1、2020/11/142脂肪性肝病（脂肪性肝病（Fatty Liver disease,FLD）肝病领域的新挑战肝病领域的新挑战发达发达/发展国家已成为第一位发展国家已成为第一位/第二位常见肝病第二位常见肝病不明原因不明原因ALT升高者升高者42%-90%由由FLD引起引起代谢综合症（代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病及相关疾病FLD可使可使50岁以下患者寿命缩短岁以下患者寿命缩短4年，年，50岁以上岁以上者则为者则为10年年多边缘学科多边缘学科约约30%原因不明原因不明
2、2020/11/143非酒精性脂肪性肝病的定义非酒精性脂肪性肝病的定义 脂肪肝脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内或低倍视野内30%以上肝细胞脂变以上肝细胞脂变 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是无过量饮酒史是无过量饮酒史的的FLD 包括包括 单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎（NASH)脂肪性肝硬化脂肪性肝硬化 丙型肝炎、丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范以及类脂质沉积病一般不列入此范畴畴2020/11/14
3、4 大泡性脂变（HE X400）大泡性脂变（网织+Masson X100）2020/11/145 NAFLD流行病学流行病学 调研人群调研人群 患病率（患病率（%）普通人群普通人群 B超普查超普查 16.4-23 CT扫描扫描 9.7 ALT增高增高 2.8 肝活检肝活检 15-39 意外死亡后尸检意外死亡后尸检 15.6-24 肥胖肥胖 40-100 2型糖尿病型糖尿病/糖耐量异常糖耐量异常 20-75 高脂血症高脂血症 20-81 不明原因转氨酶血症不明原因转氨酶血症 42-902020/11/146NASH发生肝硬化的危险因素发生肝硬化的危险因素 肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化
4、肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状或桥状纤维化是纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志快速进展为肝硬化的标志 年龄年龄50岁岁 内脏性内脏性肥胖特别是肥胖特别是体重反复波动体重反复波动 血糖控制不好的糖尿病血糖控制不好的糖尿病 AST/ALT1、ALT2倍正常上限、倍正常上限、TG1.7mmol/L2020/11/147非酒精性脂肪性肝病（广义）的病因非酒精性脂肪性肝病（广义）的病因 胰岛素抵抗相关因素胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症：肥胖、糖尿病、高脂血症 手术相关因素手术相关因素：空回肠旁路术、胃成
5、形术、广泛小：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术肠切除术、胆胰转向术 营养代谢因素营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷 药物药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、喹、水杨酸、四环素、氨甲喋呤水杨酸、四环素、氨甲喋呤 肝毒性物肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症 其它其它：妊娠脂肪肝、：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、综合症、Weber-Chrishan病病 丙肝病毒丙肝病毒2020/1
6、1/148NAFLD发生机制发生机制:“两次打击两次打击”初次打击初次打击：各种病因造成的脂肪肝各种病因造成的脂肪肝共同特征共同特征：伴有胰岛素抵抗伴有胰岛素抵抗基础机制基础机制：线粒体功能不全：线粒体功能不全-反应性氧化物反应性氧化物（ROS）形成）形成第二次打击第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化纤维化基础机制基础机制：ROS-ROS-脂质过氧化加剧脂质过氧化加剧附 加 打 击附 加 打 击：饮 酒、药 物、内 毒 素、：饮 酒、药 物、内 毒 素、CYP2E1CYP2E1、PPARPPAR、TNF-TNF-、铁沉着、铁沉着、遗传因素遗传因素2020/1
7、1/149第一次打击胰岛素抵抗，肝细胞脂质沉积活性氧及其代谢产物增多脂肪酸氧化障碍肝细胞脂质沉积进一步加重持久大量活性氧脂质过氧化反应形成脂质过氧化产物炎症，坏死，纤维化第二次打击2020/11/1410NAFLD的诊断的诊断 发现可疑人群：相关危险因素、发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药排除其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病物性肝病、自身免疫性肝病 排除排除ALD：饮酒量男：饮酒量男 140g/周周 女女 70g/周周 影像学检查：肝脏脂肪浸润程度影像学检查：肝脏脂肪浸润程度 组织学评估分级和分期组织学评估分级和分期2020
8、/11/1411临临 床床 表表 现现 隐匿起病，症状轻微，无特异性。隐匿起病，症状轻微，无特异性。肝脏常轻度肿大，约肝脏常轻度肿大，约25%患者有脾肿大，患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征 常有肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛常有肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征四联表现，四联征不一定均具备素抵抗综合征四联表现，四联征不一定均具备 可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现2020/11/1412血液生化检查血液生化检查 ALT、AST、GGT和和ALP等等：可升高，常：可升高，常 见见ALT/AST1
9、相关血液生化改变相关血液生化改变：高凝状态、铁蛋白、：高凝状态、铁蛋白、尿酸、尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降常升高，支链氨基酸下降 血脂血脂：可正常或升高：可正常或升高2020/11/1413肝肝 活活 检检 的的 适适 应应 证证 局灶性脂肪肝与肿瘤区别；局灶性脂肪肝与肿瘤区别；探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等；病、糖原贮积病等；无症状性可疑无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；是唯一诊断手段；戒酒后戒酒后ALD或或ALD有不能解释的临床或生化异有不能解释的临床或生化异常表现者；常表现者；肥胖减少原有体重肥胖减少原有体重1
10、0%后肝酶学异常仍持续者，后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因；需肝活检寻找其它病因；怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。2020/11/1414NAFLD的分级和分期 肝细胞脂变程度肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度坏死炎症活动度 纤维化分期纤维化分期 2020/11/1415肝肝 细细 胞胞 脂脂 变变 0级级：无无 1级级：3次次/周周 控制体重控制体重 改善胰岛素抵抗、控制血糖改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs 调整血脂紊乱调整血脂紊乱 慎用贝特类药物贝特类药物（PPAR激动剂），他汀类药物（他汀类药物（PAI-1抑制剂
11、）抑制剂）健康教育以修正不良行为健康教育以修正不良行为2020/11/1422合理减肥合理减肥三项基础治疗三项基础治疗:预期在预期在4-6个月减轻个月减轻5%-10%的体重的体重药物治疗药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）;奥利司他（减少营养吸收）奥利司他（减少营养吸收）;利莫那班（选择性利莫那班（选择性CB1受体拮抗剂）受体拮抗剂）BMI 27伴伴 2个危险因素个危险因素 腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性40mg/dl（1.04mmol/l），女性1
12、30/85mmHg；空腹血糖110mg/dl（6.1mmol/l）BMI 30 基础治疗基础治疗6月体重下降每月月体重下降每月4.9mmol/L；有；有2个其他危险因素，个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或或TG 5.5 mmol/L 禁忌证禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗 治疗目标治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有如有2个其他个其他危险因子存在危险因子存在3.4mmol/L；TG10ULV或转氨酶或转氨酶3ULV则需停药则需停药 儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用
13、，慎与烟儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用素联用2020/11/1455应用降血脂药的注意事项应用降血脂药的注意事项 定期检查定期检查：起初：起初3月每月复查血脂、肝肾月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶和尿酸功能、肌酸激酶和尿酸1次，其后次，其后3-6月月1次次 及时调整及时调整：血脂降至接近期望水平时减量：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能否停药；无效者则更换品维持，并考虑能否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用药种或谨慎联合用药，甚至终生用药 综合防治综合防治：重视调整饮食、
14、增加运动、修：重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基本治疗措施，并让患者了正不良行为等基本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限性解降血脂药物防治脂肪肝的局限性2020/11/1456存在的问题存在的问题 脂肪肝主要为肝细胞内脂肪肝主要为肝细胞内TG异常蓄积，其与异常蓄积，其与高高TG血症的相关性强于高血症的相关性强于高TC血症血症 理论上，脂肪肝应该用以降低血清理论上，脂肪肝应该用以降低血清TG为主为主的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝脏脂肪沉积脏脂肪沉积 降低降低TC为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱发的脂肪肝有一
15、定防治作用，但其对高发的脂肪肝有一定防治作用，但其对高TG血症的治疗效果毕竟有限血症的治疗效果毕竟有限2020/11/1457 抗细胞因子抗细胞因子 可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体 中和抗细胞因子抗体中和抗细胞因子抗体 抗抗TNF-活性：活性：抗抗 TNF-抗体；抗体；Pentoxifyline（已酮可可（已酮可可碱）：血粘度碱）：血粘度、组织氧化、组织氧化、过氧化物、过氧化物、TNF-、ILILS S 钙通道阻断剂钙通道阻断剂 Nimodipine/Nisoldipine：肝微循环改善，：肝微循环改善，Kupffer细胞活性、细胞活性、TNF-及及IL-6 减少减少CYP 2E1活性活性 Diallyl Sulfide(DAS)：抑制酒精性肝损伤的脂质过氧化，血：抑制酒精性肝损伤的脂质过氧化，血浆羟过氧化物浆羟过氧化物 保护肝细胞保护肝细胞ATP储备储备 铁螯合剂铁螯合剂 抗肝纤维化抗肝纤维化探索发展新治疗探索发展新治疗2020/11/1458
