1、a1肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗化疗药物分类及作用机制化疗药物分类及作用机制a2肿瘤内科治疗简史化疗在肿瘤治疗中的作用抗肿瘤药物的分类常用抗肿瘤药物介绍a3肿瘤治疗的常用手段肿瘤治疗的常用手段a4肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。a5肿瘤化疗发展简史肿瘤化疗发展简史1941年，Gilman 1941年，Higgins 1943年，Rhoads19571957年，年，Arnold
2、Arnold 合成合成CTXCTX Duschinsky Duschinsky合成合成5-FU5-FU；1961年，李明秋1966年，Skipper 1966年，Bruce1966年，DjeRassi1968年，Karnofskya6抗肿瘤药物发展的里程碑抗肿瘤药物发展的里程碑20世纪世纪40年代：氮芥治疗淋巴瘤年代：氮芥治疗淋巴瘤20世纪世纪50年代：年代：CTX、5-Fu等药物的研发等药物的研发20世纪世纪70年代：年代：CDDP、ADM等药物等药物20世纪世纪90年代：紫杉类药物年代：紫杉类药物21世纪：分子靶向药物世纪：分子靶向药物某种程度上而言，某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史肿瘤
3、内科治疗的历史就是药物发展的历史就是药物发展的历史a7肿瘤化疗发展现状肿瘤化疗发展现状抗肿瘤药物药代动力学和药效学不断更抗肿瘤药物药代动力学和药效学不断更新：减少药物毒性，提高疗效新：减少药物毒性，提高疗效不同作用机制新药的不断开发：生物反不同作用机制新药的不断开发：生物反应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤血管生成抑制因子等血管生成抑制因子等综合治疗模式的进一步应用综合治疗模式的进一步应用a8肿瘤化疗疗效现状肿瘤化疗疗效现状 1.可以根治的肿瘤（治愈率可以根治的肿瘤（治愈率30%）滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性
4、白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.可延长生存时间（治愈率可延长生存时间（治愈率30%)急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3.姑息疗效姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病a9肿瘤化疗疗效现状肿瘤化疗疗效现状 4.综合治疗可提高疗效综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期）乳腺癌（期）肺癌（A期）卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模
5、式）尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌a10肿瘤化疗适应证肿瘤化疗适应证 全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗a11化学治疗目的化学治疗目的根治性化疗根治性化疗根治性化疗（根治性化疗（Curative Chemotherapy）辅助性化疗（辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）新辅助化疗（新辅助化疗（Neoadjuvant Chemothe
6、rapy）姑息性化疗（姑息性化疗（Palliative Chemotherapy）研究性化疗（研究性化疗（Investigative Chemotherapy）a12根治性化疗根治性化疗适用于化疗可能治愈的肿瘤适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准化疗方案选用公认的标准化疗方案足疗程，足剂量足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔不要随意延长化疗间隔a13辅助性化疗辅助性化疗根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗术后尽早开始化疗应用标准方案应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体乳腺癌，成骨肉瘤，结肠
7、癌，儿童实体瘤等瘤等a14新辅助化疗新辅助化疗手术或放射治疗前的化疗手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案应用标准方案适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤瘤a15姑息性化疗姑息性化疗晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等肾癌，恶黑，
8、胰腺癌等a16肿瘤细胞周期动力学肿瘤细胞周期动力学细胞增殖周期细胞增殖周期cell cycle of proliferation从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束的全过程的全过程分为分为4期：期：G1 S G2MG1期期 DNA合成前期合成前期S期期 DNA合成期合成期G2期期 DNA合成后期合成后期M期期 有丝分裂期有丝分裂期不同肿瘤的细胞周期时间不同不同肿瘤的细胞周期时间不同a17肿瘤细胞周期动力学肿瘤细胞周期动力学增殖细胞增殖细胞 M期，期，G1期，期，S期和期和G2期期非增殖细胞非增殖细胞 静止（静止（G0）期细胞期细胞 无增殖力或已分化的细胞
9、无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞死亡细胞 a18生长比率（生长比率（growth fraction,GF）肿瘤中肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占全部肿瘤细处于细胞增殖周期中的细胞占全部肿瘤细胞群的比例胞群的比例GF越高，化疗越敏感越高，化疗越敏感有效的治疗减少增殖部分细胞，有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞期细胞重新进入增殖部分重新进入增殖部分 a19抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学一级动力学：在一定时间内一定浓度的药物能够杀伤一定比例的肿瘤细胞。a20抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(一一)根据化疗药物对细胞增殖周期及时相的不根据化疗药物对细胞增殖周期及时相的不同作用：同作用：细
10、胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物a21周期非特异性药物的特点周期非特异性药物的特点杀伤力较强，作用强而快杀伤力较强，作用强而快剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线药物浓度越高，杀伤作用越大药物浓度越高，杀伤作用越大剂量增加剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍数倍至数十倍对对G0期细胞有作用，即对增殖比率期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低低的肿瘤有作用的肿瘤有作用适用于常规化疗和超大剂量化疗方案适用于常规化疗和超大剂量化疗方案a22周期特异性药物的特点周期特异性药物的特点作用弱而慢作用弱而慢需要一定时间才能发挥
11、杀伤作用需要一定时间才能发挥杀伤作用剂量反应曲线为一条渐进线剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波再上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素主要因素a23a24周期非特异性药物周期非特异性药物周期特异性药物周期特异性药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素菌素D、柔红霉素、多柔比星、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素博莱霉素。作用于作用于S期药物：羟基脲、阿期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤糖
12、胞苷、甲氨喋呤作用于作用于M 期的药物：长春碱、期的药物：长春碱、长春新碱长春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：期的药物：紫杉类紫杉类a25化疗药物与细胞周期动力学关系化疗药物与细胞周期动力学关系 M G2 G1 G0 CTX,IFO,ADR,DDP,MMC,Act-D S G1 S G2 M G1 G0L-asp Ara-c BLM VDS 5-Fu VP-16 VLB MTX VM-26 VCR 6-MP Taxola26抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(二二)按照药物来源与作用机制按照药物来源与作用机制烷化剂烷化剂抗代谢类抗代谢类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素植物碱类植物碱类激素类激素
13、类杂类（铂类、靶向药物等）杂类（铂类、靶向药物等）a27抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制 嘌呤合成嘌呤合成 嘧啶合成嘧啶合成 6 6MPMP，6 6TG HUTG HU(抑制嘌呤环的合成和核苷酸的转变)核苷酸核苷酸 (抑制核苷酸还原酶)MTX 5-FUMTX 5-FU(抑制嘌呤环合成和 dTMP 合成)脱氧核苷酸脱氧核苷酸 (抑制 dTMP 合成)Ara-Ara-C BLMC BLM (抑制 DNA 多聚酶)DNA DNA (损伤 DNA 并阻碍修复)烷化剂，烷化剂，DDPDDP，亚硝脲类，亚硝脲类 ADR,DNA,Act-DADR,DNA,Act-D (与 DNA 交叉连结)RNA
14、RNA (嵌入 DNA，抑制 RNA 合成)L-ASP L-ASP 蛋白质合成蛋白质合成 紫杉醇类紫杉醇类 (使 L 门冬酰胺水解)(抑制微管解聚)长春碱类长春碱类 有丝分裂有丝分裂 (抑制微管聚合)a28抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(三）三）按照药物作用靶点分类按照药物作用靶点分类作用于作用于DNA结构：烷化剂、蒽环类、铂类结构：烷化剂、蒽环类、铂类影响核酸合成：抗代谢类影响核酸合成：抗代谢类抑制抑制RNA合成：放线菌素类合成：放线菌素类影响蛋白质合成：紫杉类、植物碱类影响蛋白质合成：紫杉类、植物碱类其他：激素类其他：激素类a29常用抗肿瘤药物简介常用抗肿瘤药物简介a30抗肿瘤药物抗肿瘤
15、药物烷化剂烷化剂第一个用于肿瘤治疗的化疗药物第一个用于肿瘤治疗的化疗药物分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白质和小分子中的氨基、巯基、羟基等形成质和小分子中的氨基、巯基、羟基等形成共价键，以其本身的烷基取代这些基团的共价键，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。引起单股或双股氢原子而起烷化作用。引起单股或双股DNA断裂，断裂，影响影响DNA的转录和修复的转录和修复a31抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具殖细胞都有很强的毒性，对生长缓
16、慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案髓解救方案显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症甚至致癌甚至致癌亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有延迟毒性，两次给药需要间隔延迟毒性，两次给药需要间隔68周周a32抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等亚硝
17、脲类：亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU甲甲烷基烷基磺酸酯类：马利兰磺酸酯类：马利兰乙烯亚胺类：噻替派乙烯亚胺类：噻替派非典型烷化剂（不含烷化基团，但在体非典型烷化剂（不含烷化基团，但在体内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作用）：氮烯咪胺、替唑莫胺用）：氮烯咪胺、替唑莫胺a33烷化剂烷化剂氮芥氮芥氮芥氮芥Nitrogen mustard，Mustine，HN2药代动力学药代动力学 静脉注射后静脉注射后30秒钟，秒钟，90%从血中从血中消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给药药6小时或小时或24小时血中及组织中含量很
18、低，且小时血中及组织中含量很低，且无明显差别，无明显差别，20%以以CO2形式从呼吸道排出形式从呼吸道排出（6小时内），由于药物变化快，原形药自尿小时内），由于药物变化快，原形药自尿中排出少于中排出少于0.01%。适应症适应症 淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液a34烷化剂烷化剂氮芥氮芥用法用量用法用量 6 mg/m2 加加N.S 10ml由静脉最好由静脉最好由皮管快速冲入。体腔内注射时用由皮管快速冲入。体腔内注射时用N.S 20-40ml稀释后在抽液后即时注入。外用稀释后在抽液后即时注入。外用5 mg加加N.S 50ml稀释稀释 主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制为剂量
19、限制性毒性骨髓抑制为剂量限制性毒性 消化道反应消化道反应 生殖功能影响生殖功能影响 脱发、乏力和头晕等脱发、乏力和头晕等注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发生即时皮下注射生即时皮下注射5%-10%硫代硫酸钠或生理盐硫代硫酸钠或生理盐水。水。a35烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX药代动力学药代动力学 口服易吸收口服易吸收,1小时后血浆浓度达小时后血浆浓度达峰值。体内主要由肝脏代谢，峰值。体内主要由肝脏代谢，t1/2为为4-6.5小时，小时，48小时内由肾排出小时内由肾排出50-70%（其中（其中68%为代
20、谢为代谢物，物，32%为原形）。活性代谢物丙烯醛对泌为原形）。活性代谢物丙烯醛对泌尿道有较强刺激作用。尿道有较强刺激作用。a36烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺适应症适应症 广谱抗癌药广谱抗癌药，对多种肿瘤有效，广，对多种肿瘤有效，广泛用于泛用于恶性恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等用法用量用法用量 成人单药静脉注射按体表面积每成人单药静脉注射按体表面积每次次5001000mg/m2,加生理盐水加生理盐水2030ml,静静脉推，每周脉推，每周1次，连用次，连用2次，休息次，休息12周重复。周重复。联合用药联合
21、用药500600mg/m2。口服每日。口服每日2-4mg/kg，分次口服，连用，分次口服，连用10-14天，天，2-3周重复周重复a37烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺不良反应不良反应骨髓抑制：主要是白细胞减少，用药后骨髓抑制：主要是白细胞减少，用药后1-2周最低周最低胃肠道反应：食欲减退、中度恶心呕吐胃肠道反应：食欲减退、中度恶心呕吐泌尿道反应：出血性膀胱炎常规剂量应用泌尿道反应：出血性膀胱炎常规剂量应用时其发生率较低时其发生率较低其他：脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤其他：脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。罕见致突
22、变或致癌作用。及肺纤维化等。罕见致突变或致癌作用。大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂（护剂（Mesna）以预防出血性膀胱炎）以预防出血性膀胱炎a38烷化剂烷化剂异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺 Ifosfamide Ifosfamide，IFOIFO药代动力学药代动力学 肝脏代谢，常规给药肝脏代谢，常规给药1.6-2.4g/m2，连续，连续3-5日，日，5%为原形排泄。一次为原形排泄。一次给予大剂量给予大剂量3.8-5.0g/m2，t1/2为为15小时，小时，80%从尿中排泄，其中从尿中排泄，其中50%-55%为原形。因此，为原形。因此，分
23、次给药可获得更好的生物效应。分次给药可获得更好的生物效应。适应症适应症 恶性恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌等癌等a39烷化剂烷化剂异环磷酰胺异环磷酰胺用法用量用法用量 1.2-20.-2.0/M2加入加入 NS 1000ML 静脉滴注静脉滴注30120分钟，连续分钟，连续5天为天为1疗程。美疗程。美司那司那 400mg 于于0、4、8h各静脉冲入各静脉冲入。主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 轻到中度白细胞和血小板减少常轻到中度白细胞和血小板减少常见见,最低值在用药后最低值在用药后1
24、2周周 出血性膀胱出血性膀胱 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 与剂量有关与剂量有关 胃肠道反应胃肠道反应 脱发及低血钾脱发及低血钾 免疫抑制免疫抑制,垂体功能低下垂体功能低下,不育症及继发肿瘤不育症及继发肿瘤a40烷化剂烷化剂苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥药代动力学药代动力学 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，1h后达峰值后达峰值，t1/2约约2小时，以代谢物形式由尿排泄小时，以代谢物形式由尿排泄适应症适应症 慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵巢慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵巢癌癌 用法用量用法用量 0.1-0.2mg/Kg.d，连续，连续3-6周周 不良反应不良反应 骨髓抑制，消化道反应轻。骨髓抑制，
25、消化道反应轻。a41烷化剂烷化剂嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲，尼莫司汀嘧啶亚硝脲，尼莫司汀Nimustine，ACNU药代动力学：可通过血脑脊液屏障，药代动力学：可通过血脑脊液屏障，7%-16%进入脑脊液，最高可达进入脑脊液，最高可达30%。脑肿瘤病人静注。脑肿瘤病人静注ACNU100-150mg，给药，给药30分钟后脑脊液内浓分钟后脑脊液内浓度达高峰，约为血中浓度的度达高峰，约为血中浓度的30%适应证适应证 脑瘤、肺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤脑瘤、肺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤用法用量用法用量 每次每次2-3mg/kg，注射用水（，注射用水（5mg/ml）溶解，静注或静滴或加入）溶解，静注或静滴或加
26、入250mlNS或或5%GS静滴，静滴，6周后重复周后重复主要不良反应主要不良反应 迟发性骨髓抑制，于迟发性骨髓抑制，于4-6周后达周后达最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、发热最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、发热、脱发和皮疹、脱发和皮疹a42烷化剂烷化剂替莫唑胺替莫唑胺替莫唑胺替莫唑胺Temozolomide，TMZ药代动力学：口服吸收完全，可透过血脑屏障药代动力学：口服吸收完全，可透过血脑屏障。口服。口服1.8小时后达血药浓度峰值，清除半衰期小时后达血药浓度峰值，清除半衰期为为1.8小时，血浆蛋白结合率平均为小时，血浆蛋白结合率平均为15%。口服。口服后立即在血浆中可以检测出后立即在血
27、浆中可以检测出TMZ的代谢物。的代谢物。24小时经尿排泄平均为小时经尿排泄平均为5.6%，92%在给药后在给药后8小时小时内排出体外内排出体外适应证适应证 脑胶质瘤和恶性黑色素瘤脑胶质瘤和恶性黑色素瘤 用法用法 150 mg/m2/d*5d口服，口服，4周为一周期周为一周期不良反应不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 为剂量限制性毒性反应，为剂量限制性毒性反应，常在治疗第一周期发生，不累积。常在治疗第一周期发生，不累积。4度中性粒细度中性粒细胞或血小板减少发生率在胞或血小板减少发生率在10%以下。重度恶心以下。重度恶心和呕吐的发病率分别为和呕吐的发病率分别为10%和和6%。头痛、倦怠。头痛、倦怠a43抗
28、肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类化学结构与正常机体代谢物质相似，和正常化学结构与正常机体代谢物质相似，和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代取代DNA或或RNA合成所需的前体物质，从合成所需的前体物质，从而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，主要作用于小，主要作用于S期，属周期特异性药物。期，属周期特异性药物。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂
29、量提高曲线变平。高曲线变平。a44抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻用轻选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等肠道黏膜损害、肝损害等瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药的瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用敏感性，称之为自限作用a45抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙福禄，氟铁龙胞苷类：阿糖胞苷，健择胞苷
30、类：阿糖胞苷，健择嘌呤类：嘌呤类：6-巯基嘌呤，巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤a46a47抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤 Methotrexate，MTX药理学药理学 化学结构与叶酸相似，是一种化学结构与叶酸相似，是一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸不能被还原成四氢叶还原酶使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，影响酸，影响DNA合成合成 。还有胸腺核苷酸合成酶抑制作用还有胸腺核苷酸合成酶抑制作用，干扰，干扰RNA和蛋白质的生物合成和蛋白质的生物合成a48抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤药代动力学：口服易吸收，首过效应低，主药代动
31、力学：口服易吸收，首过效应低，主要经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合要经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度明显减缓。明显减缓。a49抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤适应症：急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、软适应症：急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等，可鞘内注射组织肉瘤等，可鞘内注射高剂量高剂量MTX-CF解救法解救法主要不良反应主要不良反应骨髓抑制骨髓抑制胃肠道反应胃肠道反应a50抗代谢类抗代谢类6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基嘌呤巯基嘌呤
32、 药理作用：嘌呤拮抗剂药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （）（）肌苷酸肌苷酸6-MP T-IMP 腺苷酸腺苷酸 鸟苷酸鸟苷酸T-IMP:硫代肌苷酸硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNAa51抗代谢类抗代谢类6-巯基嘌呤巯基嘌呤代谢 肝6-MP 硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶 （）别嘌呤醇别嘌呤醇可阻碍别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从而提在肝内的代谢，从而提高高6-MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减的疗效与毒理，二者合用时应注意减量量a52抗代谢类抗代谢类6-巯基嘌呤巯基嘌呤适应症：急性白血病、绒毛膜上皮癌适应症：急性白血病、绒毛膜上皮癌主要不良反应主要不良反
33、应 骨髓移植、肝脏损害、高尿骨髓移植、肝脏损害、高尿酸血症酸血症 a53抗代谢类抗代谢类5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶药理作用药理作用 抗嘧啶药抗嘧啶药 dUMP 5-FU 5-F-dUMP dTMP DNA 5-FU 5-FUR 掺入掺入RNA 干扰蛋白质合成干扰蛋白质合成脱氧胸苷酸合成酶（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）a54抗代谢类抗代谢类5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 适应症：抗癌谱广，对多种肿瘤有效适应症：抗癌谱广，对多种肿瘤有效消化道肿瘤和乳腺癌消化道肿瘤和乳腺癌卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌癌主要不良反应：消化道反应、白细胞减少主要不良反应：消化道反应、白细胞减少a5
34、5抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨吉西他滨，双氟脱氧胞苷吉西他滨，双氟脱氧胞苷Gemcitabine药理作用药理作用 胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷及三磷酸核苷（dFdCTP抑制抑制DNA合成合成药代动力学药代动力学 在体内代谢成无活性代谢物在体内代谢成无活性代谢物(dFdU)，并自血浆中迅速清除，由尿排泄，并自血浆中迅速清除，由尿排泄a56抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨适应症适应症 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺非
35、小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌癌、卵巢癌、小细胞肺癌用法用量用法用量 1000mg/m2用于生理盐水用于生理盐水250ml,静静滴滴30分钟，每周分钟，每周1次，连用次，连用2周休息周休息1周周a57抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制是剂量限制性毒性。主要为血小板减少，骨髓抑制是剂量限制性毒性。主要为血小板减少，多为多为III 度，重度（度，重度（IIIIV度）占度）占9。IIIIV度粒度粒细胞减少及贫血发生率分别为细胞减少及贫血发生率分别为25、11胃肠道反应：多为轻度（胃肠道反应：多为轻度（88）肝肾功能损害：一过性转氨酶升高（肝肾功
36、能损害：一过性转氨酶升高（50），轻度），轻度蛋白尿及血尿蛋白尿及血尿躯干、四肢斑疹及斑丘疹躯干、四肢斑疹及斑丘疹21其他：流感样综合症（其他：流感样综合症（22）、呼吸困难（）、呼吸困难（18），），过敏反应（过敏反应（5）、周围性或面部水肿（）、周围性或面部水肿（35）、乏）、乏力（力（32）、嗜睡（）、嗜睡（11）。）。a58抗代谢类抗代谢类阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷 Cytarabine，Ara-C作用：抗嘧啶药 掺入DNA 干扰DNA复制细胞死亡Ara-C脱氧胞苷激酶Ara-CDP/Ara-CTP（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）脱氧核糖核苷酸多聚酶DNAAra-Ca59抗代谢类抗代谢类
37、阿糖胞苷阿糖胞苷药代动力学药代动力学 静脉注射后中等量可以进入血静脉注射后中等量可以进入血脑屏障，肝肾代谢，肾脏排泄脑屏障，肝肾代谢，肾脏排泄适应症适应症 白血病、淋巴瘤白血病、淋巴瘤主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制骨髓抑制a60抗代谢类抗代谢类羟基脲羟基脲 羟基脲羟基脲 Hydroxycarbamide，HU药理作用药理作用 核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸还原为脱氧核苷酸制核苷酸还原为脱氧核苷酸药代动力学药代动力学 口服吸收快，可透过血脑屏障。口服吸收快，可透过血脑屏障。主要肝内代谢，尿中排泄主要肝内代谢，尿中排泄适应症适应症慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血
38、病多发性骨髓瘤、头颈部癌多发性骨髓瘤、头颈部癌主要不良反应主要不良反应骨髓抑制骨髓抑制 白细胞减少、巨幼红细胞贫血白细胞减少、巨幼红细胞贫血胃肠道反应胃肠道反应a61抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类：蒽环类：阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素吡喃阿霉素吡喃阿霉素柔红霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素阿克拉霉素阿克拉霉素楷莱楷莱米托蒽醌（结构类似化合物米托蒽醌（结构类似化合物）亚硝脲类：亚硝脲类：链脲霉素链脲霉素丝裂霉素类：丝裂霉素类：l丝裂霉素丝裂霉素C放线菌素类：放线菌素类：l放线菌素放线菌素D博来霉素类：博来霉素类：l博来霉素博来霉素l平阳霉素平阳霉素l博安霉素博安霉素a
39、62抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素霉素蒽琨环嵌入蒽琨环嵌入DNA碱基中，碱基中，DNA单链或双单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是最强是S期和期和G2期期a63抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类药代动力学药代动力学静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型三室模型不能通过胃肠道吸收（除不能通过胃肠道吸收（除IDA外）外）不或不易透过血脑屏障（除不
40、或不易透过血脑屏障（除IDA外）外）血浆半衰期血浆半衰期13-50小时不等小时不等THP、ACR约约13-14小时小时ADM、EPI、DNR、IDA约约30-50小时小时主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性肿瘤活性a64抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类适应症；广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、白适应症；广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、白血病血病、乳癌、乳癌、SCLC等。等。主要不良反应主要不良反应 心脏毒性是剂量限制性心脏毒性是剂量限制性毒性是，阿霉素累计剂量毒性是，阿霉素累计剂量 达到达到550/M2时，时，充血性心力衰竭发生率充血性心力衰竭发生率1
41、-4%。过去纵隔。过去纵隔放疗、高血压、同时应用放疗、高血压、同时应用CTX可以增加可以增加此毒性。此毒性。常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B超，观察左心室射血指数的变化。超，观察左心室射血指数的变化。a65蒽环类药物最大累积剂量蒽环类药物最大累积剂量l阿霉素：阿霉素：450-550mg/m2l表阿霉素：表阿霉素：550-800（800-1000mg/m2）l吡喃阿霉素：吡喃阿霉素：950mg/m2（950-1100mg/m2）l柔红霉素：柔红霉素：600mg/m2l去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素口服：口服：400mg/m2静脉：静脉：93mg/m2（170m
42、g/m2）l米托蒽醌：米托蒽醌：160mg/m2（200mg/m2）用过阿霉素：用过阿霉素：120mg/m2抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类a66抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素 Bleomycin,BLM药理作用药理作用 与与DNA结合，但并不影响核酸的结合，但并不影响核酸的二级结构，使二级结构，使DNA分子发生单链或双链断裂分子发生单链或双链断裂，可与，可与Fe 2+形成复合物，形成过氧化物和羟形成复合物，形成过氧化物和羟自由基而破坏自由基而破坏DNA药代动力学药代动力学 口服无效，血浆半衰期通常少于口服无效，血浆半衰期通常少于2小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中
43、含量高。小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中含量高。80%的药物可在的药物可在24小时内由尿中小时内由尿中 排泄。代谢排泄。代谢药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中缺乏，药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中缺乏，故毒性易出现在肺和皮肤故毒性易出现在肺和皮肤a67抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博莱霉素博莱霉素适应症适应症 皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌及恶性淋巴瘤等及恶性淋巴瘤等 主要不良反应主要不良反应 对造血系统影响很少对造血系统影响很少 过敏性休克样反应、发烧过敏性休克样反应、发烧 间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）一般总量不超过一般总量不超过
44、400mg a68抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素丝裂霉素 Mitomycin，MMC药理作用药理作用 细胞周期非特异性药物，对晚细胞周期非特异性药物，对晚G1期期及早及早S期最敏感，对期最敏感，对G2期则为低敏感。经酶活化期则为低敏感。经酶活化后可与后可与DNA的双螺旋发生交叉联结，还可引起的双螺旋发生交叉联结，还可引起DNA 单链断裂，抑制单链断裂，抑制DNA的复制，高浓度时对的复制，高浓度时对RNA亦有抑制作用亦有抑制作用药代动力学药代动力学 主要在肝脏中生物转化，不能通主要在肝脏中生物转化，不能通过血脑屏障，主要通过肾脏排泄，过血脑屏障，主要通过肾脏排泄，T1/2分布相
45、分布相和消除相分别为和消除相分别为510分钟及分钟及50分钟分钟a69抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素丝裂霉素丝裂霉素适应症适应症 消化道癌、肺癌、乳腺癌、癌性腔消化道癌、肺癌、乳腺癌、癌性腔内积液等内积液等主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制：白细胞和血小板下降，有蓄积性，骨髓抑制：白细胞和血小板下降，有蓄积性，后续疗程将更加明显和持久后续疗程将更加明显和持久 胃肠道反应胃肠道反应 肝肾毒性肝肾毒性 间质性肺炎间质性肺炎a70植物碱类植物碱类长春花碱类长春花碱类长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去甲长春花碱碱酰胺，去甲长春花碱药理作用药理作用 通过阻滞
46、微管蛋白聚合形成微管通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期裂中期药代动力学药代动力学 符合三室模型，符合三室模型，NVBNVB的组织吸收的组织吸收迅速，在组织中的浓度明显高于迅速，在组织中的浓度明显高于VDSVDS和和VCRVCR，在肺内的差别最大，分别高于在肺内的差别最大，分别高于VDSVDS和和VCR3.4VCR3.4和和14.814.8倍。主要从胆汁排泄，尿排出倍。主要从胆汁排泄，尿排出15%15%。a71植物碱类植物碱类长春花碱类长春花碱类适应症适应症VLB：HD、NHL、睾丸肿瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、乳腺癌VCR：
47、HD、NHL、ALL、乳腺癌、肾母细胞、乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、胚胎性横纹肌瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤肉瘤VDS：ALL、AML、NHL、SCLC、NSCLC、乳腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、食管癌黑色素瘤、食管癌NVB：NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、卵巢癌、HD、NHL、头颈部肿瘤、食管癌、头颈部肿瘤、食管癌a72植物碱类植物碱类长春花碱类长春花碱类主要不良反应主要不良反应n血液学血液学VCR毒性轻微，毒性轻微，VLB毒性较重，毒性较重，VDS介于介于VCR和和VLB之间，之间，NVB毒性重，毒性重，III/IV度达度达11%-51%n注射局部反应注射局部反
48、应n消化道反应消化道反应n神经系统神经系统植物神经：便秘、肠麻痹、麻痹性肠硬阻植物神经：便秘、肠麻痹、麻痹性肠硬阻VCR3%、VDS4%、NVB1.3%n周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射减低、肌无力周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射减低、肌无力VCR57%、VDS45%、NVB6%n中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共济失调、抽搐中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共济失调、抽搐昏迷等昏迷等 a73植物碱类植物碱类鬼臼类鬼臼类鬼臼乙叉甙，依托泊苷鬼臼乙叉甙，依托泊苷 Etopoide，Vp-16药理作用药理作用 干扰干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II的的DNA断裂断裂重新连接反应，
49、使细胞分裂停止于晚重新连接反应，使细胞分裂停止于晚S期或早期或早G2期。期。药代动力学药代动力学 T1/2 为为1.4 0.4h，T1/2 为为5.7 1.8h。脑脊液中药物浓度为血中的。脑脊液中药物浓度为血中的2-10%。主。主要经尿排出，要经尿排出，72h内排出内排出45%，仅有，仅有1.5-16%从从粪排泄。粪排泄。适应症：广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、睾丸肿瘤，适应症：广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、睾丸肿瘤，SCLC，难治性难治性NHL等等主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。低血压。a74植物碱类植物碱类紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 paclitax
50、el，PTX药理作用：有丝分裂抑制剂，具有聚合和稳药理作用：有丝分裂抑制剂，具有聚合和稳定微管的作用定微管的作用药代动力学药代动力学 主要肝脏代谢，粪便排出。先主要肝脏代谢，粪便排出。先用用DDP会加重会加重PTX主要毒副作用主要毒副作用a75植物碱类植物碱类紫杉醇紫杉醇适应症适应症 广谱抗肿瘤药物，卵巢癌、乳腺癌、广谱抗肿瘤药物，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部鳞癌、上消化道肿瘤肺癌、头颈部鳞癌、上消化道肿瘤用法与用量：用法与用量：预防用药预防用药 地塞米松、苯海拉明、西咪替丁地塞米松、苯海拉明、西咪替丁175mg/m2，3h，每，每3周周1次次开始治疗后开始治疗后1小时内，每小时内，每15分钟
