1、非结核分枝杆菌感染诊断与治疗进展非结核分枝杆菌感染诊断与治疗进展 刘莉刘莉 上海市公共卫生临床中心上海市公共卫生临床中心 非非结核分枝杆菌简介结核分枝杆菌简介 1 非结核分枝杆菌诊断非结核分枝杆菌诊断 2 非非结核分枝杆菌治疗结核分枝杆菌治疗 3 临床困惑临床困惑 4 分枝杆菌属分枝杆菌属（MycobacteriumMycobacterium）为放线菌 下的一个属，且为分枝杆菌科唯一的属。 该属细菌包括许多已知在哺乳动物中造成 严重疾病的病原菌 本属物种为好养型细菌，且为不运动型细菌（除海洋分枝杆菌外 ，他可以在巨噬细胞内运动），为一种抗酸型细菌 虽然说本属不产孢子，但有两个物种似乎例外，那就
2、是海洋分枝 杆菌（Mycobacterium marinum）和牛分枝杆菌（M. bovis） 分枝杆菌的特点就是其细胞壁较其他物种厚，且呈蜡状疏水性， 并含有大量的分枝菌酸（mycolic acids）。多糖会将分枝菌酸层 及肽聚糖层拉在一起，让细胞壁变得十分坚韧 若可干扰其细胞壁的生物合成途径，也许可以开发治疗肺结核的 药物 分枝杆菌分枝杆菌 分枝杆菌：一类细长弯曲的杆菌分枝杆菌：一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的因有分枝生长的 趋势而命名趋势而命名 主要特点主要特点 细长弯曲，分枝状生长细长弯曲，分枝状生长 分枝杆菌并不会形成內孢子或荚膜，因此常被认定为革兰分枝杆菌并不会形成內孢子或荚膜
3、，因此常被认定为革兰 氏阳性菌。但分枝杆菌在革兰氏染色上并无法染上结晶紫，氏阳性菌。但分枝杆菌在革兰氏染色上并无法染上结晶紫， 因此被归类于抗酸革兰氏阳性菌，因为其缺乏外膜因此被归类于抗酸革兰氏阳性菌，因为其缺乏外膜 细胞壁含有大量脂质（分枝菌酸）细胞壁含有大量脂质（分枝菌酸） 常用抗酸染色鉴定，呈抗酸染色阳性常用抗酸染色鉴定，呈抗酸染色阳性 引起疾病都呈慢性，并伴肉芽肿引起疾病都呈慢性，并伴肉芽肿 抗酸染色抗酸染色 由于细菌细胞壁中含大量脂质，一般 不易着色，若经加温或延长染色时间 而着色后又能抵抗强脱色剂盐酸酒精 的脱色，故又称抗酸杆菌(acid-fast bacilli) 抗酸染色法(a
4、cid-fast stain) ：以 5石炭酸复红加温染色，再用3盐 酸酒精脱色，然后用美蓝复染，则分 枝杆菌呈红色(+)，其他细菌和背景 物质为蓝色(-) 结核分枝杆菌 结核分枝杆菌 非结核分枝杆菌 麻风分枝杆菌 牛分枝杆菌 含多种亚型 环境中大量存在 分枝杆菌 结核分枝杆菌复合群（结核分枝杆菌复合群（ TuberculousTuberculous mycobacteriamycobacteria，TB TB ） 非结核分枝杆菌（非结核分枝杆菌（NontuberculousNontuberculous mycobacteria mycobacteria ，NTMNTM） 麻风分枝杆菌（麻风分
5、枝杆菌（Mycobacterium Mycobacterium lepraeleprae） 分枝杆菌分类分枝杆菌分类 分枝杆菌分类分枝杆菌分类 非结核分枝杆菌非结核分枝杆菌( (nontuberculosisnontuberculosis mycobacteria)mycobacteria) 是是指结核分枝杆菌、牛分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的指结核分枝杆菌、牛分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的 分枝杆菌。原称为非典型分枝杆菌分枝杆菌。原称为非典型分枝杆菌(atypical (atypical mycobacteria)mycobacteria)，其特性有别于结核分枝，其特性有别于结核分枝杆菌杆菌 迄
6、今为止，共发现迄今为止，共发现 NTMNTM 菌菌 种种 154154 种和种和 1313 个个亚种亚种 其中其中大部分为腐物寄生菌，仅少部大部分为腐物寄生菌，仅少部 分分 NTMNTM 对人体致病，可侵犯肺脏对人体致病，可侵犯肺脏 、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软 组织等组织和器官，并可引起全身组织等组织和器官，并可引起全身 播散性疾病播散性疾病 多存在于环境中多存在于环境中 生长温度不如结核分枝杆菌严格生长温度不如结核分枝杆菌严格 抗原与结核分枝杆菌有交叉抗原与结核分枝杆菌有交叉 对常用的抗结核菌药物较耐受对常用的抗结核菌药物较耐受 对酸、碱比较敏感对酸、碱比较
7、敏感 为条件致病菌为条件致病菌 非结核分枝非结核分枝 杆菌，杆菌，NTMNTM 非结核分枝非结核分枝杆菌特性杆菌特性 光产色菌光产色菌 暗产色菌暗产色菌 不产色菌不产色菌 迅速生长菌迅速生长菌 生长特性生长特性 在暗处为奶油在暗处为奶油 色，曝光色，曝光1 1小时小时 后再培养即成后再培养即成 橘黄色橘黄色 暗处培养时菌暗处培养时菌 落呈橘红色落呈橘红色 通常不产生色通常不产生色 素素 有的并能产色有的并能产色 生长缓慢生长缓慢 在在3737生长缓生长缓 慢慢 40404242下生下生 长慢长慢 在在25254545生生 长。生长快，长。生长快， 培养培养5 57d7d即可即可 见到见到菌落菌
8、落 菌落光滑菌落光滑 菌落光滑菌落光滑 菌落光滑菌落光滑 菌落粗糙菌落粗糙 致病菌举例致病菌举例 堪萨斯分枝杆堪萨斯分枝杆 菌菌( (M.kansasM.kansas) ) 海分枝杆菌海分枝杆菌 ( (M.marinumM.marinum) ) 瘰疠分枝杆菌瘰疠分枝杆菌 ( (M.scrofulaceM.scrofulace umum),),引起儿童引起儿童 淋巴结炎淋巴结炎 鸟鸟- -胞内分枝杆胞内分枝杆 菌菌( (M.aviumM.avium- - intracellularintracellular e e) )可引起结核可引起结核 样病变样病变 偶发分枝杆菌偶发分枝杆菌 ( (M.fo
9、rtuitumM.fortuitum) )、 龟分枝杆菌龟分枝杆菌 ( (M.cheloneiM.chelonei) ) 和溃疡分枝杆和溃疡分枝杆 菌菌( (M.ulceransM.ulcerans) ) 非结核分枝非结核分枝杆菌分类杆菌分类 流行病学流行病学 NTM 广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中 某些 NTM，如鸟 - 胞内分枝杆菌复合菌群（ Mycobacterium avium-intracellulare complex，MAC）、蟾分枝杆菌（Mycobacterium xenopi）、偶发分枝杆菌（Mycobacierium fortuitum）和龟分枝杆菌（Mycobact
10、erium chelonei），因其对消毒剂和重金属有耐受性 而生存于饮水系统中 流行病学流行病学 NTMNTM 发病率和患病率在一些国家和地区呈增高趋势，甚至有发病率和患病率在一些国家和地区呈增高趋势，甚至有 可能超过可能超过结核病结核病 加拿大安大略省的 NTM 患病率从 1997 年的 9.1110 万 增加到 2003 年 14/10 万，远超过该省的结核病患病率 美国 11 个州的国立医院 1998-2005 年住院 NTM 肺病患 者随年龄增加呈增多趋势，佛罗里达州男女性患病率分别 为每年 3.2% 和 6.5%，纽约女性 NTM 肺病患病率为每 年 4.6% 2000-2008
11、年台湾 NTM 病发病率从 2.7/10 万增 至 10.2/10 万。NTM 病占所有分枝杆菌病的比率 从 2000 年的 32.3% 升至 2008 年的49.8% 非结核分枝杆菌分离率非结核分枝杆菌分离率 非HIV 感染者 上海：1998-2004 1.17%-3% 广州：1994-2003 6.28% 全国：1990年 4.9% 2010年22.9% HIV感染者 Kenya:1.7% 美国、欧洲：20-30%不等 Afr Health Sci. Sep 2012; 12(3): 305311 流行病学流行病学 致病致病的的 NTMNTM 中中 MACMAC 占首位（占首位（30.03
12、0.0% %），其次为），其次为 脓肿分枝杆菌脓肿分枝杆菌（17.517.5% %）和偶发分枝杆菌（）和偶发分枝杆菌（13.013.0% % ） 东亚地区以 MAC 肺病最常见（67%），其次为快生长 分枝杆菌病（16%） 而我国上海的一组资料显示，NTM 病中以龟分枝杆菌 、戈登分枝杆菌（Mycobacterium gordonae）和脓肿 分枝杆菌病常见 流行病学流行病学 NTM 病患者中 NTM 肺病占多数（5.6/10 万） ，其次为皮肤和软组织疾病（0.9/10 万） 在 NTM 肺病中 MAC 病最常见（4.7/10万）， 女性患病率（6.4/10 万）明显高于男性（ 4.7/10
13、 万），50 岁以上的人患病率最高（ 15.5/10 万） 致病机制致病机制 NTM 通过呼吸道、胃肠道和皮肤等途径侵入人体，其致病 过程与 MTB 相似 初始，中性粒细胞捕捉并杀灭大部分 NTM，其余的 NTM 被 巨噬细胞吞噬并在其中继续生长繁殖，部分 NTM 在溶酶体 酶作用下被溶解，其抗原产物及其菌体成分被运送至局部 淋巴结，并通过一系列途径激活多种效应细胞，释放多种 细胞因子产生CD4+T 细胞等介导的免疫反应和迟发型变态反 应 致病机制致病机制 CD4CD4+ +T T 细胞主要分泌细胞主要分泌- - 干扰素和干扰素和 ILIL- -1212 等，可激活中等，可激活中 性粒细胞和巨
14、噬细胞杀灭性粒细胞和巨噬细胞杀灭 NTMNTM HIV感染者 CD4+T 细胞降至 50/l 以下时可发展为 播散 性 NTM 病，而无 HIV 感染者发生播散性 NTM 病与- 干扰素和 IL- 12 合成及反应通路中某些基因突变有关 不少不少前炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子前炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子 - -（tumor tumor necrosis factornecrosis factor- -，TNFTNF- -）也参与）也参与 NTMNTM 感染的免感染的免 疫发病疫发病过程过程 TNF-可激活其他细胞因子（如 IL-18、IL-1），吸引炎症细胞聚集 到病变局部，还可上调细胞黏附
15、分子的表达，增加同型和异型细胞间黏 附作用，促进巨噬细胞活化，增强其吞噬作用，参与肉芽肿形成，从而 在NTM 感染中起保护作用 TNF-也可导致组织坏死和空洞形成。TNF-拮抗剂英夫利西单抗和可 溶性受体依那西普可使潜伏的 MTB 感染发展为活动性 NTM 病 分枝杆菌分枝杆菌 鉴定鉴定 分子生物学分子生物学 方法方法 高效液相色高效液相色 谱法谱法 传统分离培传统分离培 养和菌种鉴养和菌种鉴 定技术定技术 胶体金法胶体金法 分枝杆菌鉴定分枝杆菌鉴定 分枝杆菌的鉴定分枝杆菌的鉴定 通过培养基通过培养基 耗时较长 需要依赖检验人员的经验，提供临床信息较慢 无法发现菌种变异或者新菌种 年全国结核病
16、细菌学检验规程及年中国防痨协会结核病诊断细菌学检验规程 改良罗氏改良罗氏 对硝基苯甲酸对硝基苯甲酸 噻吩噻吩- -羧酸酰肼羧酸酰肼 MTBMTB 生长生长 不生长不生长 生长生长 NTMNTM 生长生长 生长生长 生长生长 BACTEC BACTEC 960960和和BacTBacT/ALERT /ALERT 3D3D检测：通过检测：通过血瓶培养血瓶培养 物对体液进行培养，仪器自动报送阳性物对体液进行培养，仪器自动报送阳性标本标本 成本相对低，结果准确可靠，灵敏性比较成本相对低，结果准确可靠，灵敏性比较 好好 每次每次可以做很多可以做很多样品样品 目前目前还是结核检测的金还是结核检测的金标准标
17、准 培养培养的阳性标本还可以继续进行一些列的的阳性标本还可以继续进行一些列的 药敏实验药敏实验 检测时间长（快速培养也要检测时间长（快速培养也要8 8- -1515天天） 只能只能鉴定到分枝杆菌属，无法判断具鉴定到分枝杆菌属，无法判断具 体是否是结核分枝杆菌体是否是结核分枝杆菌 缺点缺点 优点优点 分枝杆菌鉴定分枝杆菌鉴定 胶体金法胶体金法 通过结核分枝杆菌的培养中分泌到菌体外的蛋白质MPB64与胶体金标 记的抗MPB64单克隆抗体形成的免疫复合物，由于毛细管层析现象而移 动至被检测线（），被其中固定化的抗MPB64单克隆抗体捕捉，于是 在处因胶体金的作用形成肉眼可见的紫红色条带，判为阳性，即
18、MTB 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)(HPLC) 一种鉴别缓慢生长 NTM 快速、实用、可靠的方法，可直接鉴 定 Bactec 7H12B 中分枝杆菌菌种，以及鉴别抗酸染色阳性 标本中的 MAC 缺点是不能鉴别新出现的 NTM菌种 吖啶酯标记的吖啶酯标记的 DNADNA 探针探针 几种商业化的 DNA 探针已被美国食品药品管理局推 荐用于 NTM 菌种鉴定，包括 MAC、堪萨斯分枝杆菌 （Mycobacterium kansasii 和戈登分枝杆菌等 原理是以菌种特异度探针与分枝杆菌的 16S rRNA 进行杂交，从培养阳性的标本中获得结果仅 需 2h 仅
19、能用于鉴定少数 NTM 菌种 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 PCRPCR- - 限制性片段长度多态性分析法（即限制性片段长度多态性分析法（即 PCRPCR- - 限制性核酸内切酶分析限制性核酸内切酶分析） 通过 PCR 扩增热休克蛋白65（Hsp65）基因的 441 bp 碱基序列 DNA 片段，再经酶切消化后形 成 NTM 种特异性的酶切小片段，经放射自显影或染 色技术即可鉴定出不同的 NTM 茵种 抗酸染色结果分别为 +、+ 和 + 的痰标 本 NTM 检出率分别为 100%、95% 和 53%，且与培 养和基因测序结果相一致，提示该方法可直接用于 临床痰标本分枝杆菌的菌种鉴定 分枝分枝杆菌鉴
20、定杆菌鉴定 DNADNA 测序测序技术技术 该技术通过对编码 16S 核糖体 DNA（rDNA） 的 16SrRNA 碱基序列进行测定，16S rRNA 含 有 1500 个核苷酸序列，具有分枝杆菌所共有的高 度保守区和核苷酸序列超可变区 A 和 B，通过对超 可变区 A 进行测序，可以鉴定出大多数 NTM 菌株 ，而未知的 NTM 菌株和超可变区 A 不能鉴定的 NTM 菌株则要通过对超可变区 B 进行测序来明确 由于 NTM 相近的菌株间存在相似的 16S rRNA 碱基 序列，因此结果会存在误判 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 DNADNA 焦磷酸测序焦磷酸测序技术技术 该技术对临床分离分枝杆
21、菌菌株 16S rRNA 核苷酸 序列的超可变区 A 进行分析，并与其他菌种鉴定 方法进行比较，其符合率超过 90%，且5h 内可出 结果，费用较为低廉 目前已有自动化的商品 MicroSeq 500 16S rDNA 测序试剂盒，可对 NTM 中500 个核苷酸序列 进行分析，以及与之匹配的商业化数据库可供使用 ，问题是这种数据库不能涵盖所有 NTM茵种信息， 尤其是未知的 NTM 菌种 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 来自美国、英国、南非的研究人员合作开发出一 种酶联免疫吸附试纸，检测尿液标本结核分歧杆 菌特异性成分抗原 TB-LAM，即 TB-LAM 试纸。用 该试纸进行一项描述性研究结果显示
22、其具有较高 的灵敏度，非常适合应用于筛查 CD4 偏低的 HIV 感染患者是否感染结核分歧杆菌 与现存的诊断方法相比，与现存的诊断方法相比，TBTB- -LAMLAM试纸具有一种试纸具有一种 简单，高效，低成本的优点。与痰涂片显微镜简单，高效，低成本的优点。与痰涂片显微镜 检联用，检出结果将会更好检联用，检出结果将会更好 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 GeneXpert 系统是世界上唯一一个将样品准备 、定量扩增和荧光检测完美集于一身并自动进 行核酸检测分析的系统。 3030分钟分钟之内得出结果 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 集成性、全面性、便携性集成性、全面性、便携性 快捷性、灵活性、易操作快捷性、
23、灵活性、易操作 安全性、精确性、敏锐性安全性、精确性、敏锐性 -GeneXpertGeneXpert 系统在准备样品的环节完全实现了系统在准备样品的环节完全实现了自动化自动化 -DNADNA提取所需的复杂步骤都在其提取所需的复杂步骤都在其 microfluidicmicrofluidic 微流样品池微流样品池里完成里完成 成成 - GeneXpertGeneXpert 反应盒可以容纳各种容积的样品，并将初始样品反应盒可以容纳各种容积的样品，并将初始样品浓缩浓缩 -使用的模块具有高精度定量使用的模块具有高精度定量 PCRPCR 所需的快速升温降温循环功能，可所需的快速升温降温循环功能，可 实时监
24、测每个上样孔内的反应实时监测每个上样孔内的反应 -GeneXpertGeneXpert 系统中每个模块都是独立工作的，可同时进行不同的检系统中每个模块都是独立工作的，可同时进行不同的检 测测 - GeneXpertGeneXpert 系统对目标核酸序列的检测具有高度的光学敏感性系统对目标核酸序列的检测具有高度的光学敏感性, ,实实 时的光学监测使得软件可以在一发现目标序列就停止反应，极大缩时的光学监测使得软件可以在一发现目标序列就停止反应，极大缩 短了得到检测结果所需的时间短了得到检测结果所需的时间 样品的准备以及核酸的提取样品的准备以及核酸的提取 被提取核酸的扩增被提取核酸的扩增 目标序列的
25、检测目标序列的检测 分枝杆菌鉴定分枝杆菌鉴定 GeneXpertGeneXpert 系统系统 Xpert MTB/RIF 检测试剂盒为美国Cepheid公司开 发的，适用于GeneXpert仪器 可以在2小时内直接时间从病人新鲜痰液或冻存痰液中 检测是否还有结核分枝杆菌及对利福平的耐药性 整个过程都在一密闭环境中进行，手动时间短，不超过 5分钟，对操作者和周围环境安全 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 GenoType MTBDRplus：线性探针技术线性探针技术 是WHO推荐的TB耐药分子诊断方法之一，该方法可以在6小 时内得到结核分枝杆菌及其耐药性的检测结果 主要也是采用杂交的检测原理，在试纸条上
26、标记有目标探 针，通过核酸扩增杂交后，观测条带的出现情况，通过比 对来判断结核分枝杆菌复合群及其相关的耐药情况 在鉴定结核分枝杆菌复合群的情况下，可以对利福平和异 烟肼的耐药性进行判读。耐药性的检测也是通过对rpoB、 katG及inhA基因常见的突变位点检测来获得的 分枝分枝杆菌鉴定杆菌鉴定 GenoType 分枝杆菌检测试剂盒（德国 Hain Lifescience 公司）：一种以 23S rRNA 基因序列为靶 点的反向杂交 DNA 扩增技术 GenoType 分枝杆菌检测试剂盒的方法简便，无需昂贵 设备 但其对脓肿分枝杆菌等菌株鉴定尚存在一定的不确定性 ，需再用其他方法进行确定 161
27、6S S rRNArRNA 测序技术测序技术 GenoTypeGenoType 分枝杆分枝杆 菌检测试剂盒菌检测试剂盒 高效液相色谱法高效液相色谱法 准确率 90.8%（119/131） 99%-100% 70.2%（92/131） NTMNTM临床表现临床表现 NTM病的全身中毒症状和局部损害表现与 结核病相似，主要侵犯肺脏，在无菌种鉴 定结果的情况下，可长期被误诊为结核病 NTM病因感染菌种和受累组织不同，其临 床表现各异 1. NTM肺病 3. NTM皮肤病 4. 播散性NTM病 5. 其他NTM病 2. NTM淋巴结病 NTMNTM临床表现临床表现 NTMNTM肺病肺病 NTM肺病最为
28、常见 近年来引起肺部病变的NTM菌种发生一定的变化，主要 菌种有MAC、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌，次要菌种 有堪萨斯分枝杆菌、龟分枝杆菌、戈尔登分枝杆菌、蟾 蜍分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、玛尔摩 分枝杆菌和嗜血分枝杆菌 女性患病率明显高于男性，老年人居多，尤其是绝经期 妇女最为常见 大多数患者肺部已有基础疾病，如COPD、支气管扩张症 、囊性纤维化、尘肺病、肺结核和肺泡蛋白沉着症等， 部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸和二尖瓣脱垂等 NTM肺病的临床症状和体征与肺结核极为相似，全身 中毒症状等较肺结核轻，患者的临床表现差别较大 有的人没有明显症状，由体检发现 有的人已进展到肺空洞，病情
29、严重 多数人发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化 可有急性发病；可有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气急、盗 汗、低 热、乏力、消瘦和萎靡不振等症状。3“ NTMNTM肺病肺病 X线胸片显示炎性病灶及单发或多发的薄壁空洞，而纤 维硬结灶、球形病变及胸膜渗出相对少见。病变多累 及上叶尖段和前段 胸部CT，尤其是高分辨CT可清楚显示NTM肺病的肺部病 灶，可有结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞(尤其 是薄壁空洞)影、支气管扩张、树芽征、磨玻璃影、线 状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等表现，且通常以多种 形态病变混杂存在口 NTMNTM肺病肺病 NTMNTM肺病肺病 NTMNTM淋巴结病淋巴结病 NTM淋巴结病
30、多见于儿童，是儿童中最常见的NTM病 近年来，NTM淋巴结病呈增多趋势，其发生率已远远超 过结核性淋巴结炎 在20世纪70年代以瘰疬分枝杆菌最为常见，随后被MAC 所取代。近年来嗜血分枝杆菌引起的NTM淋巴结病快速 增加 主要菌种为MAC、嗜血分枝杆菌，次要菌种为瘰疬分枝 杆菌、猿猴分枝杆菌、戈尔登分枝杆菌、龟分枝杆菌、 偶发分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和玛尔摩分枝杆菌 累及部位最多的是上颈部和下颌下淋巴结，耳部、腹股沟 和腋下淋巴结也可受累，单侧多见，双侧少见 大多数患者无全身症状和体征，仅有局部淋巴结受累的表 现，无或有轻度压痛，可迅速软化、破溃形成慢性窦道 分枝杆菌抗原皮肤试验对儿童淋巴结病
31、的诊断具有重要价 值，多数NTM淋巴结病患儿的PPD试验结果呈弱阳性，而 NTM抗原试验为强阳性 颈部增强CT显示，非对称性肿大的淋巴结中央密度减低， 边缘强化，其周围组织炎症反应较轻 NTMNTM淋巴结病淋巴结病 NTMNTM皮肤病皮肤病 NTM可引起皮肤及皮下软组织病变 引起皮肤病变的主要菌种有偶发分枝杆菌、脓 肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌和溃疡 分枝杆菌，次要菌种有嗜血分枝杆菌、堪萨斯 分枝杆菌、MAC、土地分枝杆菌和耻垢分枝杆菌 局部脓肿多由偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆 菌引起，多发生在针刺伤口、开放性伤口或骨折处，往 往迁延不愈 医院内发生的皮肤软组织NTM病也常由这3
32、种快速生长分 枝杆菌引起 溃疡分枝杆菌可引起皮肤感染(Bumli溃疡) 海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病 堪萨斯分枝杆菌、苏加分枝杆菌和嗜血分枝杆菌可引起 皮肤播散性和多中心结节病灶 NTMNTM皮肤病皮肤病 播散性播散性NTMNTM病病 主要见于免疫功能受损患者，是一种新发传染性疾病， 最多见于HIV感染的个体 引起播散性病变的主要菌种有MAC、堪萨斯分枝杆菌、 脓肿分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和戈登分 枝杆菌，次要菌种有偶发分枝杆菌、蟾分枝杆菌、龟分 枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、 隐藏分枝杆菌和日内瓦分枝杆菌等 播散性NTM病可有淋巴结病、骨病、肝病、
33、胃肠道疾病、 心内膜炎、心包炎和脑膜炎等，其临床表现多种多样， 与其他感染不易区别 最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有 进行性的体重减轻、夜间盗汗；胃肠道症状有轻度腹痛 甚至持续性腹痛、不易缓解的腹泻和消化不良等；不少 患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征，部分患者可有皮 下多发性结节或脓肿 实验室检杏显示全血细胞减少，CD4T细胞降低，血清碱 性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，可有肝功能异常，血液、 体液、粪便、骨髓、淋巴结穿刺活检物和上消化道内窥 镜抽吸液涂片或培养的抗酸染色多为阳性 播散性播散性NTMNTM病病 其他其他NTMNTM病病 NTM可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、骨和
34、骨髓 病变，以海分枝杆菌和MAC引起的为多其次为脓肿分枝 杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌和堪萨 斯分枝杆菌 土分枝杆菌可引起手或腕部的滑膜慢性病变 次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)可引起化脓性关 节病；偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌可引起牙龈病变 MAC可引起泌尿生殖系统疾病；偶发分枝杆菌可引起眼病 林达分枝杆菌(Mycobacterium lilda)可引起胃肠道疾病 NTMNTM病的诊断病的诊断 NTM病的诊断应通过临床表现、影像学表现、细菌 学及病理检查结果进行综合判断 NTM感染：NTM皮肤试验阳性以及缺乏组织、器官受到 NTM侵犯的依据，符合上述条
35、件者即可诊断为NTM感染 疑似NTM病 NTM病 疑似疑似NTMNTM病病 (1)痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者 (2)痰液显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌 (3)痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和 生长情况与MTB复合群有异 (4)接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者，且肺部 病灶以支气管扩张、多发性小结节及薄壁空洞为主 (5)经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者 (6)有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者(7)医源 性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而找 不到原因者 具备具备上述上述7 7项之一即项之一即可考虑可考虑为疑似为疑似NTMNTM
36、病病 NTMNTM病病 NTM肺病：具有呼吸系统症状和(或)全身症状，经胸部影像学检查发 现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除 其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者 可做出NTM肺病的诊断 痰NTM培养2次均为同一致病菌 BALF中NTM培养阳性1次，阳性度为+以上 BALF中NTM培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为+以上 经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病 理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且NTM培养阳性 肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性 炎症或抗酸染色阳性)，并且痰标本和(或)
37、BALF中NTM培养阳性1次 肺外NTM病：具有局部和(或)全身性症状，经相关检查 发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保 标本无外源性污染的前提下，病变部位组织中NTM培养 阳性，即可做出肺外NTM病的诊断 播散性NTM病：具有相关的临床症状，经相关检查发现 有肺或肺外组织与器官病变，血培养NTM阳性，和(或) 骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物培养NTM阳性 无论NTM肺病还是肺外NTM病，或是播散性NTM 病，均需进行NTM菌种鉴定 NTMNTM病病 NTMNTM病的治疗病的治疗 大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物均耐药，考虑到其 临床治疗效果多不确切，以及治疗所需费用和引起的
38、不 良反应，临床医生在决定是否治疗时应进行综合判断 对于症状较轻微，胸部影像学表现为病灶较局限，经过 动态随访变化不明显，且药敏试验结果为广泛高度耐药 ，仅依靠目前的药物难以取得理想疗效，或耐受件较差 的高龄NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗 治疗原则治疗原则 1由于NTM的耐药模式可因菌种不同丽有所差异，所以治 疗前进行药物敏感试验仍十分重要 2尽管目前难以确定药敏试验结果与临床效果的相关性 ，但制定NTM病的治疗方案时，仍应尽可能根据药敏试验 结果和用药史，选择56种药物联合治疗，强化期612 个月，巩固期1218个月，在NTM培养结果阴转后继续治 疗12个月以上 3不同NTM病的用药种
39、类和疗程可有所不同 4不建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗 5对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗 治疗药物治疗药物 1新型大环内酯类药物新型大环内酯类药物：新型大环内酯类药物中的克拉霉 素和阿奇霉素被认为是近20年来治疗NTM病，尤其是MAC病最 重要的新药；新型大环内酯类药物对NTM，尤其是MAC、偶发 分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均具有较强的抗菌 作用 2. 利福霉素利福霉素类药物类药物：利福平是治疗NTM病的常用药物，且有 一定疗效：利福布汀在新型利福霉素类药物中最具代表性， 对NTM中的MAC、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆 菌和脓肿分枝杆菌等均有一定抗菌作用，
40、其最大优点是对肝 脏细胞色素P4503A系统的诱导作用较弱，在治疗HIV相关 性结核病患者时，需要在抗结核治疗同时进行抗逆转录病毒 治疗，此时用利福布汀较利福平有更大的优越性 3乙胺丁醇乙胺丁醇：乙胺丁醇是治疗NTM病最常用的基本药物。 乙胺丁醇可抑制分枝杆菌RNA的合成，破坏分枝杆菌细胞 壁，从而对MTB和部分NTM(如MAC、堪萨斯分枝杆菌、瘰疬 分枝杆菌和海分枝杆菌等)均有一定抗菌活性。乙胺丁醇 与其他抗分枝杆菌药物问无交叉耐药性，与链霉素、利福 平、氟喹诺酮类药物等联合应用具有协同作用 4氨基糖苷类药物氨基糖苷类药物：链霉索对NTM具有一定的抗菌活性， 有时也用于NTM病的治疗；阿米卡
41、星对MAC具有较强的抗菌 活性；阿米卡星对其他NTM也有一定的抗菌作用，是治疗 NTM病常用及有效的药物；妥布霉类对龟分枝杆菌的抗菌 活性强于阿米卡星 治疗药物治疗药物 5氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物：新型氟喹诺酮类药物中的氧氟沙星 、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和奠西沙星等对NTM 均有一定的抗菌作用，其中以莫西沙星和加替沙星的抗菌 活性最强，奠西沙星和加替沙星对MAC、偶发分枝杆菌的 作用最为显著 6头孢西丁头孢西丁：头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌 等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用，若以MIC 值16 mgL作为耐药分界点，则99的脓肿分枝杆菌对 头孢西丁敏感。用含头孢西丁方案
42、治疗高度耐药的快速生 长型NTM肺病已取得良好的临床疗效 治疗药物治疗药物 7其他药物： 四环素类的多西环素和米诺环素等对偶发分枝杆菌、龟 分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌有一定的抗菌活 性。磺胺类的磺胺甲嚼唑和复方磺胺甲嗯唑对偶发分枝 杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌也有一 定抑菌作用 碳青霉烯类的伊米培南西司他丁对偶发分枝杆菌、龟 分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强 的抗菌作用 新型抗生素替加环素和利奈唑胺对脓肿分枝杆菌等具有 较强的抗菌作 治疗药物治疗药物 非结核分枝杆菌的治疗非结核分枝杆菌的治疗 非结核分枝杆菌亚型非结核分枝杆菌亚型 推荐药物推荐药物 鸟鸟-
43、-胞内分枝杆菌胞内分枝杆菌 克拉霉素克拉霉素/ /阿奇霉素阿奇霉素+ +利福平利福平+ +乙胺丁醇乙胺丁醇 堪萨斯分枝杆菌堪萨斯分枝杆菌 利福平利福平+ +异烟肼异烟肼+ +乙胺丁醇乙胺丁醇 嗜血分枝杆菌嗜血分枝杆菌 克拉霉素克拉霉素+ +利福平利福平/ /利福布汀利福布汀+ +环丙沙星环丙沙星 溃疡分枝杆菌溃疡分枝杆菌 克拉霉素克拉霉素+ +利福平利福平 海分枝杆菌海分枝杆菌 利福平利福平/ /利福布汀利福布汀+ +乙胺丁醇乙胺丁醇+ +克拉霉素克拉霉素 蟾分枝杆蟾分枝杆 克拉霉素克拉霉素+ +利福平利福平+ +乙胺丁醇乙胺丁醇 玛尔摩分枝杆玛尔摩分枝杆 克拉霉素克拉霉素+ +利福平利福平+
44、 +乙胺丁醇乙胺丁醇+ +异烟肼异烟肼 隐藏分支杆菌隐藏分支杆菌 克拉霉素克拉霉素+ +乙胺丁醇乙胺丁醇+ +环丙沙星环丙沙星 瘰疬分枝杆菌瘰疬分枝杆菌 克拉霉素克拉霉素+ +环丙沙星环丙沙星+ +利福平利福平/ /利福布汀利福布汀+ +乙胺丁醇乙胺丁醇 戈登分枝杆菌戈登分枝杆菌 利福平利福平+ +乙胺丁醇乙胺丁醇+ +卡那霉素卡那霉素/ /环丙沙星环丙沙星 缓慢生长NTM病的治疗 非结核分枝杆菌的治疗非结核分枝杆菌的治疗 非结核分枝杆菌亚型非结核分枝杆菌亚型 推荐药物推荐药物 脓肿分枝杆脓肿分枝杆 用用1 1种大环内酯类药种大环内酯类药 物联合物联合1 1种或多种静脉用药物种或多种静脉用药物
45、 龟分支杆菌龟分支杆菌 克拉霉素克拉霉素/ /阿奇霉素阿奇霉素+ +阿米卡星阿米卡星+ +头孢西丁头孢西丁 偶然分枝杆菌偶然分枝杆菌 阿米卡星阿米卡星+ +头孢西丁头孢西丁+ +丙磺舒丙磺舒 日内瓦分枝杆菌日内瓦分枝杆菌 氯苯吩嗪氯苯吩嗪+ +利福平利福平+ +乙胺丁醇乙胺丁醇 快速生长NTM病的治疗 临床上的困惑临床上的困惑 非非结核分枝杆菌肺病结核分枝杆菌肺病治疗治疗 面临面临的难点与困惑的难点与困惑 对对 NTMNTM 肺病治疗还是不肺病治疗还是不治疗治疗 药敏试验结果是否可以指导临床药敏试验结果是否可以指导临床用药用药 临床上可选用的药物和参考治疗方案有临床上可选用的药物和参考治疗方案
46、有哪些哪些 长期治疗痰菌不阴转或时阴时阳怎么办长期治疗痰菌不阴转或时阴时阳怎么办 对对 NTMNTM 肺病治疗还是不治疗肺病治疗还是不治疗 如果 NTM 肺病不治疗会有哪些危害与后果 堪萨斯分枝杆菌肺病 41 例中有 10 例未进行治疗，其 中 8 例在随访中症状和影像学表现无变化，1 例肺部 病灶吸收好转，1 例失访；经过治疗的 31 例中 有 16 例完成治疗或治愈，4 例仍在治疗中，9 例失访 ，2 例死亡 玛尔摩分枝杆菌肺病 8 例未经治疗的患者中，6 例病 情无变化，1 例病灶进展，1 例死亡 脓肿分枝杆菌肺病 188 例中症状较轻且病灶无明显进 展的 102 例，未给予抗分枝杆菌治
47、疗，仅观察随访 对对 NTMNTM 肺病治疗还是不治疗肺病治疗还是不治疗 并非所有 NTM 肺病均需要治疗 NTM 肺病治疗需要一个既合理又个体化的治疗方案，应 该对每例患者治疗所带来的潜在风险和收益进行评估后 再做出决定 大多学者认为，对于具有以下几种情况的 NTM 肺病患 者可不给予抗分枝杆菌治疗：（1）症状较轻微；（2） 胸部影像学检查提示病灶较局限；（3）经动态随访变 化不明显；（4）药敏试验结果为广泛高度耐药；（5） 仅用目前的药物难以取得理想的疗效；（6）耐受性较 差的高龄患者 2007 年美国“NTM 病诊断、治疗与预防的指南” 中明确指出，一旦确定为 NTM 病，则不必再做常
48、规的抗分枝杆菌药物敏感性试验 NTM 大多对常见的抗分枝杆菌药物耐药 是药敏试验结果的临床意义存在不确定性 药敏试验结果是否可以指导临床用药药敏试验结果是否可以指导临床用药 药敏试验结果是否可以指导临床用药药敏试验结果是否可以指导临床用药 在 25 例 NTM 肺病患者中分离的 NTM 菌株，对利福平 、乙胺丁醇和异烟肼的耐药率分别为 15/25、 18/25 和 11/11，经含有上述药物的方案治疗后半数患 者治愈 药敏试验结果与临床疗效的相关性较强，堪萨斯分枝杆 菌的耐药率较低，其肺病的临床疗效较好；而 MAC、龟 分枝杆菌和偶发分枝杆菌高度耐药，其肺病的临床疗效 很差 克拉霉素的药敏试验结果与脓肿分枝杆菌肺病临床疗效 也有相关性，而阿米卡星、头孢西丁、多西环素和环丙 沙星的药敏试验结果与临床疗效无相关性 由于 NTM 的耐药模式因菌种不同而有差别，所以 治疗前进行药物敏感试验仍十
