1、n第十七章第十七章 治疗治疗中枢神经系中枢神经系统退行性疾病药统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病：中枢神经系统退行性疾病：是指一组由慢性进行性是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病。中枢神经组织退行性变性而产生的疾病。帕金森病帕金森病阿尔茨海默病阿尔茨海默病亨延顿病亨延顿病肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症第第一节一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病帕金森病（PDPD）：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。多老年人发病。18171817年，首次报道。年，首次报道。19531953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。年，肯定病变
2、部位在黑质和纹状体。19601960年，发现与黑质纹状体中年，发现与黑质纹状体中DADA含量显著降低。含量显著降低。19611961年，用年，用L-DopaL-Dopa治疗取得良好的效果。治疗取得良好的效果。病病因因：原原发性、动脉发性、动脉硬化硬化性性、脑炎后遗、脑炎后遗性性和化学药物和化学药物中毒中毒 瑞 典 的 A r v i d Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运 动 中 的 作 用，成 为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制 症状症状：静静止震颤、止震颤、肌肌肉强直肉强直、运动、运动
3、迟迟缓、共济失调缓、共济失调。静止性震颤运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)写字过小征(micrographia)姿势步态异常姿势步态异常 n站-屈曲体姿n行-步态异常n转弯-平衡障碍n早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失姿势步态异常姿势步态异常屈曲体姿PD发病机制发病机制纹状体纹状体黑质黑质黑质黑质多巴胺多巴胺能神经能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前角运
4、动脊髓前角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动帕金森病运动障碍障碍(-)(-)病因学说多巴胺学说病因学说多巴胺学说PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL-CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低PET(正电子发射型计算机断层)DAT(多巴胺转运体)病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。AChDAAChnormalParkinsons disease therapy（+）相对相对 DA
5、DAAChSupply DAAnti ACh【病理特征】黑质病变黑质病变,黑质黑质-纹状体纹状体DA能神经元受损能神经元受损()(+)()皮层皮层 锥锥体体外外系系 运动神经元运动神经元小小结结：1.1.多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡状状态态，共同调节运动机能。，共同调节运动机能。2.2.帕金森氏病患者帕金森氏病患者主要病变在主要病变在黑质黑质-纹状体纹状体多多巴胺能神经通路的巴胺能神经通路的黑质有病变黑质有病变 多巴胺能神经功能减弱多巴胺能神经功能减弱 胆碱能神经功能相对占优势胆碱能神经功能相对占优势药物分类药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药：拟多巴
6、胺药和中枢抗胆碱药一、拟多巴胺类药物（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴 （L LDOPADOPA）由酪氨酸羟化而来，是体内合成由酪氨酸羟化而来，是体内合成DADA的中间物。的中间物。酪氨酸酪氨酸 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶去甲去甲肾上腺素肾上腺素体内过程1 1、吸收吸收 口服吸收容易口服吸收容易，T T1/21/2:1:13 3小时。小时。影响吸收因素：胃排空速度影响吸收因素：胃排空速度，胃胃pHpH值值，高蛋白食物高蛋白食物2 2、代谢代谢 肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，转化肝脏、心、肾、肠
7、中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，转化为黑色素为黑色素。多巴胺不易通过血脑屏障，。多巴胺不易通过血脑屏障，1%1%进入中枢而发挥作用。进入中枢而发挥作用。甲基多巴肼可提高作用。甲基多巴肼可提高作用。3 3、排泄排泄 肾脏肾脏 左左旋旋多多巴巴不良反应的原因。不良反应的原因。黑色素。黑色素。COMT 3COMT 3甲氧基多巴。甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。蛋氨酸甲基源。左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopalevodopa,L-dopa）药药理理作用作用1.1.抗帕金森病：抗帕金森病：治疗治疗各种类型各种类型帕金森氏病帕金森氏病人人 通过通过血脑屏障血脑屏障被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为被黑质多
8、巴胺能神经元摄取，脱羧为DA，补充递质，补充递质。特点特点轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关数量有关。肌肉僵直、运动困难好，震颤差肌肉僵直、运动困难好，震颤差。起效慢，药后起效慢，药后2 23 3周。最大疗效周。最大疗效1 16 6个月个月2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经升高，在神经细胞内经羟化酶
9、分别生成羟化酶分别生成伪递质伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺），它们，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺），它们取代了取代了正常递质正常递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素，妨碍神经功能。，妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。时性的。【不良反应不良反应】1 1、早期反应早期反应 1 1）胃胃肠肠道症状：道症状：80%80%与与CTZCTZ有关。有关。偶见溃疡出血或穿孔偶见溃疡出血或穿孔 2 2）心血管反应
10、：直立）心血管反应：直立性低血压、心律性低血压、心律不不齐。齐。2 2、长期反应长期反应n 1 1）运动过多症是异常动作舞蹈症也称运动障碍。）运动过多症是异常动作舞蹈症也称运动障碍。原因：服用大量原因：服用大量L LDOPADOPA后，后，DA 受体受体过度兴奋。过度兴奋。治疗：治疗：DA 受体受体拮抗药拮抗药左旋千金藤啶碱左旋千金藤啶碱可减轻可减轻不自主运动不自主运动n 2 2）症状波动：开关现象。）症状波动：开关现象。n原因：与原因：与PD的发展导致的发展导致DA 的贮存能力下降有关。的贮存能力下降有关。治疗：治疗：LDOPA/氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶抑制药缓释剂等。抑制药缓释剂等。3 3
11、）精神症状）精神症状 ：原因：原因：治疗：非经典安定剂治疗：非经典安定剂氯氮平氯氮平。（二）二）左旋多巴左旋多巴的增效药的增效药卡比多巴卡比多巴 （CarbidopaCarbidopa）不易通过血脑屏障。）不易通过血脑屏障。作用：是较强的作用：是较强的L-L-芳香氨基酸芳香氨基酸脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂。抑制多巴在外周转化为多巴胺。抑制多巴在外周转化为多巴胺。与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。多巴的用量。单独基本无作用。单独基本无作用。体内过程特点体内过程特点肠、肝肠、肝 L-芳香族芳香族氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶 99%在在
12、外周外周 DA 不良反应不良反应1%进入进入中枢中枢 DA 抗抗PD作用作用左旋多巴左旋多巴 Usual drugsL-dopa po.brain 95%periopheralDA adverse reactioncarbidopa（一）（一）liver卡比多巴（卡比多巴（CarbidopaCarbidopa）抑制抑制L-dopa在外周的脱羧在外周的脱羧血血L-dopa 脑组织脑组织L-dopa 脑组织脑组织DADopa脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂n问题：为什么不能直接补充问题：为什么不能直接补充DA？溴隐亭溴隐亭 是多巴胺受体激动剂。是多巴胺受体激动剂。用于：帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似用于：
13、帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似回乳，催乳素分泌过多症（抑制回乳，催乳素分泌过多症（抑制催催乳素分泌）乳素分泌），肢端肥大症（抑制生长素分泌）肢端肥大症（抑制生长素分泌）金刚烷胺金刚烷胺 特点特点：1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。旋多巴的不良反应。2.机理：促使多巴胺能神经元释放多机理：促使多巴胺能神经元释放多巴胺巴胺 抑制多巴胺的再摄取抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体直接激动多巴胺受体 3.起效快、维持时间短，用药数天即可起效快、维持时间短，用药数天即可获
14、最大疗效。获最大疗效。三、抗三、抗胆碱药胆碱药（中枢性抗胆碱药）（中枢性抗胆碱药）苯海索苯海索 特点：特点：作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效用于轻症患者用于轻症患者不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。渚留等。帕金森病药物治疗临床评价帕金森病药物治疗临床评价 帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根
15、治此治此病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。发展。长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DADA升高，在升高，在MAOMAOB B催化催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主
16、张，在病人病情允许的成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大最大疗效疗效”，更严防超量。，更严防超量。抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。老年性痴呆的患病率随年龄而增高 1.试述左旋多巴的体内过程及治疗帕金森病时药试述左旋多巴的体内过程及治疗帕金森病时药 物物 联合应用的药理学基础。联合应用的药理学基础。思思 考考 题题 2.试分析试分析L-L-多巴治疗震颤麻痹的利与弊多巴治疗震颤麻痹的利与弊 。3.试分析抗震颤麻痹药合用的效果及注意事项试分析抗震颤麻痹药合用的效果及注意事项:L-多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂合用 L-多巴与溴隐停合用多巴与溴隐停合用 L-多巴与多巴与MAO-B合用合用 L-多巴与中枢性抗多巴与中枢性抗Ach药合用药合用
