1、大黄蛰虫丸药大黄蛰虫丸药理作用及临床理作用及临床应用应用南方医科大学中医药学院、深圳医院 魏连波 一、出处及原意一、出处及原意 1.出处 出自金匮要略血痹虚劳脉证并治第六 原文：“五劳虚极赢瘦，腹满不能饮食，食伤、忧伤、饮伤、房室伤、饥伤、劳伤，经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑，缓中补虚，大黄庶虫丸主之。”即消瘦，羸者，弱也。即消瘦，羸者，弱也。羸瘦羸瘦肌肌肤肤甲甲错错 峻剂丸服，意在缓攻，达到扶正不峻剂丸服，意在缓攻，达到扶正不留邪（瘀血），祛瘀不伤正的作用。留邪（瘀血），祛瘀不伤正的作用。皮肤粗糙如鱼鳞状。皮肤粗糙如鱼鳞状。1、羸瘦羸瘦：2、肌肤甲错：肌肤甲错：3、缓中补虚：缓中
2、补虚：虚劳病的概念虚劳病的概念虚虚劳劳里里急急虚虚劳劳不不寐寐虚虚劳劳腰腰痛痛虚虚劳劳干干血血 凡是由于劳伤所致的慢性凡是由于劳伤所致的慢性 衰弱性疾病，皆称为虚劳病。衰弱性疾病，皆称为虚劳病。虚劳病的发病机制及致病因素虚劳病的发病机制及致病因素病机病机因因素素五脏亏损五脏亏损气血阴阳虚损气血阴阳虚损虚虚 劳劳 病病五劳五劳六极六极七伤七伤1.久久视视伤伤血血，久，久坐坐伤伤肉肉，久，久卧卧伤伤气气，久久立立伤伤骨骨，久，久行行伤伤筋筋。2.肺肺劳，劳，肝肝劳，劳，心心劳，劳，脾脾劳，劳，肾肾劳。劳。大饱大饱伤脾伤脾；大怒气逆；大怒气逆伤肝伤肝；强力举重，久坐湿地；强力举重，久坐湿地伤肾伤肾；
3、形寒，寒饮；形寒，寒饮伤肺伤肺；忧愁思虑；忧愁思虑 伤心伤心；风暑寒雨；风暑寒雨伤形伤形，大恐惧不节，大恐惧不节伤志伤志。脾气虚衰，运化无权脾气虚衰，运化无权 腹满腹满 胃气衰竭，不能腐熟水谷胃气衰竭，不能腐熟水谷 不能饮食不能饮食 五劳、五劳、七伤七伤 或因七情郁结或因七情郁结或因饥饱失常或因饥饱失常 或因酒色过度或因酒色过度或因疲劳过度或因疲劳过度 日久导致经络日久导致经络 营卫气伤营卫气伤气血运行受阻气血运行受阻产生瘀血产生瘀血 停留于体内停留于体内 干血干血 内有干血内有干血 影响新血的生成影响新血的生成 外不能营养肌肤外不能营养肌肤“肌肤甲错肌肤甲错”上不能荣于目上不能荣于目“两目黯
4、黑两目黯黑”“肌肤甲错肌肤甲错”、“两目黯黑两目黯黑”为瘀血之特征。所谓为瘀血之特征。所谓“干血干血”，俗称，俗称“干血劳干血劳”，故本病除羸瘦、腹满不能饮食、肌肤甲，故本病除羸瘦、腹满不能饮食、肌肤甲错、两目黯黑外，还可能有：错、两目黯黑外，还可能有：腹部肿块、刺痛、潮热、骨蒸、腹部肿块、刺痛、潮热、骨蒸、盗汗、颧红、舌有瘀斑、脉多细涩带弦盗汗、颧红、舌有瘀斑、脉多细涩带弦。女性可伴有。女性可伴有月经滞少月经滞少或闭经或闭经。大黄蟅虫丸大黄蟅虫丸 蟅虫蟅虫桃桃仁仁虻虫虻虫 水蛭水蛭大大黄黄 蛴螬蛴螬（核桃虫）（核桃虫）干漆干漆活活血血化化瘀瘀3、功效：活血化瘀，缓中补虚4、主治：干血劳 本方
5、主治干血劳。因饮食、房劳等七伤致五劳，由虚劳至极而形成干血，干血内郁而成热。因此，干血劳的特点是虚、瘀、热为患。取大黄逐瘀攻下，并能凉血清热为君药。庶虫、桃仁、干漆、蛴螬、水蛭、虻虫助君药以活血通络，攻逐瘀血为臣药。黄芩配大黄清瘀热，杏仁配桃仁以润燥结，且能破血降气，与活血药配伍则利于祛瘀血，干地黄、芍药养血滋阴以补其虚而润其干共为佐药。白蜜、甘草和中补虚，调和诸药，以缓和诸破血药过于峻猛伤正，酒以行药势共为使药。正如尤在泾在金匮心典所云：“润以濡干，虫以动其瘀，通以去期闭，而仍以地黄、芍药、甘草和养其虚。”二、现代药理研究二、现代药理研究 现代药理研究归纳起来有抗凝、抗栓、抗纤维化、抗动脉硬
6、化、降脂等作用。1.对肾病综合征高凝状态的影响（1）肾病综合征高凝状态形成机制血管内皮损伤 凝血因子异常 抗凝及纤溶功能低下 血小板功能亢进 糖皮质激素对高凝状态的影响 其它 血管内皮损伤 凝血因子异常大量的蛋白尿 小分子凝血因子丢失 血浆蛋白降低 、因子 肝脏合成蛋白增加 大分子凝血因子在血中蓄积 因子、及Fbg增多 因子又称抗血友病球蛋白，是由二种蛋白分子组成的复合物，其分子量110万。分子量小的部分称因子凝血蛋白（：C），分子量较大部分的称因子相关蛋白（：Ag），：C是内在凝血反应的辅因子；R：Ag与血小板功能有关，：Ag是由血管内皮细胞，血小板、巨核细胞合成。NS患者Fbg增高是一突出
7、表现，是形成NS的HCS的重要因素，其血浆水平增高是肝脏合成增加，与尿蛋白丢失成比例，并与胆固醇水平呈正相关，Fbg是纤维蛋白的前体，它的增加势必促进纤维蛋白的形成，容易形成血栓。抗凝及纤溶功能低下 AT-的血浆浓度受肾脏的漏出与肝脏的合成两个因素的影响，若肾脏漏出量大，而肝脏来不及代偿合成或代偿合成不够来抵消漏出AT-时则血浆水平下降，若肾脏漏出与肝脏代偿合成保持新的平衡，则血浆水平正常，若病向愈，漏出减少，但肝脏还在代偿合成，则血浆水平超过正常。从上推测AT-血浆水平可判断NS的转归。另外AT-水平下降30%要防止发生血栓。纤溶系统的主要功能是溶解已形成的纤维蛋白，防止血管内血栓形成，发挥
8、这种功能的前提是激活剂使PLG转变为纤溶酶（PL）。纤溶酶分子量为8.9万，已有观察发现伴有大量蛋白尿时，不仅导致AT-从尿中排泄，PLG也从尿中丢失。因此，认为尿中丢失PLG导致纤溶低下，对NS血栓形成起一定作用。血小板功能亢进 NS患者血小板数可正常或增多，但血小板的黏附、聚集、释放反应呈现亢进，发生血小板聚集。有报道血小板对各种聚集刺激因子如ADP、胶原等敏感性增高，低浓度的各种致聚集剂都可引起血小板强烈的聚集。NS患者，除了与血管内皮损伤，胶原纤维暴露外，还与低血浆蛋白和高胆固醇血症有关。此外，NS高脂血症可改变血小板磷脂成分，而影响血小板的功能，且高脂血症患者血小板产生的TXA2增多
9、，而TXA2的衍生物可以强力促进血小板聚集。由此看来，NS紊乱的脂质代谢对其高凝状态起重要作用。糖皮质激素对高凝状态的影响 NS经强的松治疗一周后，血小板的功能亢进，白陶土部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）缩短，、因子活性明显增强及纤溶酶原逐渐降低和单核-巨噬系统被抑制。从而导致内、外源凝血系统反应增强，纤溶功能低下，和单核-巨细胞系统清除微血栓的功能减弱，造成HCS和血栓形成。其它 大量蛋白尿造成低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，血管内水分被移向血管外的组织间隙，造成严重水肿，有效循环血量减少，血液浓缩，血流缓慢，轴流消失，血流动力学失衡，即增高了血液的粘稠度。又因NS高度水肿
10、，医者又强利尿，使血液浓缩，造成恶性循环，加重了上述高黏高凝。（2）大黄庶虫丸对肾病综合征高凝状态的影响 将NS的HCS患者分为治疗组和对照组，治疗组服用大黄庶虫丸，对照组服用复方丹参片。比较两组的治疗效果。图1 Fbg治疗前后及组间比较XSD（g/l）0123456实验组实验对照组正常对照组疗前疗后图2 R:Ag治疗前后组内组间比较（XSD）（%）050100150200250实验组实验对照组疗前疗后图3 PLG治疗后结果比较（XSD）（%）020406080100120实验组实验对照组疗前疗后 图4 PAgG治疗结果比较（XSD）（%）4550556065实验组实验对照组疗前疗后图5 AT
11、-治疗结果比较（XSD）（mg/dl）010203040实验组实验对照组疗前疗后（3）大黄庶虫丸治疗肾病综合征高凝状态的机制抑制免疫合物的形成，减轻免疫损伤改善肾内血液循环，加强肾基低膜的修复抑制血小板的粘附聚集降脂2、对肾纤维化的影响 原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病，和肾血管疾病、肾间质性疾病等各类肾脏疾病进展到末期都表现为慢性肾衰竭，其共同病理特征都是肾间质纤维化。大量研究证实，肾间质纤维化在人类肾脏疾病的转归中起到主导作用。转化生长因子1（TGF-1）是目前已知至纤维化最强的细胞因子，在实验性肾损害模型和人类肾小球疾病中，TGF-1过度表达均可促进肾间质细胞外基质（ECM）的堆积。我
12、们在试验中证实大黄庶虫丸大黄庶虫丸有减少细胞外基质，减轻肾间质纤维化的作用，效果优于血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦氯沙坦。在以前的工作基础上再次试验，从蛋白和分子水平观察大黄庶虫丸对TGF-1表达的影响及与改善肾功能、肾间质纤维化之间的联系。结果结果 1、各组血肌酐、尿素氮的变化 结束后，各组血肌酐、尿素氮和肾间质纤维化程度计分分别为：中药组：122.72.53mol/L、12.451.63mmol/L、0.40.2；西药组：134.51.59mol/L、18.321.47mmol/L、0.60.2；模型对照组：184.35.63mol/L、23.411.52mmol/L、1.70.3。各组均有显
13、著性差异（治疗组与对照组间P0.001，两治疗组间P0.01）。模型组与正常组比较（P0.001）。中药组与西药组比较，中药组细胞外基质减少，肾间质纤维化程度轻，差异均有显著性（P0.01）。2、TGF-1蛋白表达水平 正常对照组正常对照组TGF-1蛋白表达极其微弱微弱，模型对模型对照组照组肾小管上皮细胞阳性表达阳性表达，肾小球细胞TGF-1蛋白表达极其微弱；半定量结果两治疗组比模型对照组TGF-1蛋白表达量明显减少（P0.001），两治疗组间相比中药组减少更明显（P0.05）。（见图2）3、抗肝损伤，肝纤维化研究 四氯化碳、高脂饲料大鼠肝损伤、肝纤维化模型大黄庶虫丸 秋水仙碱ALT、ALB、
14、肝羟脯氨酸（HyP）、肝组织HE和胶原结果：大黄庶虫丸降酶优于秋水仙碱，抗纤维化不及秋水仙碱4、对高脂血症及动脉硬化的影响（1）对高脂血症的作用大黄庶虫丸兔实验性高脂血症结果：甘油三脂、总胆固醇、Fbg、-脂蛋白结论：降脂作用（2）抗动脉硬化的作用大黄庶虫丸动物硬化模型结果：AS斑块面积，AS斑块消失加快机制：降脂；抑制胶原合成 5、抗血栓作用 大黄庶虫丸大鼠实验性血栓结果：PT血栓重 大鼠 6-酮-前列腺素F1a 全血、血浆比粘度 改善垂体后叶素所致的心肌缺血 明显延长电刺激破坏A壁内皮血栓的潜伏期 抑制WBC聚集，增加毛细血管的口径及开放数结论：有比较好抗栓作用 6、防治肠粘连 大黄庶虫丸
15、齿镊夹伤肠造成大鼠肠粘连 结果：促进腹腔血块吸收 增进肠蠕动 改善腹腔循环 促进渗出物吸收结论：减轻大鼠实验性肠粘连且对粘连期和机化期效果较好 三、临床应用三、临床应用（一）指征：1、中医：消瘦，腹满不能食，肌肤甲错，两目黯黑，舌暗或有瘀点为辩证指征。2、西医：高凝、血栓、纤维化、慢性炎症、动脉硬化。（二）具体应用1、内科病（1）肝炎和肝硬化（肝脾肿大）慢性活性肝炎 瘀胆型肝炎 亚急性重症肝炎 肝炎后肝硬化 脂肪肝（2）肾脏疾病 肾病综合征高凝状态 慢性肾衰竭（3）血液系统 慢性粒细胞性白血病 真性红细胞增多症 骨髓增生综合征（4）脑部疾病 急性脑梗塞 脑动脉硬化 2、外科 血栓闭塞性脉管炎 术后肠粘连 乳腺增生 银屑病 急性胆囊炎 前列腺炎 血精、精子不液化 3、妇科 慢性盆腔炎 闭经 子宫内膜结核或异位 子宫肌瘤 四、副作用四、副作用 本方毒性很低，开始服药时，多数患者有小腹隐痛，轻度腹泻，1周自行消失，不必停药，有出血者可暂停服用。个别报道本方可引起猩红热型药疹。谢谢！
