1、药物基因组学在肿瘤药物基因组学在肿瘤靶向治疗中应用靶向治疗中应用渠道部第二季度经营分析渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学靶向治疗与药物基因组学案例分析案例分析总结与展望总结与展望1肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏 观恶性增殖与无控生长细 胞遗传学表型的改变分 子2中国肿瘤发病率和死亡率总体情况v总体肿瘤的发病率和死亡率：总体肿瘤的发病率和死亡率：n肿瘤发病率：肿瘤发病率：每每10万人中有万人中有286人患癌；一生中有人患癌；一生中有22%的概率患癌症。的概率患癌症。n肿瘤死亡率：肿瘤死亡率：每每10万人有万人有18
2、1人患癌症死亡；一生中有人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；的概率患癌死亡；n每分钟有每分钟有6人被确诊为癌症，平均每人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有位癌症患者有3人死亡。人死亡。2012年中国肿瘤登记年报年中国肿瘤登记年报v2012年中国癌症发病人数为年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为症死亡人数为220.5万，约占全球万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。癌症死亡人数的四分之一。3目前肿瘤临床用药存在的问题不同疾病类别药物反应率比较4目前肿瘤临床用药存在的问题Cancer TypeBreastColonNSCLCE
3、sophagusStomachMelanomaResponse RateMedian Duration of ResponseMedian Survival25-55%6-12 months24-36 months25-35%6-8 months12-18 months20-30%4-6 months6-9 months30-50%4-6 months6-9 months20-30%4-6 months6-9 months15-25%4-6 months6-9 monthsPancreas15-25%3-5 months6-9 monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4 mon
4、ths6-9 monthsCholangioca5-15%2-4 months6-9 months不同肿瘤类别药物疗效比较5传统的化疗模式传统的化疗模式接受传统化疗的肿瘤患者有效率接受传统化疗的肿瘤患者有效率30%70%有效率无效率有效，部分有效，部分可能可能发发生严重不良反应生严重不良反应无效无效缺点：缺点：n对肿瘤细胞的非特异性杀灭对肿瘤细胞的非特异性杀灭n肿瘤细胞的耐药肿瘤细胞的耐药n疗效提高不明显疗效提高不明显n对某些类型肿瘤疗效差对某些类型肿瘤疗效差n毒副反应明显毒副反应明显6肿瘤治疗模式的历史演变转化医学（分子诊断技术）转化医学（分子诊断技术）S 2004年年 ASCO会议会议预测
5、：预测：5-10年后进入年后进入“个体化治疗个体化治疗”时代时代S 2009年年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角S 2011年年ASCO会议：肿瘤会议：肿瘤“个体化医疗个体化医疗”进入快车道进入快车道局部治疗时代局部治疗时代化疗时代化疗时代个体化治疗时代个体化治疗时代第一代第一代第二代第二代第三代第三代7个体化治疗概念给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗有效有效无害无害有效有效有害有害无效无害无效有害821世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗 “寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制”（Target&Control）靶向治疗：靶向治疗：是在
6、细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹生物导弹”。优势：优势：v选择性杀灭选择性杀灭v更高的疗效更高的疗效v对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用v对耐药性细胞的杀伤作用对耐药性细胞的杀伤作用9靶向药物对患者有靶向药物
7、对患者有“选择性选择性”靶向药物的疗效取决于靶向药物的靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性自身特性和肿瘤内是否存和肿瘤内是否存在靶向药物作用的在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态分子靶点及其异常状态。10抗肿瘤靶向治疗模式诊断诊断预测疗效预测疗效预后评估预后评估基因突变基因突变基因、蛋白表达基因、蛋白表达有无有无类型类型位置位置效应效应有无有无水平水平效应效应分子内容临床应用检测技术PCR基因测序基因测序蛋白芯片蛋白芯片核酸杂交核酸杂交免疫化学免疫化学11渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学靶向治疗与药物基因组学案
8、例分析案例分析总结与展望总结与展望12肿瘤个体化分子靶向治疗S小分子化合物小分子化合物n表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等nBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼n多激酶抑制剂：索拉非尼多激酶抑制剂：索拉非尼S大分子单克隆抗体大分子单克隆抗体n抗抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗n抗抗Her-2单抗：曲妥珠单抗单抗：曲妥珠单抗n抗抗CD20单抗：利妥昔单抗单抗：利妥昔单抗n抗血管内皮生长因子受体抑制剂（抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂
9、：贝伐单抗）抑制剂：贝伐单抗S其他其他13 肺癌及EGFRn EGFR酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）（厄罗替尼，特罗凯）胞外区胞外区（结合配体）（结合配体）跨膜区跨膜区胞内区胞内区（激酶活性区）（激酶活性区）The Oncologist.2007;12:90-9814个体化治疗开始于优势人群Mitsudomi et al.,Cancer science 2007 亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。15疗效差异带来了思考EnvironmentEnviro
10、nmentDiseaseDiseaseGeneticsv亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突变。传统筛选模式发生了转变传统筛选模式发生了转变16 EGFR基因型n目前发现目前发现EGFR外显子外显子18-21是最常见是最常见的基因突变位点，突变类型有的基因突变位点，突变类型有30多种多种。他们能导致不依赖于配体的。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪酪氨酸激酶区激活，称为激活突变。激氨酸激酶区激活，称为激活突变。激活突变有三种类型：缺失突变、替代活突变有三种类型：缺失突变、替代突变、复制或插入突变，它们都发生突变、复制或插入突变，它们都发生在酪氨酸激酶区域。在酪氨酸激酶区域。1
11、7 EGFR常见基因突变类型18不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突基因突变率变率 100%59.7%35%1015%19尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测n中国治疗指南和中国治疗指南和NCCN、ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测。基因检测。20nCetuxamab(西妥昔单抗西妥昔单抗)2004年获得年获得FDA审批资格治疗结直肠癌审批资格治疗结直肠癌nPanitumumab（帕尼单抗）（帕尼单抗）2005年年7月获得月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌快速通道审批资格治疗结
12、直肠癌结肠癌及Kras、B-raf 基因21结直肠癌及Kras基因n K-ras蛋白是蛋白是EGFR信号传导中信号传导中关键下游调节因子。关键下游调节因子。nK-ras基因属基因属Ras基因家族，正常基因家族，正常时能调控细胞生长路径；发生异时能调控细胞生长路径；发生异常时，导致细胞持续生长并阻止常时，导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡。在结直肠癌中突变频细胞凋亡。在结直肠癌中突变频率为率为2050%。n研究发现，研究发现，K-ras基因突变使结基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性。产生耐药性。K-ras 信号通路信号通路22结直肠癌K-ras突变n K-
13、ras常发生密码子常发生密码子12、13、61的突变，其中以的突变，其中以12号密码子号密码子GGTGTT最常见。最常见。n NCCN 2010年临床指南中推荐：年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前，在接受西妥昔单抗治疗前，进进行行KRAS基因突变检测，可确定基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。患者是否适合接受靶向治疗。23结直肠癌及B-raf基因nB-raf基因为基因为EGFR信号通路中位信号通路中位于于K-ras下游的一个基因，编码下游的一个基因，编码MAPK通路中丝氨酸通路中丝氨酸/苏氨酸蛋苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从白激酶，该酶将信号从RAS传导传导至至MEK，从而参，从
14、而参及及调控细胞内调控细胞内多项反应。多项反应。n研究表明：研究表明：B-raf基因在恶性黑色基因在恶性黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌等均存在不同比例的突变，在癌等均存在不同比例的突变，在结直肠中的突变频率约为结直肠中的突变频率约为15%左左右，主要发生在外显子右，主要发生在外显子15上的激上的激活区，该突变可导致患者对抗体活区，该突变可导致患者对抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药性。类药物如西妥昔单抗产生耐药性。24结肠癌结肠癌及及K-ras、B-raf 基因基因 靶向治疗：帕尼单抗、西妥昔单抗其它治疗方式K-ras或或B-raf基因突变基因突变K-ras和和B-
15、raf基因基因均未突变均未突变K-ras突变可能导致突变可能导致30%40%的转移性大肠癌抗的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效，而治疗无效，而B-raf突变则可能造成另外突变则可能造成另外10%15%治疗无效。在启动治疗无效。在启动EGFR抗体靶向治抗体靶向治疗前，疗前，需需同时检测同时检测K-ras和和B-raf突变突变。25乳腺癌及Her2S表皮生长因子受体家族最重要的成员之一表皮生长因子受体家族最重要的成员之一S调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化S在在2030%的早期乳腺癌患者中高表达的早期乳腺癌患者中高表达26Her2及曲妥珠单抗（赫赛汀）n以以He
16、r2为靶点的单克隆抗体为靶点的单克隆抗体首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物n多项研究表明，赫赛汀的疗效多项研究表明，赫赛汀的疗效及及Her2 mRNA表达水平有关表达水平有关n第第44届届ASCO会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，Her2 mRNA过表达的患过表达的患者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。ASCO：美国临床肿瘤学年会：美国临床肿瘤学年会n也是胃癌预后的重要指标，约也是胃癌预后的重要指标，约16%的胃癌患者为的胃癌患者为Her2阳性。阳
17、性。NCCN指南推荐可用于指南推荐可用于Her2过表达过表达的转移性胃癌一线治疗的转移性胃癌一线治疗27渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学靶向治疗与药物基因组学案例分析案例分析总结与展望总结与展望28我院个体化用药服务模式临床诊断临床诊断基因检测基因检测临床药学室给出基因检临床药学室给出基因检测报告和用药建议测报告和用药建议临床医师根据基因检测报告临床医师根据基因检测报告优化治疗方案优化治疗方案给予患者进行个体化治疗给予患者进行个体化治疗医师医师药师药师v临床医师满意度高临床医师满意度高v患者满意度高患者满意度高2
18、91例肺癌的个体化用药n患者，女，患者，女，68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛.n吉非替尼吉非替尼 250mg 1次次/天天31吉非替尼显著的临床疗效6 weeks吉非替尼吉非替尼32n患者，女，患者，女，49岁，结肠恶性肿瘤术后岁，结肠恶性肿瘤术后2年，术后行年，术后行FOLFOX方案化方案化疗疗6次。复查提示肝转移。院外行次。复查提示肝转移。院外行FOLFIRI+西妥昔单抗化疗，疗效西妥昔单抗化疗，疗效不佳。不佳。1例结肠癌的个体化用药 调整治疗方案：调整治疗方案：FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗33FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗前
19、和6周期后疗效对比346周期后周期后该患者使用该患者使用FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗后疗效较好治疗后疗效较好渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学靶向治疗与药物基因组学案例分析案例分析总结与展望总结与展望35最有效的治疗最有效的治疗最经济的治疗最经济的治疗药物基因组学指导的个体化治疗：靶向治疗领域又一里程碑式进步药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革36nFDA已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响给已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响给出警告提示。主要包括靶向药物、出警告提
20、示。主要包括靶向药物、5-Fu、伊立替康、他莫昔芬、铂类、伊立替康、他莫昔芬、铂类、蒽环类等化疗药物。、蒽环类等化疗药物。n遗传变异还决定了药物代谢酶、转运体在不同个体中含量和活性的差遗传变异还决定了药物代谢酶、转运体在不同个体中含量和活性的差异，从而导致不同个体对药物反应的不同。异，从而导致不同个体对药物反应的不同。n及及传统千篇一律的经验用药相比。根据患者个体的遗传结构差异，实传统千篇一律的经验用药相比。根据患者个体的遗传结构差异，实现量现量“体裁衣式体裁衣式”的个体化用药方式，将成为未来理想的治病模式。的个体化用药方式，将成为未来理想的治病模式。药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革37
21、展望-未来就医模式n药物基因组学的研究药物基因组学的研究及及发展使患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式发展使患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能。储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能。n即患者就医时随身携带一张储存与药物代谢及药物疗效相关的各种基因即患者就医时随身携带一张储存与药物代谢及药物疗效相关的各种基因型资料。医生可根据患者的基因多态性来提供量体裁衣的治疗方案。型资料。医生可根据患者的基因多态性来提供量体裁衣的治疗方案。n从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度地减轻患者的痛苦和经济从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度地减轻患者的痛苦和经济负担。负担。38THANKS 结 语
