1、1 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 2v 肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物殖为主要特点的新生物(neoplasm)v 这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，低分化，高增长。低分化，高增长。关于肿瘤34v 肿瘤是肿瘤是常见病、多发病常见病、多发病,可以发生于几乎全身可以发生于几乎全身所有的组织器官所有的组织器官,对机体危害极大。对机体危害
2、极大。v 我国人口主要死亡原因：我国人口主要死亡原因：恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手 发病顺位依次为肺癌发病顺位依次为肺癌 乳腺癌乳腺癌 结直肠癌结直肠癌 胃癌胃癌 我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主v 治疗方法：外科手术、放射治疗和治疗方法：外科手术、放射治疗和化学治疗化学治疗（chemotherapy,化疗）化疗）肿瘤流行病学56v化疗强调全身性治疗而有别于适合局部肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。v1943年，Gilman等首先将氮芥应用于恶性淋巴瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗学的序幕。肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗7两
3、大障碍：1.毒性反应：毒性反应：现今临床使用的细胞毒类抗肿现今临床使用的细胞毒类抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有不同程度的损伤。不同程度的损伤。毒性反应是化疗时药物毒性反应是化疗时药物用量受限的关键因素。用量受限的关键因素。2.耐药性：耐药性：化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤化疗失肿瘤化疗失败的重要原因。败的重要原因。8一、抗恶性肿瘤药的分类R 化学结构和来源R 抗肿瘤作用的生化机制第一节 抗恶性肿瘤
4、药的药理学基础91.烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 2.抗代谢物：叶酸、嘧啶等3.抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 4.抗肿瘤植物药：喜树碱类、紫杉醇类等 5.激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 6.杂类：铂类配合物和酶等（一）根据药物化学结构和来源分类10（二）药物作用的周期或时相特异性11二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。12细胞增殖周期概念：细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止。增殖周期中的细胞分期：根据增殖周期细胞群发生的一系列生物化
5、学和生物学的变化，将此期细胞分成为四期:DNA合成前期：G1期，DNA合成准备时期.DNA合成期：，DNA复制的时期 DNA合成后期：，有丝分裂作准备 有丝分裂期：M期，细胞一分为二13细胞周期与肿瘤的关系 141.增殖细胞群：不断按指数分裂 生长比率（growth fraction，GF）=增殖cell群/全部肿瘤cell增长迅速的肿瘤，其GF较大，对药物敏感增长缓慢的肿瘤，其GF较少，对药物不敏感根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分为二类细胞群：15G0期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。2.非增殖细胞群：已分化的细胞死亡细胞静止期细胞（G0）16R 周期特异性
6、药物（CCSA）能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物，这期细胞的量效曲线呈渐进线型。R 周期非特异性药物（CCNSA）对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用，这类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍其功能，其量效曲线呈指数性。17（二）根据抗肿瘤作用的生化机制18三、耐药性机制1.天然耐药（natural resistance）：G02.获得性耐药（acquired resistance)多药耐药（multidrug resistance）：肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他药物产生交叉耐药性（天然来源的抗肿瘤药物）。遗传学基础：肿瘤细胞有固定的
7、突变率，每次突变都可导致耐药性瘤珠的出现耐药生化机制：肿瘤细胞内活性物质减少 受体或靶酶改变 利用替代代谢途径 肿瘤细胞DNA修复增加19第二节 常用抗恶性肿瘤药物20一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物抗代谢药，主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂 作用原理：与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 不良反应:1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害212.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）胸苷酸合成酶抑制剂作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP
8、甲基化为dTMP，抑制DNA的合成2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、共济失调等22l 巯嘌呤 嘌呤核苷酸互变抑制药 l 羟基脲 核苷酸还原酶抑制药l 阿糖胞苷 DNA多聚酶抑制药23二、影响DNA结构与功能的药物24环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作用特点：1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应：1.骨髓抑制 2.胃肠道反应25l氮芥l噻替派l白消安26（二）破坏DNA的铂
9、类配合物顺铂与卡铂作用原理：与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结不良反应：有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状27博来霉素（bleomycin,BLM）作用特点l 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂l 作用于G2及M期l 肺及鳞癌分布较多l 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）不良反应1.肺纤维化，与剂量有关2.过敏性休克样反应（三）破坏DNA的抗生素类28喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期，延缓G2向M期的转变（四）DNA拓扑异构酶抑制剂29喜喜 树树30放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间
10、，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔红霉素（daunorubicin，DNR）阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM）普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 311.长春碱类:长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成作用于M期急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌 四、干扰蛋白质合成与功能的药物32l 紫杉醇类l 三尖杉生物碱类l L-门冬酰胺酶33被剥皮的红豆杉在流泪 34肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织
11、，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素 前列腺瘤治疗五、激素类五、激素类35第三节 抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应36（一）从细胞增殖动力学考虑1.招募（recruitment）作用：设计细胞周期特异性和细胞周期非特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。2.同步化（synchronization）作用：先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时期，再用作用于后一时相的药物。一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则37（二）从药物作用机制考虑：联合应用作用于不同生化环节的药物。（三）从药物毒性考虑1.减少毒性的重叠2.降低药物的毒性（四）从药物的抗瘤谱考虑38（一）近期毒性1.共有毒性反应（1）骨髓抑制：骨髓抑制是肿瘤化疗的最大障碍之一（2）消化道反映：（3）脱发：2.特有的毒性反应（1）心脏毒性（2）呼吸系统毒性（3）肝脏毒性（4）肾、膀胱毒性（5）神经毒性39（二）远期毒性1.第二原发恶性肿瘤2.不育和致畸
