1、.1重症患者侵袭性真菌感染重症患者侵袭性真菌感染（IFI）诊断与治疗指南）诊断与治疗指南.2目录目录一、ICU患者患者IFI的流行病学的流行病学二、二、IFI的定义的定义三、重症患者三、重症患者IFI的诊断的诊断四、重症患者四、重症患者IFI的预防的预防五、重症患者五、重症患者IFI的治疗的治疗.3一、一、ICU患者患者IFI的流行病学的流行病学 1ICU患者患者IFI的发病率的发病率 2ICU患者患者IFI的重要病原菌的重要病原菌 3ICU患者患者IFI的病死率的病死率 4ICU患者患者IFI的高危因素的高危因素.41ICU患者患者IFI的发病率的发病率 在过去的几十年中ICU患者IFI的发
2、病率不断升高，约占医院获得性感染的815%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。.52ICU患者患者IFI的重要病原菌的重要病原菌 ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。.63ICU患者患者IFI的病死率的病死率 ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤
3、患者。侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%75%，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌。尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。.74ICU患者患者IFI的高危因素的高危因素 与其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害，故使得正常定植于体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液。.8ICU患者患者
4、IFI的高危因素主要的高危因素主要（1）ICU患者病情危重且复杂；（2）侵入性监测与治疗手段的广泛应用；（3）应用广谱抗菌药物；（4）常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等基础疾病；（5）类固醇激素与免疫抑制剂在临床上的广泛应用；（6）器官移植的广泛开展；（7）肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；（8）随着ICU诊治水平的不断提高，使重症患者生存时间与住ICU的时间延长。.9二、二、IFI的定义的定义 IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。对于重症患者IFI的定义目前尚无统一定论，危险（宿主）因素、临床特征
5、、微生物检查构成了此定义的基础。.10三、重症患者三、重症患者IFI的诊断的诊断 重症患者IFI的诊断分3个级别：确诊、确诊、临床诊断、拟诊临床诊断、拟诊。IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理临床特征、微生物学检查、组织病理学学4部分组成。组织病理学仍是诊断的金标准。.11（一）确诊：（一）确诊：1深部组织感染：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（培养或特殊染色）。.12 2真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致
6、病菌感染的临床症状与体征。3导管相关性真菌血症：对于深静脉留置的导管行体外培养，与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。.13（二）临床诊断（二）临床诊断 至少具有1项危险（宿主）因素，具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征，并同时具备至少1项微生物学检查结果阳性。.14（三）拟诊（三）拟诊 至少具有1项危险（宿主）因素，具备1项微生物学检查结果阳性，或者具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征。.15（四）诊断（四）诊断IFI的参照标准的参照标准 1危险（宿主）因素：（1）无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗7296h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之
7、一的为高危人群。.16 患者因素：I老年（年龄65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。II存在念珠菌定植，尤其是多部位定植（指同时在2个或2个以上部位分离出真菌，即使菌株不同）或某一部位持续定植（指每周至少有2次非连续部位的培养呈阳性）。.17 若有条件，高危患者每周2次筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位的标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例。.18 治疗相关性因素：I.各种侵入性操作：机械通气48h、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗
8、等。II药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。III高危腹部外科手术：消化道穿孔24h、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。.19（2）存在免疫功能抑制的患者（如血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等。.20 2临床特征（1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。是否出现典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无典型的影像学表现。.21（2）次
9、要特征：满足下述可疑感染部位的相应症状、体征、至少1项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）3项中的2项：.22 呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、听诊闻及肺内湿啰音等）；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。.23 泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状
10、或体征（如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，未见病原体及恶性细胞。.24 血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其他的感染部位，亦要高度怀疑存在血源性真菌感染。.25 3.微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。.26 包括：(1)血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；(2)血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；(3)在未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；
11、.27(4)直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性(5)更换尿管前后的2份尿样培养呈酵母菌阳性(6)气道分泌物包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷等手段获取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；.28(7)经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；(8)经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性；(9)血液标本半乳甘露聚糖抗原检测连续2次阳性。.29四、重症患者四、重症患者IFI的预防的预防 1一般预防一般预防：积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理
12、屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免疫功能的恢复。.30 2靶向预防靶向预防：对存在免疫功能抑制的患者，预防用药可减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率亦表现出下降趋势。在ICU中，对存在免疫功能抑制的患者需进行预防治疗，预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解。.31 3预防性抗真菌药物种类的选择预防性抗真菌药物种类的选择：氟康唑对预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通常口服氟康唑400mg/
13、d。有部分研究建议首剂量加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min时，剂量要降至200mg/d。氟康唑静脉使用剂量成人为200400 mg/d。.32 伊曲康唑的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌。预防治疗通常用伊曲康唑口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康唑胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服制剂。.33五、重症患者五、重症患者IFI的治疗的治疗 抗真菌治疗原则抗真菌治疗原则 由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。.34 1经验性治疗经验性治疗：针对的是拟诊IF
14、I的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。.35 2抢先治疗抢先治疗：针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。其重要意义在于尽可能降低不恰当的经验性治疗所致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。.36 3目标治疗目标治疗：针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治
15、疗，也可适当依据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整用药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。.37附录附录：IFI的治疗药物简述.38 与其他抗感染药物不同，目前抗真菌药物在中国市场可选择范围相当有限，并且受限于经济、实验测定条件和医生对真菌感染的认识。具体应用还要结合患者个人情况，并参照药品说明书。.39 一、多烯类一、多烯类 1两性霉素B：（1）适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI。（2）药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24h。肾脏清除很慢。（3）用法与用量：静脉给
16、药，每天0.51.0mg/kg体重。（4）注意事项：传统的两性霉素B制剂具有严重的肾毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测。当肾功能显著下降时应予减量，并应避免与其他肾毒性药物合用。.40 2两性霉素B含脂制剂：目前有3种制剂两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体，因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织,减少了在肾组织的浓度,故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐低。由于采用脂质体技术制备,故价格较昂贵.41。（1）适应证:可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI；无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B 制剂的患者。
17、（2）药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积。.42。（3）用法与用量:经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg体重,确诊治疗为每天3 mg/kg体重或5mg/kg体重,静脉输注时间不应少于1h。（4）注意事项:肾毒性显著降低,输液反应亦大大减少,但仍需监测肾功能.43 二、唑类二、唑类 1氟康唑：（1）适应证：深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌病的预防与治疗。（2）药代动力学：口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为2030h，血中药物可经透析清除。（3）用法与用量：侵袭性念珠菌病400800mg/d；念珠菌病的预防：5020
18、0mg/d,疗程不宜超过23周。（4）注意事项：长期治疗者注意肝功能。.44 2伊曲康唑：（1）适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的IFI。（2）药代动力学：蛋白结合率为99%，血浆半衰期为2030h。经肝P450酶系广泛代谢，代谢产物经胆汁与尿液排泄。（3）用法与用量：第12天200mg,静脉注射，每天2次；第314天200mg,静脉注射，每天1次;输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg每天2次。（4）注意事项：长期治疗时应注意监测肝功能，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通路。.45 3伏立康唑：（1）适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、
19、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染等。（2）药代动力学：清除半衰期为69h。（3）用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg体重,每12h 1次，连用2次。输注速度不得超过每小时3mg/kg体重，在12h内输完。维持剂量:静脉给予4 mg/kg体重,每12 h 1次。（4）注意事项：中重度肾功能不全患者慎重经静脉给药。.46 三、棘白菌素类三、棘白菌素类 1卡泊芬净：（1）适应证：发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。（2）药代动力学：血药浓度与剂量呈等比例增长，
20、蛋白结合率96%，清除半衰期为4050h。（3）用法与用量：首日给予一次70mg负荷剂量,随后50mg/d维持，输注时间不得少于1h，疗程依患者病情而定。（4）注意事项：对肝功能受损的患者慎重用药。.47 2米卡芬净：是一类新型水溶性棘白菌素类脂肽，对念珠菌属、曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。目前主要用于念珠菌属与曲霉菌属所致的深部真菌感染。本品体内分布广泛，血浆与组织浓度较高，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少。主要不良反应是肝功能异常,但发
21、生率并不高。其用于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150mg/d，预防造血干细胞移植患者念珠菌感染的推荐剂量为50mg/d。.48 四、氟胞嘧啶四、氟胞嘧啶（1）适应证：很少单一用药，一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病、隐球菌病。（2）药代动力学：口服迅速，几乎完全吸收，经口和非胃肠道给药均可达到相同的血药浓度，蛋白结合率低，组织分布广泛，经肾脏以原形消除，血浆半衰期为2.55.0h。.49。（3）用法与用量：若肾功能正常，初始剂量50150mg/kg体重分4次给药，6h 1次；若肾功能不全，初始剂量25mg/kg体重，但随后的用量与间期需调整，以使血清峰值浓度达到7080mg/L。（4）注意事项：每周监测血肌酐水平2次，调整合适剂量，规律监测血细胞计数与肝功能，当与两性霉素B联用时，两性霉素B会使氟胞嘧啶的清除率降低。.50
