1、ASA/AHA的科学声明急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶溶栓后出血性转化的治疗和结局 2017年11月，美国心脏协会(AHA)联合美国卒中协会(ASA)共同发布了关于急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶溶栓后出血性转化的治疗和结局的科学声明。静脉阿替普酶溶栓治疗可以改善发病4.5h内的急性缺血性脑卒中预后。但症状性颅内出血（sICH）是静脉溶栓治疗过程中最可怕的并发症。在这篇科学声明里，旨在提供有关sICH的病理生理过程及其治疗的概述。症状性颅内出血的定义症状性颅内出血的定义 溶栓后sICH的定义基于两大因素：出血的影像学表现和相关的神经功能恶化。根据欧洲急性卒中协作研究（ECASS）的分类标准，基于CT
2、表现，将出血性转化影像学表现作如下分类：栓溶后脑出血与神经功能恶化的界定是具有挑战性的，鉴于神经功能恶化的标准不同，除脑出血外的其他原因也可以导致恶化。卒中中心应该根据影像学标准对出血转化进行分类(hemorrhagic infarction HI type 1,HI-2,parenchymal hematoma PH type 1,PH-2,or remote ICH)，使用NHISS评分评估神经功能恶化程度，并提供病情恶化的因果关系归因。在溶栓治疗临床试验中溶栓后sICH的定义。流行病学分析流行病学分析1.发病率 根据研究所使用的定义不同，sICH的发生率数据也有差异，差异在2.5到5倍之
3、间。在临床试验和前瞻性卒中登记中，0.9mg/kg标准剂量的阿替普酶（10%推注并在1小时内滴注其余90%），溶栓后sICH的发生率为2%至7%。出血风险与剂量相关，一项关于亚洲人群的随机对照试验显示：低剂量阿替普酶（0.6 mg/kg）与全剂量（0.9 mg/kg）相比，其颅内症状性出血发生率为1%vs 2.1%；P=0.01，但并不能证明低剂量对结局的非劣效性1。1.Anderson CS,Robinson T,Lindley RI,Arima H,Lavados PM,Lee TH,Broderick JP,Chen X,Chen G,Sharma VK,Kim JS,Thang NH,
4、Cao Y,Parsons MW,Levi C,Huang Y,Olavarra VV,Demchuk AM,Bath PM,Donnan GA,Martins S,Pontes-Neto OM,Silva F,Ricci S,Roffe C,Pandian J,Billot L,Woodward M,Li Q,Wang X,Wang J,Chalmers J;ENCHANTED Investigators and Coordinators.Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke.
5、N Engl J Med.2016;374:23132323.doi:10.1056/NEJMoa1515510.2.风险因素及预测评分 对55项研究进行系统回顾和荟萃分析，年龄、卒中严重程度、糖尿病、高血压、充血性心力衰竭、肾功能不全、缺血性心脏病、房颤、抗血小板药物服用史、脑白质疏松、影像可见的急性期脑梗死均增高了症状性颅内出血的风险，然而吸烟却降低了风险。在这些荟萃分析中，他汀类药物的使用基于少数研究与症状性颅内出血相关，但在后续的20000例样本的研究中，相关性并不明确。在这项荟萃分析中，症状出现时间到用药时间与出血风险不相关。微出血与出血风险相关，但风险相对较低。一项关于6756例患
6、者的多中心随机试验的汇总分析显示，致命性的症状性颅内出血绝对风险在NHISS评分为5-10分时为1.6%，而NHISS评分21分时达6.8%2。2.Emberson J,Lees KR,Lyden P,Blackwell L,Albers G,Bluhmki E,Brott T,Cohen G,Davis S,Donnan G,Grotta J,Howard G,Kaste M,Koga M,von Kummer R,Lansberg M,Lindley RI,Murray G,Olivot JM,Parsons M,Tilley B,Toni D,Toyoda K,Wahlgren N,Wa
7、rdlaw J,Whiteley W,del Zoppo GJ,Baigent C,Sandercock P,Hacke W;Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group.Effect of treatment delay,age,and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from rand
8、omised trials.Lancet.2014;384:19291935.doi:10.1016/S0140-6736(14)60584-5.sICH的风险评分有助于对患者及其家属的期望予以指导，并可能提示个别患者在静脉溶栓治疗后所需的医疗监护强度。基于预测评分的高危sICH患者仍然可能从静脉溶栓中获益，因此，sICH预测评分和风险因素不能用于排除静脉溶栓的患者。阿替普酶相关出血转化的病理生理阿替普酶相关出血转化的病理生理学学 阿替普酶是重组组织型纤溶酶原激活剂，化学性质与内源性纤溶酶原激活剂相同，但化学结构空间排列不同。阿替普酶的清除：1.85%由血浆再分布及肝清除；2.与纤溶酶原激活物
9、抑制剂-1形成复合物，然后被肝清除。阿替普酶的半衰期接近4分钟，75%在8分钟内被清除。阿替普酶通过将内源性不活动的纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶又将纤维蛋白分解为纤维蛋白裂解产物，从而溶解血栓。阿替普酶的纤溶活性导致纤维蛋白原减少，延长凝血酶原时间和活化部分凝血酶原时间。这些异常在输液后仍可持续24小时。阿替普酶导致的凝血功能障碍程度与sICH相关，与纤维蛋白原的变化相关。早期低纤维蛋白原血症（溶栓后2小时纤维蛋白原水平200mg/dL）或在溶栓6小时内，纤维蛋白原水平从基线水平降低200 mg/dL相当多地增加症状性颅内出血的风险。早期纤维蛋白降解产物的增加也与实质血肿的风险增加有关。低纤维
10、蛋白原血症（纤维蛋白原水平150mg/dl）也与血肿扩大有关。责任血管再通，导致损伤脑组织再灌注，促进出血转化。血脑屏障的破裂是出血性转化发展的一个重要组成部分。侧枝循环的存在可以与低出血风险相关，不仅因为梗死体积小，还包括侧支循环为脑血管内皮细胞提供足够的循环，使它们不会因长期缺血而发生破裂。溶栓后出血性转化的发展是溶栓后凝血功能障碍、再灌注损伤、血脑屏障破坏等多种病理生理过程相互作用的结果。症状性颅内出血的诊断分析症状性颅内出血的诊断分析溶栓治疗后监测 美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）指南建议对缺血性脑卒中静脉溶栓患者在重症监护室至少监测24小时。推荐监测包括测量血压和神经系
11、统检查，输液后的第一个2小时每15分钟检查一次，接下来的6小时每30分钟检查一次，剩下的16小时每1小时检查一次。推荐血压180/105mmHg。如果出现头痛、恶心、呕吐或神经恶化，建议紧急头CT检查，因为这些症状可能预示脑出血。如果患者出现这些症状是在阿替普酶输液期间，建议暂停输液，CT显示无出血再恢复输液。AHA/ASA建议24小时内避免使用抗血小板或抗凝药以减轻出血性并发症的风险。虽然一些数据表明，抗血小板药物加入溶栓治疗可能是安全的，最近的一项随机试验明确显示，阿司匹林联合阿替普酶治疗并没有增加获益，反而加重出血风险3。3.Zinkstok SM,Roos YB;ARTIS Inves
12、tigators.Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke:a randomised controlled trial.Lancet.2012;380:731737.doi:10.1016/S0140-6736(12)60949-0.溶栓后出血时间 症状性颅内出血大多数发生在24小时内，10%到15%发生24小时后，绝大多数在36小时内发生。NINDS（National Institute of Neurological Diseases and S
13、troke 美国神经疾病和中风研究所）试验中，所有致命性事件发生24小时内，80%在12小时内。从溶栓开始到出血发生的中位数时间是5-10小时，但只有一半的事件在溶栓后5-10小时得到诊断。医生可以考虑延长每30分钟强化监测神经和心血管的时间范围，从8小时延长至12小时，特别是那些sICH高危患者。17监测分析 如果出现临床症状恶化，需要脑成像来排除出血。溶栓后早期神经功能恶化（NIHSS评分下降4分）发病率是7%，只有2%由出血引起。使用较小程度的神经恶化评分作为紧急脑成像的触发因素可能会使出血检出率增加。随着卒中严重程度的增加，sICH引起的神经功能恶化可能不明显（NIHSS评分“天花板效
14、应”）。因此，对于NIHSS评分较高的患者（例如NIHSS评分12分），可以考虑降低紧急重复影像学检查的门槛。转归转归 转归与PH-2型密切相关，可增加早期神经功能恶化的风险及3个月死亡率。与无出血患者相比，PH-2型出血患者24小时恶化风险(OR=18.0；95%CI,6.056.0)和3个月死亡率(OR=11.4；95%CI,3.736.0)显著增加。死亡率和致残率接近50%。与没有出血的患者相比，PH-1型与早期神经功能恶化相关但与远期恶化无关。HI-1和HI-2与恶化无关。溶栓后出血的治疗溶栓后出血的治疗 治疗缺血性脑卒中后溶栓后出血的一般原则与治疗自发性脑出血相似。包括心血管和呼吸支
15、持，血压管理，神经恶化监测，防止血肿扩张，以及颅内压增高和其他并发症的治疗，包括癫痫发作。这些一般原则可见于美国卒中协会关于自发性脑出血治疗指南的声明中。逆转阿替普酶引起的凝血功能障碍的指征逆转阿替普酶引起的凝血功能障碍的指征 现有的文献表明，24小时内的sICH或伴有低纤维蛋白原血症的患者是治疗的合理指征。支持治疗无症状性出血的数据有限，但24小时内发生的血肿可以考虑使用逆转剂，尤其是正在发生凝血功能障碍的患者。凝血功能障碍逆转剂凝血功能障碍逆转剂冷沉淀 冷沉淀（Cryoprecipitate）从新鲜冰冻血浆（FFP）中提取，富含纤维蛋白原（可纠正低纤维蛋白原血症）；凝血因子（有助于激活内在
16、途径）；凝血因子，血管性血友病因子。缺点：病原体灭活不足，输血相关肺损伤，并溶液获得延迟（需从20C的状态下融化）。平均输注8.7U可使纤维蛋白原水平增加55.24mg/dl。一旦确诊sICH，可以考虑立即检测患者的纤维蛋白原水平，并且经验性地给予患者10U冷沉淀，患者的纤维蛋白原水平需要达到150mg/dL，根据情况预计可能需要给予更多冷沉淀。并可以考虑在其他逆转剂之前优先给予冷沉淀。血小板输注 6-8U血小板输注是sICH患者常规推荐。本建议以理论为基础，溶栓作用可能通过多种潜在的机制导致血小板的抑制，包括血浆中D-二聚体和血小板膜糖蛋白IIb/IIIa的增加。局限性与冷沉淀相似。对所有s
17、ICH患者输注血小板仍存在争议。血小板减少症（血小板计数100000/L）是一种例外情况，此时应考虑输注血小板。凝血酶原复合物（Prothrombin Complex Concentrates PCCs）凝血酶原复合物(PCCs)包含各种维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX和X）和蛋白C/S。这些因素的组合激活内源性和外源性凝血途径，导致因子X和凝血酶的活化，从而促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白。由于sICH患者存在纤维蛋白原消耗，可能需要先补充纤维蛋白原（冷沉淀），为PCC的作用提供底物。这种治疗尤其适用于溶栓前接受华法林抗凝治疗且INR在1.31.7的亚治疗水平的患者，建议剂量25-50
18、U/kg，这些患者可能有较低水平的凝血因子，可以通过PCCs补充。新鲜冰冻血浆（Fresh-Frozen Plasma FFP）FFP含有内源性凝血和抗凝蛋白，作用方式与PCCs相似。但有增加容量负荷及重大输血反应的风险。对于阿替普酶溶栓致出血，英国血液学标准委员会推荐使用FFP12ml/kg。适用患者同PCCs，但当PCCs不易获得时，FFP亦可以作为冷沉淀的辅助治疗。维生素K 维生素K诱导凝血因子II、IX、X以及蛋白C和S在肝脏的合成。可通过激活凝血途径促进纤维蛋白原的凝血作用，促进纤维蛋白的形成和阻止血肿增长。可以作为使用华法林治疗的患者的辅助治疗（10mg intravenously
19、）。抗纤维蛋白溶解剂（-氨基己酸和氨甲环酸）氨基己酸（4g IV during first hour followed by 1g/h for 8h）、氨甲环酸（10mg/kg 34 times/d）抑制蛋白水解酶如纤溶酶，可以调控阿替普酶的作用。抗纤维蛋白溶解剂在sICH中的安全性和有效性数据有限。然而，所有sICH患者都可以考虑这类药物，特别是对于拒绝血液制品的患者。活化因子VII 重组因子VIIa（rFVIIa）是强效促凝血剂，可触发动脉粥样硬化血管血栓形成。目前不推荐使用。防止血肿扩大防止血肿扩大 高血压已被证实与血肿扩大的风险有关。医师应该权衡缺血恶化与出血严重程度、血肿扩大的风险，
20、以决定血压的管理目标。对于血管再通不完全的患者，可能需要较高的血压目标，以维持足够的血流至缺血床，并降低梗死区域扩大的风险。对于完成血运重建的患者，血压控制措施可能需要比较严格。神经外科治疗神经外科治疗 对于尽管存在缺血性损伤，但手术可以改善结局的特定sICH患者，可以考虑进行神经外科治疗。由于患者可能存在溶栓相关凝血障碍，这种潜在的获益是否超过了出血性并发症的风险，需要仔细权衡。结论和展望结论和展望 sICH是急性缺血性卒中静脉溶栓的严重并发症。尽管目前对静脉溶栓的临床流程和质控问题做出了很多努力，但一小部分遵循指南溶栓的患者仍然会发展为sICH，并且治疗方案相关的数据仍然不足。目前，静脉溶栓后凝血功能障碍的纠正仍然是治疗的主要手段，但尚无一种具体的药物被证明是最有效的。纠正凝血功能障碍可能需要在血肿扩大之前早诊早治。谢谢谢谢
