1、Chapter 18抗抗 精精 神神 失失 常常 药药 antipsychotic drugs精神障碍袭向现代人精神障碍袭向现代人 全球有近四分之一，全球有近四分之一，我国亦有我国亦有10%10%的人受的人受到失眠到失眠,抑郁症抑郁症,精精神分裂症的困扰神分裂症的困扰脑内脑内DA神经元功能亢进神经元功能亢进脑内脑内5-HT能系统功能的缺损能系统功能的缺损脑内脑内GABA神经元的退变神经元的退变脑内脑内NA功能不足功能不足新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等迄今为止，只有脑内迄今为止，只有脑内DA系统功能亢系统功能亢进学说比较成熟，得到认可进学说比较成熟，得到
2、认可。化学结构化学结构吩噻嗪类吩噻嗪类-氯丙嗪氯丙嗪(重点重点)丁酰苯类丁酰苯类硫杂蒽类硫杂蒽类其他类其他类分类分类精神失常精神失常(psychiatric disorders)psychiatric disorders)是由多种原因是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。精神分裂症精神分裂症躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症焦虑症焦虑症精神活动失调，情感、思维和精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。行为与外界不协调。情绪高涨，联想迅捷，动作增多情绪高涨，联想迅捷，动作增多情绪低落，反应迟钝，动作减少，情绪低落，反应迟钝，动作减少
3、，悲观厌世，还有自杀倾向悲观厌世，还有自杀倾向神经衰弱和癔病，焦虑不安神经衰弱和癔病，焦虑不安抗精神病药抗精神病药抗躁狂药抗躁狂药抗抑郁药抗抑郁药抗焦虑药抗焦虑药型型:阳性症状为主阳性症状为主（幻觉、妄想）（幻觉、妄想）型阴性症状为主型阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）（情感淡漠，主动性缺乏）所含所含DA占全脑含量占全脑含量70%以上以上是是锥体外系运动功能锥体外系运动功能的的高级中枢高级中枢。DA帕金森病（帕金森综合症）帕金森病（帕金森综合症）DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）中脑中脑边缘通路边缘通路 及中脑及中脑皮质通路皮质通路精神病主要是由这两条神经通
4、过精神病主要是由这两条神经通过的的DADA能神经功能亢进所致能神经功能亢进所致抗精神病药阻断这两条通路抗精神病药阻断这两条通路的的DA受体受体而产生效应的。而产生效应的。v脑内脑内DA受体及其亚型受体及其亚型已证实脑内存在已证实脑内存在5种种DA 亚型受体亚型受体 D1、D2、D3、D4、D5 D1样受体（样受体（D1-like receptors）D1、D5亚型亚型D2样受体（样受体（D2-like receptors）D2、D3、D4亚型亚型脑内脑内DA神经通路主要存在神经通路主要存在D2样受体样受体D4 亚型受体特异性地存在于中脑亚型受体特异性地存在于中脑-皮质和中脑皮质和中脑-边缘边缘
5、DA通路通路新近报道，尸检结果发现精神分裂症患者脑内新近报道，尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4 亚型受体亚型受体 上调高达上调高达600%，表明，表明D4 亚型受体与精神分裂症的发生和亚型受体与精神分裂症的发生和 发展密切相关发展密切相关目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，这是十分有意义的目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，这是十分有意义的 发现发现结节结节-漏斗通路主要存在漏斗通路主要存在D2样受体中的样受体中的D2 亚型。亚型。抗精神病药阻断抗精神病药阻断D2样受体产样受体产生抗精神病作用生抗精神病作用 D1、D5、D2、D3、D4DA-RD1D1样受体样受体D2样受体样受体脑内脑内DA神经
6、通路神经通路（D2、D3、D4）中脑中脑-皮质皮质中脑中脑-边缘边缘结节结节-漏斗漏斗SNClCH2CH2CH2N(CH3)2SNClCH2CH2CH2NCH2CH2OHN体内过程体内过程(了解了解)作用机制作用机制(熟悉熟悉)药理作用药理作用(掌握掌握)临床应用临床应用(掌握掌握)不良反应不良反应(掌握掌握)口服口服吸收不规则吸收不规则（食物及药物食物及药物影响影响其吸收其吸收），），静静 脉脉给药易致给药易致血栓性静脉炎血栓性静脉炎，宜深部肌肉注射。，宜深部肌肉注射。个体差异大个体差异大，应注意剂量的个体化。，应注意剂量的个体化。体内分布广，体内分布广，脑内浓度可达血浆浓度的脑内浓度可达血
7、浆浓度的10倍倍药物在体内药物在体内消除随年龄递减消除随年龄递减，老年患者应减量。，老年患者应减量。【体内过程】（【体内过程】（了解）了解）中脑中脑-边缘通路边缘通路中脑中脑-皮质通路皮质通路黑质黑质-纹状体通路纹状体通路结节结节-漏斗通路漏斗通路抗精神病抗精神病锥体外系锥体外系内分泌系统内分泌系统Block植物神经系统植物神经系统D2受体受体直接抑制直接抑制-外周作用外周作用中枢的多巴胺神经通路的中枢的多巴胺神经通路的D2受体受体Block D2RBlock D2RBlock D2RBlock镇吐作用镇吐作用延脑呕吐中枢延脑呕吐中枢体温调节体温调节 安定、镇静安定、镇静中枢作用中枢作用 中枢
8、抑制作用中枢抑制作用特点特点出现出现快快，但，但易形成耐受性易形成耐受性正常人及精神病患者正常人及精神病患者均有效均有效镇静安定镇静安定 迅速消除兴奋躁动迅速消除兴奋躁动抗精神病作用抗精神病作用 抗幻觉、妄想抗幻觉、妄想特点特点出现出现慢慢(6周周6月才充分显示月才充分显示)，不易不易形成耐受性形成耐受性无根治无根治作用作用中脑中脑-边缘通路边缘通路中脑中脑-皮质通路皮质通路D2R大剂量不引起麻醉大剂量不引起麻醉无后遗效应无后遗效应强强,选择性选择性.胆碱能神经功能相对亢进胆碱能神经功能相对亢进2.2.对锥体外系的影响对锥体外系的影响黑质黑质-纹状体通路纹状体通路D2R敏感性增加（受体增敏）敏
9、感性增加（受体增敏）帕金森氏综合征帕金森氏综合征迟发性运动障碍迟发性运动障碍肌张力增高的症状肌张力增高的症状阻断阻断D2R急性肌张力障碍急性肌张力障碍静坐不能静坐不能中老年中老年 青少年青少年青壮年青壮年 随意随意运动运动黑质黑质纹状体纹状体+GABADAAChDAAChDAACh Normal 脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元3.3.镇吐作用镇吐作用较强较强，但，但对前庭刺激所致对前庭刺激所致的的呕吐呕吐无效无效直接抑制延脑呕吐中枢直接抑制延脑呕吐中枢抑制延脑催吐化学感受区抑制延脑催吐化学感受区旁旁的的呃逆中枢呃逆中枢对抗对抗顽固性呃逆顽固性呃逆4.4.体温调节体温调节对对发热者及正常人
10、发热者及正常人均有降温均有降温作用。作用。降温作用降温作用随环境温度的改变而改变随环境温度的改变而改变。直接抑制直接抑制体温调节中枢体温调节中枢体温下降体温下降阻断阻断D2受体受体延脑催吐化学感受区延脑催吐化学感受区小剂量小剂量大剂量大剂量2、阻断、阻断M受体受体(弱弱)口干、便秘、视力模糊等。口干、便秘、视力模糊等。（二）植物神经系统（二）植物神经系统1 1、阻断、阻断受体受体(强强)血管扩张血管扩张血压下降血压下降翻转翻转AdrAdr的升压效应的升压效应大剂量大剂量体位性低血压体位性低血压ADR多，反射性心率多，反射性心率且易且易耐受耐受,不用作降压药不用作降压药 治疗治疗氯丙嗪氯丙嗪低血
11、压低血压NANAFSHLHACTH生长素生长素 催乳素催乳素抑制因子抑制因子FSH释放因子释放因子LH释放因子释放因子ACTH释放素释放素促生长激素促生长激素催乳素催乳素乳房肿大乳房肿大泌乳泌乳排卵延迟排卵延迟闭经等闭经等肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能不全不全(GCS )生长迟缓生长迟缓表表现现垂垂体体下下丘丘脑脑D2R乳腺增生乳腺增生乳腺癌乳腺癌慎用或禁用慎用或禁用氯丙嗪氯丙嗪试用于巨人症试用于巨人症结节结节-漏斗通路漏斗通路儿童儿童 1 1、精神分裂症、精神分裂症型精神分裂症（精神型精神分裂症（精神运动性兴奋运动性兴奋和和幻觉妄想幻觉妄想为主为主）急性期急性期效果好效果好，慢性精神分裂慢性精
12、神分裂症症疗效差疗效差，且且无根治无根治作用作用型型（情感淡漠、主动性缺乏）（情感淡漠、主动性缺乏）无效无效，甚至加重。，甚至加重。其它精神病其它精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想、症状性精神病症状性精神病 兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状的效果亦较好。兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状的效果亦较好。器质性精神病器质性精神病 如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等精神病精神病 条件：小剂量，且症状控制后须停药条件：小剂量，且症状控制后须停药。【临床应用【临床应用】（1）低温麻醉：氯丙嗪物理降温（冰袋、冰浴）低温麻醉：氯丙嗪物理降温（冰袋、
13、冰浴）药物中毒药物中毒疾病疾病1）呕吐）呕吐效果好，但效果好，但对对晕动症所致呕吐晕动症所致呕吐无效无效2 2）顽固性呃逆）顽固性呃逆低温麻醉及人工冬眠低温麻醉及人工冬眠（2 2）人工冬眠）人工冬眠 适应症：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、适应症：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗冬眠合剂的组成冬眠合剂的组成：氯丙嗪异丙嗪度冷丁：氯丙嗪异丙嗪度冷丁如强心苷、吗啡、四环素等如强心苷、吗啡、四环素等尿毒症、癌症、放射病等尿毒症、癌症、放射病等体温体温氯丙嗪氯丙嗪度冷丁度冷丁异丙嗪异丙嗪中中枢枢抑抑制制作作用用深睡深睡基础代谢基础代谢组织
14、耗氧量组织耗氧量有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段为进行其他抢救措施为进行其他抢救措施赢得时间赢得时间植物植物N N 传导阻滞传导阻滞对缺对缺O2的耐受力的耐受力对伤害性刺激的反应性对伤害性刺激的反应性 常见不良反应常见不良反应 锥体外系反应锥体外系反应 过敏反应过敏反应 急性中毒反应急性中毒反应 精神异常精神异常 惊厥或癫痫惊厥或癫痫Adverse reaction1 1、常见不良反应、常见不良反应中枢抑制症状中枢抑制症状 嗜睡、淡漠、无力嗜睡、淡漠、无力阻断阻断M受体：受体：口干、便秘、视物模糊口干、便秘、视物模糊阻断阻断 受体：体位性低血压受体：体位性低血压
15、内分泌系统内分泌系统 乳房肿大、闭经、生长减慢乳房肿大、闭经、生长减慢植物神经系统植物神经系统 局部刺激症状局部刺激症状 静脉注射可致血栓性静脉炎静脉注射可致血栓性静脉炎宜深部肌宜深部肌肉注射肉注射苯海索苯海索2、锥体外系反应锥体外系反应帕金森综合征帕金森综合征急性肌张力障碍急性肌张力障碍静坐不能静坐不能氯丙嗪阻断氯丙嗪阻断D2受体受体黑质黑质纹纹状状体体通路通路Ach能能N元元DA能能N元元兴奋性递质兴奋性递质抑制性递质抑制性递质调节肌张力，调节肌张力，协助随意运动协助随意运动Ach能能N元占优势元占优势肌张力肌张力肌张力肌张力，肌震颤，动作迟缓，流涎肌震颤，动作迟缓，流涎（中老年多见）（中
16、老年多见）坐立不安，反复俳徊坐立不安，反复俳徊 强迫性张口，伸舌，斜颈及呼吸吞咽困难强迫性张口，伸舌，斜颈及呼吸吞咽困难（中青年多见）（中青年多见）（青少年多见）（青少年多见）阻断黑质阻断黑质 纹状体通路纹状体通路D2受体受体2、锥体外系反应、锥体外系反应迟发性运动障碍迟发性运动障碍（tardive dyskinsia)(表现为不自主口表现为不自主口-面部刻板动作面部刻板动作)机制：机制：阻断了阻断了DA受体受体 DA受体数目上调受体数目上调+反反馈性促进突触前膜馈性促进突触前膜DA释放增多释放增多 DA功能增强功能增强 手足徐动症和舞蹈性病变手足徐动症和舞蹈性病变口口-舌舌-颊三联症：颊三联
17、症：吸吮、舐舌、咀嚼吸吮、舐舌、咀嚼不能用中枢抗不能用中枢抗胆碱药对抗。胆碱药对抗。氯氮平氯氮平部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍3 3、急性中毒反应、急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透严重者进行血透 昏睡、血压下降至休克，心肌损害，昏睡、血压下降至休克，心肌损害，心电图异常。昏迷至死。心电图异常。昏迷至死。其它其它 精神失常；惊厥与癫痫；过敏反应等精神失常；惊厥与癫痫；过敏反应等氯氮平氯氮平（clozapine）苯二氮卓类，苯二氮卓类，P163特异性阻断中脑皮质，中脑
18、边缘系统的特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的DA受体受体D4亚型，也可阻断亚型，也可阻断5-HT受体受体。不良反应：不良反应：粒细胞缺乏粒细胞缺乏 几无锥体外系反应几无锥体外系反应对对I型及型及II型精神分裂征均有效，部分地区已做为型精神分裂征均有效，部分地区已做为首选药，也用于氯丙嗪所致的迟发性动动障碍。首选药，也用于氯丙嗪所致的迟发性动动障碍。掌握内容掌握内容:氯丙嗪药理作用氯丙嗪药理作用(包括作用机理包括作用机理)、临临床应用及主要不良反应。床应用及主要不良反应。巧记巧记:“:“三个受体四条通路，三大系统有作用。三个受体四条通路，三大系统有作用。锥体外系反应多，人工冬眠精神病锥体外系反应多，人工冬眠精神病”熟悉内容熟悉内容:氯丙嗪的体内过程，急性中毒的表现。氯丙嗪的体内过程，急性中毒的表现。了解内容了解内容:精神失常的表现及病因，氯氮平的作精神失常的表现及病因，氯氮平的作用特点用特点Key points
