细胞或巨要识别抗原决定簇，还需要识别靶
24、细胞或巨噬细胞、噬细胞、B B细胞表面的细胞表面的MHCMHC分子，这一现象称分子，这一现象称为为MHCMHC限制性。限制性。第四节第四节 MHCMHC的生物学功能的生物学功能1 1)与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；2 2)作为作为CD8CD8+T T细胞的识别分子（细胞的识别分子（CD8CD8的配体）；的配体）；3 3)参与胸腺内参与胸腺内CD8CD8+T T细胞的分化、发育；细胞的分化、发育；4 4)抑制抑制NKNK细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性；5 5)诱导同种移植排斥反应。诱导同种移植排斥反
25、应。MHCI生物学功能生物学功能1 1)参与外源性抗原的递呈；参与外源性抗原的递呈；2 2)作为作为CD4CD4+T T细胞的识别分子（细胞的识别分子（CD4CD4的配体）；的配体）；3 3)参与胸腺内参与胸腺内CD4CD4+T T细胞的分化、发育；细胞的分化、发育；4 4)参与免疫应答调节参与免疫应答调节IrIr基因产物调节；基因产物调节；5 5)诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿物抗宿 主排斥反应）。主排斥反应）。MHCMHC IIII生物学功能生物学功能 第五节、HLAHLA在医学上的意义在医学上的意义 v HLAHLA与疾病的关联与疾
26、病的关联v HLAHLA与器官移植与器官移植v HLAHLA与输血反应与输血反应v HLAHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学v HLAHLA与母胎免疫与母胎免疫v一、一、HLAHLA与疾病的关系与疾病的关系v(一一)HLA)HLA与疾病的相关性与疾病的相关性 HLAHLA与疾病的相关性通常运用与疾病的相关性通常运用关联关联(association)(association)进行研究。进行研究。关联：关联：指两个遗传学性状在群体中的同时出现指两个遗传学性状在群体中的同时出现呈非随机分布，以相对危险率呈非随机分布，以相对危险率(relative risk(relative risk，RR)
27、RR)来评估。来评估。关于关于HLAHLA与疾病关联的机制，有受体学说、分与疾病关联的机制，有受体学说、分子模拟学说、连锁不平衡学说及免疫应答基因学说子模拟学说、连锁不平衡学说及免疫应答基因学说等。一般认为，不同病种与等。一般认为，不同病种与HLAHLA的关联可能有不同的关联可能有不同的机制。的机制。v二、二、HLAHLA与器官移植的关系与器官移植的关系 器官移植是近代医学重要治疗手段之一。被移器官移植是近代医学重要治疗手段之一。被移植的器官或组织的存活率高低，与供、受者间的植的器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLAHLA抗原是否匹配及匹配程度密切相关。近年发现，抗原是否匹配及匹配程度密
28、切相关。近年发现，HLAHLA类抗原的配合比类抗原的配合比类抗原更为重要。骨髓移类抗原更为重要。骨髓移植时，只有供、受者间两个植时，只有供、受者间两个HLAHLA单倍型相同的情况单倍型相同的情况下才容易获得成功。下才容易获得成功。三、三、HLAHLA与输血反应的关系与输血反应的关系 临床上发现，多次接受输血的病人可发生临床上发现，多次接受输血的病人可发生非溶非溶血性输血反应血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减数与荨，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等。这类输血反应的原因大多是由于病人血液麻疹等。这类输血反应的原因大多是由于病人血液中存在着抗中存在着抗白细胞和抗血小板白细胞和抗血小板HLAH
29、LA抗原的抗体抗原的抗体所致。所致。供血者血液中如含高效价的此等抗体，亦可引起输供血者血液中如含高效价的此等抗体，亦可引起输血反应。因此，对于多次接受输血者应注意选择血反应。因此，对于多次接受输血者应注意选择HLAHLA抗原相同和不含有抗抗原相同和不含有抗HLAHLA抗体的血液，以免发生抗体的血液，以免发生此类输血反应。此类输血反应。五、五、HLAHLA与母胎关系与母胎关系v成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAHLA类类MHCMHC分子，使母体分子，使母体T T细胞不能识别胎儿组织中来自父细胞不能识别胎儿组织中来自父方的方的HLAHLA分子；分子；v滋养层细胞
30、表达非经典的滋养层细胞表达非经典的类分子类分子HLA-GHLA-G、HLA-EHLA-E，可与子宫蜕膜的可与子宫蜕膜的NKNK细胞、细胞、CTLCTL细胞的抑制性受体细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。结合，形成母体对胎儿的耐受。小小 结结v概述：概述：MHCMHC，HLAHLAvHLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构vHLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点vHLAHLA分子结构及其分布分子结构及其分布vHLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vMHCMHC的生物学功能的生物学功能vHLAHLA与医学与医学课课 后后 作作 业业一、名词解释一、名词解释 MHCMHC、单元型、连锁不平衡、单元型、连锁不平衡、MHC MHC 限制性限制性二、写出英文缩写的汉语名称二、写出英文缩写的汉语名称 2m2m、LMPLMP、TAPTAP三、问答题三、问答题1.MHC1.MHC类分子和类分子和MHCMHC类分子的结构、功类分子的结构、功能及表能及表 达状况有哪些不同？达状况有哪些不同？v 你认为MHC的限制性有那些内容？说明其生理意义。v 以MHC、抗原及TCR为例解释它的多态性和多样性这两个概念及其生理意义。再 见
