1、致动脉粥样硬化性血脂异常致动脉粥样硬化性血脂异常关注血管剩留风险关注血管剩留风险Dec 19,2008R3i:A call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidimia patients解放军总医院解放军总医院 叶平叶平背景背景n 尽管当前的标准治疗有效，包括使尽管当前的标准治疗有效，包括使LDL-CLDL-C达标，但患者仍存达标，但患者仍存 在高风险剩留：在高风险剩留：大血管事件大血管事件p 心肌梗死心肌梗死p 脑卒中脑卒中 微血管并发症微血管并发症p 视网膜病变视网膜病变p 肾脏病变肾脏病变p 神经病变神经病变剩留血管
2、风险：定义剩留血管风险：定义n 尽管当前的标准治疗：包括使尽管当前的标准治疗：包括使LDL-CLDL-C达标、达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的剩留风险仍然在大多数患者血管并发症的剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。中持续存在。致动脉粥样硬化性血脂异常是致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素导致大血管和微血管剩留风险的重要因素n 致动脉粥样硬化血脂异常的特点：致动脉粥样硬化血脂异常的特点：低水平的高密度脂蛋白胆固醇（低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-CHDL-C）升高的甘油三酯（升高的甘油三酯（TGTG）小而密小
3、而密LDLLDL增多增多n 在在2 2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也很普遍。中也很普遍。n 仅降低仅降低LDL-CLDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）并不能解决与低（低密度脂蛋白胆固醇）并不能解决与低HDL-CHDL-C和高和高TGTG相关的剩留血管风险。相关的剩留血管风险。n 导致大血管和微血管剩留风险的重要因素。导致大血管和微血管剩留风险的重要因素。1.Austin MA et al.Circulation.1990;82:495-5062.Ninomiya JK et al.Circulation.2004
4、;109:42-62致动脉粥样硬化性血脂异常与致动脉粥样硬化性血脂异常与大血管病变的关系大血管病变的关系尽管尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险血管事件的高剩留风险1.Balgent C et al.Lancet 2005;366:1267-78使用他汀类药物每降低使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(39mg/dL)LDL-C 1mmol/L(39mg/dL)，减少了，减少了23%23%的主要冠的主要冠脉事件，但仍有脉事件，但仍有77%77%的心血管剩留风险未解决。的心血管剩留风险未解决。他汀类药物更好他汀类药物更好对照组对照组更好
5、更好p值值0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.73-0.80)0.83(0.78-0.88)所有原因引起的死亡率所有原因引起的死亡率冠心病死亡率冠心病死亡率非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死任何严重的冠脉事件任何严重的冠脉事件冠脉血管重建术冠脉血管重建术脑卒中脑卒中00.51.51.0 相对风险，95%可信区间最大剂量他汀可强力降低最大剂量他汀可强力降低LDL-C但不能消除心血管风险但不能消除心血管风险TNT研究：研究：80mg阿托伐他汀阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响阿托伐他
6、汀对心血管疾病的影响1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对，进一步减少的心血管相对风险风险 。1.LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-35相对风险减少相对风险减少22%22%，P0.001P0.001剩留风险剩留风险2 2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无无2 2型糖尿病患者型糖尿病患者10年冠心病风险：年冠心病风险：治疗组治疗组17-18%vs 未经治疗组未经治疗组22-24%Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124在他汀一
7、级预防试验中主要冠脉事件的发生率在他汀一级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访（平均随访4.5年）年）12项临床试验项临床试验2 2型糖尿病患者的大血管剩留风险型糖尿病患者的大血管剩留风险在二级预防中比非糖尿病患者更高在二级预防中比非糖尿病患者更高 10年冠心病风险：年冠心病风险：治疗组治疗组55-58%vs 未未经治疗组经治疗组 70-75%二级预防（荟萃分析）二级预防（荟萃分析）在他汀二级预防试验中主要冠脉事件的发生率在他汀二级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访（平均随访5.1年）年）12项临床试验项临床试验Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124相对风险比相
8、对风险比1.531.53（1.44-1.621.44-1.62）P0.00001P0.00001相对风险比相对风险比1.591.59（1.49-1.711.49-1.71）致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素剩留风险的重要因素n 高高TG和低和低HDL-C水平都是独立于水平都是独立于LDL-C水平水平的心血管事件的强有力的预测因子的心血管事件的强有力的预测因子 PROVE IT-TIMI 22 研究：研究：PROCAM 研究：研究：TNT研究：研究：1.Miller M,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:724-302
9、.Assmann G,et al.Eur Heart J.Suppl 2006;8(suppl F):F40-63.Barter P,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：重要因素：TGMiller M,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:724-30PROVE IT-TIMI 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使研究：尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)
10、的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍险仍。1RR1.56(1.28-1.89)RR1.56(1.28-1.89)P=0.001P=0.001治疗时的治疗时的TGTG（mg/dlmg/dl）200（n=603）200（n=2796）他汀类药物治疗下他汀类药物治疗下LDL-C70mg/dL的病人的病人致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：重要因素：HDL-CPROCAM 研究：即使研究：即使LDL-C水平较低，低水平较低，低HDL-C仍是冠心病风险的仍是冠心病风险的独立预测因子独立预测因子1As
11、smann G,et al.Eur Heart J.Suppl 2006;8(suppl F):F40-66045-5931-4531致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：重要因素：HDL-CTNT研究：在低水平研究：在低水平LDL-C患者中（患者中（70mg/dl或或1.8mmol/l），），HDL-C水平最水平最高组（高组（55mg/dL）与）与HDL-C水平最低组（水平最低组（150mg/dL)很普遍，影响很普遍，影响50%既往有心血管疾病的成人患者既往有心血管疾病的成人患者.n 在美国，大约在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制
12、接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病（或水平的冠心病（或冠心病等危症）患者，伴有低冠心病等危症）患者，伴有低HDL-C（男性：（男性：40 mg/dl，女性，女性2.3mmol/l(200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。用非诺贝特有效控制脂质谱。2007 ESC 所有患者所有患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病风险增加。表明心血管疾病风险增加。贝特类药物治疗在贝特类药物治疗在2型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药，但在持续低型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药，但在持续低HDL时可考虑用药。时可考虑用药。贝特
13、类药物在甘油三酯严重升高，为预防胰腺炎等并发症，可作为首选药物。贝特类药物在甘油三酯严重升高，为预防胰腺炎等并发症，可作为首选药物。2007 ESC/EASD 2型糖尿病型糖尿病用他汀类药物达成了用他汀类药物达成了LDL-C控制目标但仍伴有高甘油三酯控制目标但仍伴有高甘油三酯2mmol/L(177mg/dL),可考虑联合应用依折麦可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。布、烟酸和贝特类药物。2008 ADA 2型糖尿病型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂是理想的血脂水平。水平。他汀类药物和贝特类药物他汀类药物和贝特类药物
14、，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂构成均有效。，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂构成均有效。2008NICE 2型糖尿病型糖尿病尽管需要考虑其他原因，若尽管需要考虑其他原因，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，可处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。，可处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。2007200
15、82004 ATP III NECP 所有患者所有患者在高在高TG/低低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。贝特类药物（贝特类药物（PPAR-PPAR-激动剂）激动剂）能改善所有的脂质指标能改善所有的脂质指标n 对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用 降低降低TG：30-50%增加增加HDL-C：5-15%n 对其他脂质指标的作用对其他脂质指标的作用 降低降低ApoCIII：17-35%降低降低LDL-C：17-22%(单药治疗单药治疗)31%（和他汀类联合）（和他汀类联合）1.
16、Gross B,Staels B.Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:585-913.Ooi TC et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH,et al.Clin cardiol.2006:29:268-735.Ducobu et al.J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al.At
17、herosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8贝特类减少以贝特类减少以TG和和HDL-C为靶向的为靶向的大血管剩留风险大血管剩留风险研究研究主要心血管事件发生率主要心血管事件发生率(%)(%)RRR(%)RRR(%)p p对照组对照组药物治疗组药物治疗组一级预防HHS1总人群41.427.334%204mg/dl(2.3mmol/l)TG204mg/dl(2.3mmol/l)HDL-C40mg/dl(1.9mmol/l)HDL-C26kg/mBMI26kg/m2 2NANA78%0.002二级预防BIP2总人群
18、15.013.69.4%0.26代谢综合征代谢综合征TG200mg/dl(2.3mmol/l)TG200mg/dl(2.3mmol/l)18.419.714.112.025%40%0.030.02VA-HIT3总人群21.717.322%0.006糖尿病糖尿病TG150mg/dl(1.7mmol/l)TG150mg/dl(1.7mmol/l)36.127.024.520.032%27%200mg/dl(2.3mmol/l)TG200mg/dl(2.3mmol/l)5 517.813.527%0.0051.Frick MH et al.N Engl J Med.1987;317:1237-452
19、.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-73.Rubins HB,N Engl J Med.1999;341:410-84.Keech A,et al.Lancet.2005;366:1849-615.Obrian R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract)贝特类药物减少微血管剩留风险贝特类药物减少微血管剩留风险Keech AC,et al.Lancet.2007;370:1687-97Keech AC,et al.Lancet.2005;366:1849-61Colman P,et al.EASD 2008;Ab
20、stract A-08-2532需激光治疗的需激光治疗的视网膜病变视网膜病变1 1白蛋白排泄率白蛋白排泄率2 2非创伤性截肢非创伤性截肢3 3进行中的终点研究进行中的终点研究n ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）控制糖尿病心血管风险的行动）控制糖尿病心血管风险的行动)研究研究评估评估5,500名名2型糖尿病患者联合应用辛伐他汀和非诺型糖尿病患者联合应用辛伐他汀和非诺贝特对临床结果和耐受性，及存在的临床或亚临床心贝特对临床结果和耐受性，及存在的临床或亚临床心血管疾病或心血管疾病风险因子的作用。血管疾病或心血管疾病风险
21、因子的作用。结果预计在结果预计在2009年末发布。年末发布。烟酸对血脂谱的影响烟酸对血脂谱的影响n 对致动脉粥样硬化性血脂异常的影响对致动脉粥样硬化性血脂异常的影响 增加增加HDL-C：20-25%降低降低TG：15-25%n 对其他脂质指标的影响对其他脂质指标的影响 降低降低LDL-C：10-15%1.Morgan JM,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.1996;1:195-2022.Goldberg A,et al.Am J Cardiol.2008;85:1100-53.McComack PL,Keating JM.Drugs.2005;65:2719
22、-404.Morgan JM et al.Am J Cardiol.2003;91:1432-45.Pan J et al.Diabetes Obes Metab.2002;4:255-61烟酸减少以烟酸减少以TG和和HDL-C为靶向的大为靶向的大血管剩留风险血管剩留风险CDP Research Group.JAMA.1975;231:360-81烟酸能降低既往有心肌梗死患者的心血管疾病发病率和死亡率烟酸能降低既往有心肌梗死患者的心血管疾病发病率和死亡率*1 1*平均随访时间：平均随访时间：6.2年，年，5年发生率年发生率 TIA 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作改善耐受性和有效性的烟酸试验改
23、善耐受性和有效性的烟酸试验目前在联合试验中被评估目前在联合试验中被评估n 单药治疗的副作用单药治疗的副作用 潮红潮红n 最常见的副作用：最常见的副作用：18%1 升高血糖和可能降低胰岛素敏感性升高血糖和可能降低胰岛素敏感性2n 可能引起代谢综合征患者新发糖尿病可能引起代谢综合征患者新发糖尿病3n 正在进行的试验探究联合治疗的益处和安全性正在进行的试验探究联合治疗的益处和安全性 AIM-HIGH：烟酸：烟酸+他汀类药物他汀类药物4 HPS2-THRIVE：烟酸：烟酸+laropiprant 51.Rubenfire M,et al.Am J cardiol.2004;94:306-112.Gru
24、ndy SM,et al.Arch Intern Med.2002;162:1568-763.Ginsberg HN,et al.Nature Clin Pract Endo Metab.2006;2:2-34.AIM-HIGH:www.clinicaltrials.gov.ct/show/NCT001202895.HPS2-THRIVE:www.clinicaltrials.gov.ct/show/NCT00461进行中的临床终点研究进行中的临床终点研究n AIM-HIGH(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Lo
25、w HDL/High Triglycerides and Impact on Global health Outcomes）对伴低对伴低HDL/高高HDL的代谢综合征干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康结果的代谢综合征干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康结果的影响的影响 在在3,300名确诊的心血管疾病和致动脉粥样硬化血脂异常患者中进行缓释名确诊的心血管疾病和致动脉粥样硬化血脂异常患者中进行缓释烟酸和辛伐他汀联合应用与单用辛伐他汀的比较，烟酸和辛伐他汀联合应用与单用辛伐他汀的比较，结果预计在结果预计在2011年发布。年发布。n HPS2-THRIVE(Heart Protection Study2
26、-Treatment of HDL to Reduce the incidence of Vascular Events 心脏保护研究心脏保护研究2-对对HDL的治疗以减少血的治疗以减少血管事件发生率管事件发生率 在在25,000名既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病但用他汀类药物治名既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病但用他汀类药物治疗达到理想的疗达到理想的LDL-C水平的患者中，进行联合缓释烟酸水平的患者中，进行联合缓释烟酸/laropiprant和安和安慰剂的比较。慰剂的比较。结果预计在结果预计在2013年发布。年发布。大型前瞻性研究表明大型前瞻性研究表明-3-3脂肪酸降低大血管风险脂肪
27、酸降低大血管风险n 对致动脉硬化性血脂异常的影响对致动脉硬化性血脂异常的影响 降低甘油三酯降低甘油三酯1,2 与他汀类联合应用时也观察到这一现象与他汀类联合应用时也观察到这一现象3n 降低大血管风险降低大血管风险 补充补充-3脂肪酸（脂肪酸（EPA/DHA）：作为地中海型饮食一部分或以）：作为地中海型饮食一部分或以1g/天的剂量补充天的剂量补充n 临床终点的益处，包括主要心脏事件和心脏猝死临床终点的益处，包括主要心脏事件和心脏猝死4-6n 并非是因为降低血脂和血压，而可能与其对心脏节律的效应更相关并非是因为降低血脂和血压，而可能与其对心脏节律的效应更相关7,8n 耐受性良好耐受性良好1.Har
28、ris WS et al.J Lipid Res.1988;29:1451-602.Montorl VM et al.Diabetes Care.2000;23:1407-153.Nambl V,Ballanty CM.Am J Cardiol.2006;98:341-814.De Lorgeril M et al.Lancet 1994;343:1454-595.GISSI-Prevenzlone Ivestigators.Lancet.1999;354:447-556.Marchloll Ret al.Circulation.2002.105;1897-19037.Leaf A et al
29、.World Rev Nutr Diet 2005;94:129-388.Leaf A et al.A Curr Opin Lipidol.2007;18:31-4 n 他汀类强化治疗不能完全解决由高他汀类强化治疗不能完全解决由高TG和低和低HDL-C引起引起的血管风险，特别是在代谢综合症或糖尿病患者中。的血管风险，特别是在代谢综合症或糖尿病患者中。n 致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管和微血管剩留风致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管和微血管剩留风险的重要因素。险的重要因素。n 改变生活方式，他汀类与贝特类药物、烟酸或改变生活方式，他汀类与贝特类药物、烟酸或-3脂脂肪酸合用可改善他汀类不能解决的血
30、脂异常。肪酸合用可改善他汀类不能解决的血脂异常。n 正在进行中的终点研究结果将为调脂药物联合应用提正在进行中的终点研究结果将为调脂药物联合应用提供重要信息。供重要信息。小小 结结谢谢 谢！谢！指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识的认识IDF(2005)2型糖尿病型糖尿病提供血脂谱的有效管理。l LDL-C被尽可能控制到理想范围时，当血浆甘油三酯2.3mmol/l(200mg/dl)，除他汀类药物之外，加用贝特类药物。l 在不能达到降血脂目标或常规药物不能耐受时，考虑选择其他降血脂药物 (依折麦布，缓释烟酸，浓缩-3脂肪酸）ATP III NEC
31、P(2004)2型糖尿病型糖尿病 和无和无2型糖尿病患者型糖尿病患者虽然支持贝特类药物的证据基础不如他汀类药物强，但贝特类药物在治疗伴高TG/低HDL的患者中可能有辅助作用，特别是在与他汀类联用时。指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认识认识ESC/EASD(2007)2型糖尿病型糖尿病l 使用他汀类药物达到LDL-C控制目标但持续高TG2mmol/l(177mg/dl)的患者，可考虑增加他汀类药物剂量，以降低非HDL-C的二级目标，达到比标准LDL-C高0.8mmol/l(30mg/dl)l 可以考虑与依泽特米贝，烟酸或贝特类药物联用欧洲临床预
32、防心血管疾病指南欧洲临床预防心血管疾病指南(2007)2型糖尿病和无型糖尿病和无2型糖尿病患者型糖尿病患者l HDL150mg/dl(1.7mmol/l)增加心血管疾病风险l 贝特类药物在2型糖尿病治疗中不推荐为一线用药，但在持续的低HDL时可以考虑应用l 在TG严重升高的患者中，应考虑应用贝特类药物治疗,主要为预防胰腺炎等并发症指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性指南增加了对控制致动脉粥样血脂异常重要性的认知的认知ADA(2008)2型糖尿病型糖尿病lTG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。但仍倾向于选择以LDL-C为靶向的他汀
33、类药物。l他汀类与贝特类或他汀类与烟酸的联用，在改善三种血脂谱时是有效的。但联合用药与转氨酶水平异常、肌炎或横纹肌溶解的风险增加相关。横纹肌溶解的风险在使用高剂量的他汀类药物和肾功能不全时会增加，他汀类与非诺贝特联用时比与吉非罗齐联用时低。现在进行的一些试验将为联合治疗对心血管终点提供更多的证据。l严重的高TG血症需要立即治疗以减少急性胰腺炎的风险，包括改变生活方式和药物治疗(纤维酸衍生物或烟酸)。NICE(2008)2型糖尿病型糖尿病l尽管需要考虑其他因素，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，应处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。l有高心血管风险的患者（常见如2型糖尿病患者），如果应用他汀类药物后但TG水平仍在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可考虑在他汀类药物之外加用贝特类药物。
