1、 晚期非小细胞肺癌的靶向治疗晚期非小细胞肺癌的靶向治疗?NSCLC占肺癌的85以上，大部分就诊时已属晚期?化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用?靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一?驱动基因检测?EGFR-TKI一线治疗?EGFR-TKI维持治疗?EGFR-TKI耐药后治疗策略?表皮生长因子受体（EGFR）基因突变?间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因?R0S-1融合基因?EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子?突变通常发生于外显子 18
2、21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）?非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%?腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%70%?而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率?因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识?DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30%?基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中 1.0%?0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量
3、较少的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法，但只能检测已知的突变，检测费用较高 间变性淋巴瘤激酶（间变性淋巴瘤激酶（ALKALK）融合基因）融合基因?ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与 EGFR基因突变不同时存在于同一患者?NSCLC 患者中ALK融合基因的发生率约为 5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%42%?目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技
4、术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学法（IHC）?FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，不适用于ALK阳性患者的筛查?实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高?IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与 FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者?R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中的发生率约为 1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。?R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非
5、常相似，目前最常用的检测方法是FISH法。?NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测?EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法?对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行 ALK和R0S-1融合基因检测?建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基因检测 EGFR-TKIEGFR-TKI治疗治疗?一线治疗?维持治疗?二线及后续治疗?EGFR-TKI耐药后的治疗 研究 IPASS WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL RR 71%vs 47%62%vs 32%73%vs 30%83%vs 36%中位PFS 9.8 vs 6.4 月 9.
6、6 vs 6.6月 10.8 vs 5.4 月 13.1 vs 4.6 月 EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6 58%vs 15%61%vs 22%67%vs 23%9.7 vs 5.2 月 11.1 vs 6.9 月 11.0 vs5.6 月 20092009年，年，IPASSIPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFREGFR突变的患者，其突变的患者，其PFSPFS显著延长（显著延长（9.59.5个月
7、个月vs.6.3vs.6.3个月，个月，HR=0.48HR=0.48，P P0.00010.0001）20102010年，在柳叶刀和新英格兰医学杂志先后发表的年，在柳叶刀和新英格兰医学杂志先后发表的WJTOG3405WJTOG3405和和NEJSG002NEJSG002研究，再次证实了研究，再次证实了EGFREGFR突变的突变的NSCLCNSCLC患者，一线患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFSPFS分别为分别为(9.2(9.2月月vs.6.3vs.6.3月月,HR=0.489HR=0.489，P P0.00010.0001）和（）和（10.810
8、.8月月vs.5.4vs.5.4月，月，HR=0.30HR=0.30，P P0.0010.001）吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案 吉非替尼治疗EGFR突变阴性 患者是无效的 吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者 这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门 WJTOG3405研究 100 80 OS(%)60 40?EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月?EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 25.4个月?仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5
9、个月 20 0 0 P=0.223 12 24 36 48 60 时间(月)NEJ002NEJ002研究研究 PFS研究结果 NEJ002NEJ002研究研究 OS研究结果 20102010年年ESMOESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONGC-TONG）OPTIMALOPTIMAL研究，晚期研究，晚期NSCLC NSCLC 的的期前瞻性随机临床研究期前瞻性随机临床研究 入组：入组：165165例，初治，例，初治，EGFREGFR突变，突变，厄洛替尼厄洛替尼 vs.vs.吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂 结果：结果：PFSPFS13.113.1月月 vs.4.6
10、vs.4.6月（月（HR=0.16HR=0.16，P P0.00010.0001）。）。生物标志物分析结果：生物标志物分析结果：1 1、EGFREGFR类型（类型（1919外外显子缺失显子缺失 HR=0.13 HR=0.13；2121外显子突变外显子突变 HR=0.26 HR=0.26），），厄洛替尼治疗均可厄洛替尼治疗均可获益；获益；2 2、1919外显子缺失的外显子缺失的PFSPFS更长（更长（15.315.3月月vs.12.5vs.12.5月，月，HR=0.58HR=0.58，P=0.0567P=0.0567），），但无显著差异。但无显著差异。3 3、对、对c-METc-MET、K-ra
11、sK-ras、PTENPTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。首个证实首个证实EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/CG/C方案方案 OPTIMALOPTIMAL研究研究 一线使用厄洛替尼较一线使用厄洛替尼较G/CG/C能够能够 显著延长显著延长PFS PFS 接受厄洛替尼组患者生活质量较接受厄洛替尼组患者生活质量较G/CG/C组显著改善组显著改善 OPTIMALOPTIMAL研究研究 亚组分析结果亚组分析结果 OPTIMALOPTIMAL研究结论研究结论 1.OPTIMA
12、L1.OPTIMAL证明，厄洛替尼一线治疗晚期证明，厄洛替尼一线治疗晚期EGFREGFR突变的突变的NSCLCNSCLC患者患者PFSPFS优于标准一线化疗优于标准一线化疗 2.2.疗效与年龄，性别，疗效与年龄，性别，PSPS评分，疾病分期，肿瘤的组织学评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和吸烟状况等无明显的相关性类型和吸烟状况等无明显的相关性 3.3.厄洛替尼组的厄洛替尼组的QOLQOL显著好于接受显著好于接受G/CG/C治疗的患者治疗的患者 4.4.厄洛替尼是厄洛替尼是EGFREGFR突变的突变的NSCLCNSCLC患者一线治疗的重要方法患者一线治疗的重要方法 EURTACEURTAC 期研究
13、中期分析期研究中期分析（西班牙）（西班牙）EGFREGFR突变人群突变人群,厄洛替尼厄洛替尼 vs vs 化疗化疗 R.Rosell et al:No:7503 PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011)OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010)EURTAC:OS and PFS Across Patient Subgroups?No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokers All 65 yr
14、s 65 yrs Male Female PS 0 PS 1 PS 2 Current smoker Former smoker Never smoker Exon 19 deletion L858R mutation 0.1 0.2 HR(95%CI)0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.75)0.28(0.16-0.51)0.38(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.1
15、8-0.50)0.55(0.29-1.02)4.0 n 173 85 88 47 126 57 92 24 19 34 120 115 58 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 Favors Erlotinib HR Favors Chemotherapy Rosell R,et al.ASCO 2011.#7503.EURTACEURTAC研究结论研究结论 1.EURTAC 1.EURTAC 是第一个比较是第一个比较EGFR-TKIEGFR-TKI与化疗一线治疗与化疗一线治疗EGFR EGFR 突变的高加索人群的前瞻性研究突变的高加索人群的前瞻性研究 2.2.研究结果研究结果；厄
16、洛替尼厄洛替尼 vs vs 标准化疗标准化疗,显著延长显著延长PFS,PFS,进展或进展或 死亡风险降低了死亡风险降低了63%(HR=0.37)63%(HR=0.37)3.OS3.OS数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高 4.EGFR4.EGFR突变阳性患者突变阳性患者,厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益 EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗一线治疗?EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻?第一代EGFR-TKI 不良反应的发生率在 50%以上，但通常较轻微，
17、3级以上的不良反应发生率约为 2%10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为 1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡?第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严重?对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI?对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗 晚期晚期NSCLCNSCLC的靶向维持治疗的靶向维持治疗NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 晚期肺癌治疗模式晚期
18、肺癌治疗模式 一线化疗后一线化疗后“等待等待”（随机（随机IIIIII期临床研究）：期临床研究）：50%50%患者在停止治疗后的患者在停止治疗后的2 2个月内疾病进展个月内疾病进展?到到1/31/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗的患者由于各种原因未能接受二线治疗 持续化疗的局限性持续化疗的局限性 最初最初2 2、3 3个周期化疗效果明显，后续化疗，个周期化疗效果明显，后续化疗，不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量 NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 维持治疗维持治疗:继续用化疗有效，但血液毒性大继续用化疗有效，但血液毒性大 靶向药物维持是否可行
19、？靶向药物维持是否可行？NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 Efficacy and tolerability data from a randomized,placebo-controlled,parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC(INFORM)(C-TONG 0804)L Zhang,SL Ma,XQ Song,BH Han,Y Cheng,C Huang,SJ Yang,XQ Liu,YP Liu,MZ
20、Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators L Zhang,et al ASCO 2011.#7511 NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 L Zhang,et al ASCO 2011.#7511 NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 L Zhang,et al ASCO 2011.#7511 NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 ITT population Median(month)PFS 6-month(%)12-month(%)No.events,n(%)Median(month)OS 6-month(%)12-month
21、(%)Gefitinib(n=148)4.8 47.3 33.2 124(83.8)18.7 82.2 68.8 Placebo(n=148)2.6 15.0 2.9 144(97.3)16.9 84.9 66.0 0.2109 0.83(0.61,1.12)0.0001 0.42(0.32,0.54)p HR(95%CI)No.events,n(%)ORR(%)DCR(%)79(53.4)23.6 71.6 93(62.5)0.7 50.7 0.0001 0.0001 57.0(7.53,431)2.66(1.61,4.40)L Zhang,et al ASCO 2011.#7511 NSC
22、LCNSCLC维持治疗维持治疗 Gefitinib n 15 16.6 9(60)Placebo 15 2.8 15(100)HR(95%CI)0.17(0.07,0.42)EGFR mut+Median PFS(month)No.events,n(%)n EGFR mut-Median PFS(month)No.events,n(%)n EGFR mut unknown Median PFS(month)No.events,n(%)25 2.7 25(100)108 6.0 24 1.5 24(100)109 2.7 0.40(0.29,0.54)0.86(0.48,1.51)90（83.3
23、）105（96.3）L Zhang,et al ASCO 2011.#7511 NSCLCNSCLC维持治疗小结维持治疗小结?靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人的疾病缓解期?维持治疗，肿瘤持续缩小、生活质量改善?基因突变者获益更加明显?对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗 L Zhang,et al ASCO 2011.#7511 EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后的治疗策略耐药后的治疗策略?虽然吉非替尼等以表皮生长因子受体为作用靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对晚期肺癌有较好疗效，但使用7-9月后不可避免地出
24、现耐药，成为限制该类药物疗效提升的瓶颈?EGFR-TKI原发性、获得性耐药机制 继发性耐药：接受 EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化。将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者 EGFR-TKIEGFR-TKI耐药问题耐药问题 EGFR-TKIEGFR-TKI耐药问题耐药问题?可能机制：二次突变?EGFR基因20号外显子第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代（T790M突变），阻碍了 EGFR与厄洛替尼或吉非替尼的结合，或增加EGFR与其配体ATP的亲和力。EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略 EGFR-
25、TKIEGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略 Mechanism T790M Strategy Combination EGFR inhibitors T790M-specific TKIs MEK+PI3K inhibitors Hsp90 inhibitors EGFR+c-MET inhibitors Platinum/etoposide+/-EGFR TKI EGFR+PI3K inhibitors Combination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitors C-MET amplification SCLC transformation PIK3CA
26、 unknown EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略 EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略 EGFR-TKIEGFR-TKI耐药后治疗小结耐药后治疗小结?对于对于缓慢进展缓慢进展的患者，建议继续使用原来的的患者，建议继续使用原来的EGFR-TKIEGFR-TKI治疗或治疗或EGFR-TKIEGFR-TKI联合化疗联合化疗?对于对于快速进展快速进展的患者，推荐停用的患者，推荐停用EGFR-TKIEGFR-TKI，改用化疗改用化疗?对于对于局部进展且原有病灶控制良好局部进展且原有病灶控制良好的患者，的患者，建议继续使用建议继续使用EGFR-TKIEGFR-TKI并联合局部治疗并联合局部治疗
