1、2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用抗反转录病毒药物的毒抗反转录病毒药物的毒副作用副作用2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用学习目标学习目标 解释抗病毒药物常见的毒副作用的表现与处理原则 了解中国免费抗病毒药物常见不良反应2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用HAART药物研究概况药物研究概况我国有的药物抗反转录病毒药物的毒副作用抗病毒药物种类抗病毒药物种类各类药各类药物的特点？物的特点？抗反转录病毒药物的毒副作用我国免费抗病毒治疗药我国免费抗病毒治疗药物物国家免费药物国家免费药物核苷类核苷类反转录酶抑制剂反转录酶抑制剂非核苷类非核苷类反转录酶抑制剂反转录酶抑制剂蛋
2、白酶抑制剂蛋白酶抑制剂齐多夫定齐多夫定 AZT司他夫定司他夫定 d4T拉夫米定拉夫米定 3TC替诺福韦替诺福韦TDF（二线）（二线）奈韦拉平奈韦拉平 NVP依非韦仑依非韦仑 EFV克力芝克力芝(LPV/r)(二线二线)阿巴卡韦阿巴卡韦ABC（儿童二线）（儿童二线）2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用抗反转录病毒药物的毒副作用各种抗病毒治疗方案效果各种抗病毒治疗方案效果疾病进展到疾病进展到AIDS/死亡死亡单药单药双药双药未治疗未治疗 三联三联病病人人疾疾病病进进展展%抗反转录病毒药物的毒副作用抗病毒治疗方案抗病毒治疗方案2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用一线抗病毒治疗方案
3、（2011版）AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC 已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换 TDF或或AZT +3TC+EFV或或NVP2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用ARVARV药物毒副作用的分类药物毒副作用的分类 即刻威胁生命的毒副作用 潜在的 致命性毒副作用 急性或短暂副作用 在开始治疗的 前几个月内 可以影响抗病毒治疗的 依从性 慢性或长期副作用 治疗过程中的 任何阶段都可发生 在长期接受治疗的患者中容易出现 也可影响抗病
4、毒治疗的 依从性抗反转录病毒药物的毒副作用ARV药物常见不良反应药物常见不良反应抗反转录病毒药物的毒副作用ARV药物常见不良反应药物常见不良反应开始开始ART所有所有ARV：胃肠道反应：胃肠道反应皮疹和肝损害：皮疹和肝损害：NNRTIs,ABC,部分部分PIs6个月个月18个月个月12个月个月线粒体毒性：线粒体毒性：NRTIs代谢性疾病：代谢性疾病：PIs肾小管功能障碍肾小管功能障碍(TDF)1个月个月贫血贫血/中中性粒细性粒细胞减少胞减少症症(AZT)2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用ARV药物即刻威胁生命的毒副作用 超敏反应 胰腺炎 乳酸酸中毒 HIV相关的神经肌肉乏力 糖尿病
5、酮症酸中毒 暴发性肝炎 Stevens-Johnson 综合症 抑郁症抗反转录病毒药物的毒副作用胃肠道反应胃肠道反应抗反转录病毒药物的毒副作用肝毒性肝毒性黄疸黄疸抗反转录病毒药物的毒副作用肝脏毒性肝脏毒性1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（潜在生命威胁）ALT或AST（正常值上限的倍数）1 12.52.52.5 2.5 5 55 5 10101010总胆红素（正常值上限的倍数）1 11.51.51.5 1.5 2.52.52.5 2.5 5 555抗反转录病毒药物的毒副作用肝毒性处理原则肝毒性处理原则级别ALTAST（UNL）碱性磷酸酶（UNL）血清总胆红素（UNL）处理原则 112.5
6、倍12.5倍11.5倍查找肝功能损伤原因继续抗病毒治疗保肝治疗临床观察 22.55倍2.55倍1.52.5倍 3510倍510倍2.55倍查找肝功能损伤原因可以考虑停用抗病毒药物保肝治疗 410倍10倍5倍停用抗病毒药物转诊到指定医院进行处理抗反转录病毒药物的毒副作用NRTIs的严重毒副作用的严重毒副作用 乳酸酸中毒/脂肪肝 脂肪萎缩贫血,白细胞减少zidovudine(AZT)胰腺炎 didanosine(ddI)神经病变didanosine(ddI)stavudine(d4T)超敏反应abacavir(ABC)肾毒性tenofovir DF(TDF)胃肠反应zidovudine(AZT)d
7、idanosine(ddI)*d4T AZT(ddI?)2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用高乳酸血症和乳酸酸中毒高乳酸血症和乳酸酸中毒 对于接受NRTIs治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0 mmol/L时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症 当血乳酸 5 mmol/l，临床伴有相应症状；或血乳酸 10 mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒，同时还可能伴有PH 7.35 若是血乳酸水平10mmol/L，患者有生命危险 抗反转录病毒药物的毒副作用乳酸酸中毒乳酸酸中毒 常见症状：腹部疼痛/胀气，恶心呕吐,缺乏食欲，体重减轻呼吸困难疲倦，虚弱 诊断：乳酸 5mmo
8、l/L 伴随 pH 5 mmol/L或乳酸酸中毒或乳酸酸中毒停用线粒体毒性药物停用线粒体毒性药物考虑维生素及考虑维生素及NucleomaxX(36g TID 连续连续3天天/月月)停用停用NRTIs及所有线粒体毒性药物及所有线粒体毒性药物加强监护加强监护保持保持Hb 100 g/L避免应用缩血管药物避免应用缩血管药物吸氧吸氧纠正低血糖纠正低血糖碳酸氢根有争议碳酸氢根有争议辅酶辅酶Q10(100 mg TID)维生素维生素C(1 g TID)硫胺素硫胺素(VitB1,100 mg TID)核黄素核黄素(VitB2,100 mg QD)左旋乙酰肉毒碱左旋乙酰肉毒碱(1 g TID)Nucleoma
9、xX(36 g TID直到乳酸直到乳酸 40岁AIDS 3 年CD4+最低 100 或CD4+%最低 15%白种人服用d4T、AZT（d4T更常见）或 PI抗反转录病毒药物的毒副作用ACTG 384:应用NRTI后，四肢脂肪的变化Week 0163248648020%10%基线基线-10%-20%ZDV+3TCd4T+ddIDube M,et al.4th Conf on ADR and Lipodystrophy,2002,#27抗反转录病毒药物的毒副作用GS 903 Study:脂肪代谢异常发生率%Patients with Selected ToxicitiesTDF+3TC+EFVd4
10、T+3TC+EFVWeek 48Week 96Week 144+Investigator-defined*p value 250的女性患者(危险性增加12倍)CD4 400的男性患者(危险性增加3倍)前6周危险性最大(持续到18周)非特异性症状,：乏力，不适,厌食，恶心,黄疸 监测 在2周和4周时检测转氨酶,以后定期检测 出现皮疹时注意检测转氨酶 在皮疹消失以前不要增加NVP的剂量2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用EFV毒性毒性:神经精神副作神经精神副作用用 头晕，多梦,失眠，注意力不及集中 处理:进行治疗前咨询,安慰 苯二氮短程治疗 长期用药时需换药(e.g.2-3 weeks)
11、抑郁,幻觉,精神失常 处理 ：调整药物 Efavirenz 52%出现上述表现。抗反转录病毒药物的毒副作用PI的严重毒副作用的严重毒副作用 PI的副作用 胰岛素抵抗 高糖血症和糖尿病 血脂异常 脂肪重新分布(?)肝毒性 胃肠道反应 肾结石和肾毒性 IDV 干燥病,秃头病,甲沟炎 IDV 皮疹 间接胆红素升高 骨异常抗反转录病毒药物的毒副作用新陈代谢障碍新陈代谢障碍2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用新陈代谢障碍新陈代谢障碍 脂肪分布改变：中心脂肪堆积/肥胖 周围脂肪萎缩/脂肪消耗 高脂血症 胰岛素抵抗/2型糖尿病抗反转录病毒药物的毒副作用可单独出现，也可重叠出现2022-12-13抗
12、反转录病毒药物的毒副作用PI类药物对血脂的影响 所有的PI（除ATV）均引起 LDL、TC及TG升高 ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同时引起HDL升高 LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用NRTIs药物对血脂的影响 D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高 潜在的高脂血症 D4TAZTABCTDF2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用NNRTIs药物对血脂的影响 EFV和NVP（引起血脂升高的程度相对较小）主要引起LDL及TC升高，TG轻度升高，HDL升高 NNRTIs中的奈韦拉平对HDL的影响与蛋白酶抑制剂相似。
13、可引起TG水平的升高（200mgdl），但不会引起HDL的降低和LDL的升高2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用血脂异常的处理 生活方式的改变：节食、锻炼和（或）戒烟 换用不易引起血脂异常的抗病毒药物 降脂治疗低密度脂蛋白胆固醇高于临界值或甘油三酯200-500mg/dL伴有非高密度脂蛋白胆固醇升高：他汀类（普伐他汀或阿托伐他汀）甘油三酯500mg/dL：贝特类（非诺贝特或吉非贝齐）抗反转录病毒药物的毒副作用HAART 与心肌梗死的与心肌梗死的相关性相关性 2001统计：HAART对心梗的危险性很大;随着降脂治疗而逐渐降低 NNRTI与心梗危险性增加无直接关系 改变NRTI 用量并不
14、能影响危险性 HAART 引起心梗的危险主要是由PIs引起的RR of MI by ART ExposureRR of MI00.20.40.60.81.01.21.41.61.8HAARTPI*NNRTI*Adjusted for NNRTI exposure.Adjusted for PI exposure.2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用骨质异常骨质异常 PIs和NRTIs可引起，较罕见。TDF使用后是否会增加这部分患者？2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用二线治疗方案（2011版）目标人群目标人群可能的二线方案可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZT/d4T+
15、3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核方案二线方案选择同上HIV/HBV合并感染原治疗方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用二线药物不良反应-TDF/ABC2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用二线药物不良反应-ddI/LPV/r2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作
16、用药物毒性导致更换治疗方案2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用严重药物毒性导致退出治疗一般原则：同时停一般原则：同时停止止半衰期不同：半衰期不同：半衰期长的药物提前停止半衰期长的药物提前停止2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用儿童一线药物常见毒性与药物更换AZT/d4T乳酸酸中乳酸酸中毒毒NVP超敏反应超敏反应严重皮疹严重皮疹严重肝毒性严重肝毒性EFV超敏反应超敏反应严重皮疹严重皮疹严重肝毒性严重肝毒性持续而严重的中枢持续而严重的中枢神经系统毒性神经系统毒性更更换换为为2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用抗结核药物和抗病毒药物：抗结核药物和抗病毒药物：药物相互作用
17、与毒性重叠药物相互作用与毒性重叠恶心恶心肝炎肝炎外周外周神经神经病病皮疹皮疹利福平药效增强利福平药效增强 NNRTIs/PIs药效降低药效降低 2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用TB/HIV治疗治疗疾病进展疾病进展药物毒性药物毒性耐药耐药服药负荷服药负荷,预约门诊预约门诊,IRISTB/HIV治疗对依从性的影治疗对依从性的影响响 ITECH2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用HIV/HCV治疗注意事项抗反转录病毒药物的毒副作用简单总结简单总结抗反转录病毒药物的毒副作用NRTIs 常见不良反应常见不良反应(1)轻度不良反应轻度不良反应恶心恶心,头痛头痛 皮疹皮疹,疲倦疲倦手
18、足烧灼感手足烧灼感副作用最小副作用最小严重不良反应严重不良反应严重贫血严重贫血,白细胞减少症白细胞减少症 肌炎，肌炎，乳酸酸中毒乳酸酸中毒周围神经病周围神经病,胰腺炎胰腺炎,脂肪萎缩脂肪萎缩,乳酸酸中毒乳酸酸中毒罕见胰腺炎罕见胰腺炎乳酸酸中毒乳酸酸中毒d4TAZT3TC抗反转录病毒药物的毒副作用NRTIs 常见不良反应常见不良反应(2)轻度不良反应轻度不良反应腹泻腹泻恶心呕吐恶心呕吐胃肠胀气胃肠胀气严重不良反应严重不良反应致残性外周神经病致残性外周神经病致死性胰腺炎致死性胰腺炎,乳酸酸中毒乳酸酸中毒超敏反应超敏反应乳酸酸中毒乳酸酸中毒骨质减少骨质减少,肾功能不足肾功能不足乳酸酸中毒乳酸酸中毒d
19、dIABCTDF抗反转录病毒药物的毒副作用NNRTIs 常见不良反应常见不良反应 NVPEFV严重不良反应严重不良反应轻度不良反轻度不良反应应抗反转录病毒药物的毒副作用PIs 常见不良反应常见不良反应PIs主要引起代谢障碍主要引起代谢障碍包括脂肪和糖代谢障碍包括脂肪和糖代谢障碍LPV/r需监测胰岛素及血脂需监测胰岛素及血脂轻度不良反应：轻度不良反应：恶心、腹泻恶心、腹泻严重不良反应：严重不良反应：血脂升高血脂升高/脂肪代谢障碍脂肪代谢障碍2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用抗逆转录病毒治疗药物的抗逆转录病毒治疗药物的 毒副作毒副作用与未经治疗的用与未经治疗的HIV的并发症相的并发症相
20、比较而言还是微不足道的！比较而言还是微不足道的！抗反转录病毒药物的毒副作用抗病毒药物不良反应处理策抗病毒药物不良反应处理策略略抗反转录病毒药物的毒副作用抗病毒药物常见监测指标抗病毒药物常见监测指标常见监测指标常见监测指标血液系统血液系统其他其他神经系统神经系统皮肤皮肤胃肠道胃肠道总淋巴细胞计数总淋巴细胞计数Hb,血小板血小板ALT/AST、胆红素胆红素,脂肪酶脂肪酶淀粉酶淀粉酶变态反应变态反应精神状态精神状态,神经神经肌肉肌肉,感觉神经感觉神经,性格性格/行为行为/情绪情绪胆固醇胆固醇,乳酸乳酸甘油三酯甘油三酯,血糖血糖抗反转录病毒药物的毒副作用病例分析病例分析 12022-12-13抗反转录
21、病毒药物的毒副作用 病人，女，26岁，HIV+，CD4为360，HBV阳性，开始抗病毒治疗方案为d4T+3TC+NVP。治疗后病人开始好转，但是6周后，病人出现食欲下降，体重下降，疲倦。全身疲倦，恶心呕吐，肌肉酸痛，腹痛，黄疸和发热。检测发现ALT比正常值升高20倍。然后病人出现肝衰竭和昏迷。2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题1 你认为什么导致了病人出现上述症状你认为什么导致了病人出现上述症状?2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题1 你认为什么导致了病人出现上述症状你认为什么导致了病人出现上述症状?病人出现了NVP导致的超敏反应和肝损伤。2022-12-13抗反转
22、录病毒药物的毒副作用问题2 使得病人出现上述症状的危险因素有哪些使得病人出现上述症状的危险因素有哪些?2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题2 使得病人出现上述症状的危险因素有哪些使得病人出现上述症状的危险因素有哪些?1）治疗前CD4 250 2）女性 3）合并感染HBV 2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题3 你将如何处理上述情况你将如何处理上述情况?2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题3 你将如何处理上述情况你将如何处理上述情况?1）停止所有抗病毒药物，包括NVP(对于HBV合并感染病人，停止3TC/TDF要小心HBV反弹)；2）若可能，停止其他所有
23、肝毒性药物,排除导致肝炎的，其他原因，提供支持治疗；3）不要再次使用NVP2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用病例分析病例分析 22022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用 25岁，女，正在进行标准的抗结核治疗，准备开始抗病毒治疗AZT+3TC+NVP。2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题1 病人同时进行标准的抗结核治疗与标准一线抗病毒治疗，有什么样的危险?2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题1 病人同时进行标准的抗结核治疗与标准一线抗病毒治疗，有什么样的危险?利福平与NVP合用，肝毒性增加，出现药物性肝炎的危险增加。利福平可使得NVP血药浓度下降25-50%，使出现耐药的危险增加。2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题2 病人的抗病毒方案应该如何调整，原因是什么?2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题2 病人的抗病毒方案应该如何调整，原因是什么?病人使用包含利福平的治疗方案进行抗结核治疗时，推荐使用EFV替代NVP。2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用问题3 病人调整后的抗病毒方案需要注意什么?未怀孕的妇女服用EFV时应使用避孕套或宫内节育器进行避孕。服用利福平的孕妇或者推迟抗病毒治疗或者在怀孕3个月后使用EFV。2022-12-13抗反转录病毒药物的毒副作用
