1、仿制药仿制药药学研究主要信息汇总表药学研究主要信息汇总表 石秀娟2011.6.24相关文件相关文件 关于仿制药“CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知（2010年3月11日）关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注2010387号）（2010年9月25日）附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求 关于按CTD格式开展技术审评的几点说明（2011年4月12日）附件：药学研究主要信息汇总表 CTD格式申报要求格式申报要求 药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。药品注册管理办
2、法附件2化学药品注册分类1和2的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。现阶段两种申报格式并存。关于按关于按CTDCTD格式开展技术审评的几点说明格式开展技术审评的几点说明 中心鼓励按照CTD格式提交申报资料，对于按CTD格式提交申报资料的，单独按序进行审评，并向其申请人公开技术审评报告。对于采用药品注册管理办法附件2格式的仿制药申请，建议按照本通知附件的要求撰写药学研究主要信息汇总表并电子提交。试点阶段审评任务根据资料提交类型分序列管理。申报资料无论采用CTD格式还是采用药品注册管理办法附件2格式，技术要求是一致的。中心将开通网上提交研究信息汇总表电子版通道。审评任务的管理序列审评任务的管理序列
3、 仿制药申请分三个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）药品注册管理办法附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表电子版；（3）药品注册管理办法附件2格式申报资料。其他注册分类申报生产申请分两个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）药品注册管理办法附件2格式申报资料。CTDCTD文件结构文件结构CTDCTD文件组成（文件组成（1 1）模块1：行政信息和法规信息包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2：CTD文件概述是对药物质
4、量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。（药学研究主要信息汇总表2.3.S和2.3.P）CTDCTD文件组成（文件组成（2 2）模块3：质量部分文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5：临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容。国内国内CTDCTD格式的整体框架格式的整体框架 共分为以下四部分 综述资料模块2：主要研究信息汇总表（原料药）主要研究信息汇总表（制剂）申报资料模块3：申报资料撰写要求（原料药）申报资料撰写要求（原料药）药学研究主要信息汇总表说明药
5、学研究主要信息汇总表说明 本信息汇总表与国食药监注2010387号文中附件中的CTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。本汇总表适用于已经按照药品注册管理办法附件2提交申报资料的品种。为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。整理要求整理要求 根据相关技术指导原则对药物进行研究并整理相关研究资料及图谱；基于申报资料整理信息汇总表，在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性，并提交电子版。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”、“不适用”或“未提交”。其中的信息是基于申报资
6、料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。2.3.S 2.3.S 原料药部分原料药部分合成部分合成部分2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息基本信息2.3.S.1.1 药品名称2.3.S.1.2 结构2.3.S.1.3 理化性质2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商2.3.S.2.22.3.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制2.3.S.2.32.3.S.2.3物料控制物料控制2.3.S.2.42.3.S.2.4关键步骤和
7、中间体的控制关键步骤和中间体的控制2.3.S.2.52.3.S.2.5工艺验证和评价工艺验证和评价2.3.S.2.62.3.S.2.6生产工艺的开发生产工艺的开发2.3.S.3 特性鉴定2.3.S.3.12.3.S.3.1结构和理化性质结构和理化性质2.3.S.3.22.3.S.3.2杂质杂质分析部分分析部分2.3.S.4 原料药的质量控制2.3.S.4.1质量标准2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的验证2.3.S.4.4批检验报告2.3.S.4.5质量标准制定依据2.3.S.5对照品2.3.S.6包装材料和容器2.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结2.3.S.7.
8、2上市后稳定性承诺和稳 定性方案2.3.S.7.3稳定性数据2.3.P 2.3.P 制剂部分制剂部分制剂部分制剂部分2.3.P.1 剂型及产品组成2.3.P.2 产品开发2.3.P.2.1 处方组成2.3.P.2.1.1 原料药2.3.P.2.1.2 辅料2.3.P.2.2 制剂2.3.P.2.2.1 处方开发过程2.3.P.2.2.2 制剂相关特性2.3.P.2.3 生产工艺的开发2.3.P.2.4 包装材料/容器2.3.P.2.5 相容性2.3.P.3 生产2.3.P.3.1 生产商2.3.P.3.2 批处方2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制2
9、.3.P.3.5 工艺验证和评价2.3.P.4 原辅料的控制分析部分分析部分2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.5.1 质量标准2.3.P.5.2 分析方法2.3.P.5.3 分析方法的验证2.3.P.5.4 批检验报告2.3.P.5.5 杂质分析2.3.P.5.6 质量标准制定依据2.3.P.6 对照品2.3.P.7稳定性2.3.P.7.1 稳定性总结2.3.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺2.3.P.7.3 稳定性数据2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息基本信息 2.3.S.1.1药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分
10、子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商 生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）生产商的地址 生产场所的地址 GMP声明2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图/反应方程式：此处可仅提供反此处可仅提供反应方程式，应方程式，标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反
11、应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.3 2.3.S.2.3 物料控制物料控制 注明信息来源的申报资料编号和页码。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.42.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。并说明关键并说明关键步骤是如何界定的、关键
12、工艺参数范围的确定步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持。有哪些研究数据支持。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.5 2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-）。注明信息来源的申报资料编号和页码。其他原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-）；或者，工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和批生产记录（编号：-，版本号：-）。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次
13、、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。注明信息来源的申报资料编号和页码。提供工艺研究数据汇总表。2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质（1）结构确证）结构确证 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。简述结合合成路线以及各种结构确证手段对产品结构进行的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶
14、溶剂或者多晶型问题要简要说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质（2）理化性质）理化性质 简述已研究的产品理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。如：多晶型的研究方法和结果：溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：注明上述信息来源的申报资料编号和页
15、码。2.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质 此处重点提供有机杂质的信息，说明杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。此处可不提供无机杂质、残留溶剂的信息。对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于特定杂质需说明如何进行的结构确证，提供必要的解析说明。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商 生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）生产商的地址 生产场所的地址 GMP声明2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商
16、 生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）生产商的地址 生产场所的地址 GMP声明2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商 生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）生产商的地址 生产场所的地址 GMP声明2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商 生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）生产商的地址 生产场所的地址 GMP声明2.3.S.7.12.3.S.7.1稳定性总结稳定性总结注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.2 2.3.S.7.2 上市后稳定性上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，
17、并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。说明是否提供了上述相关承诺，明确拟定贮存条件和有效期。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.3 2.3.S.7.3 稳定性数据稳定性数据 按以下例表简述研究结果，注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.1 剂型及产品组成 说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。说明产品所使用的包装材料及容器。
18、2.3.P.2 2.3.P.2 产品开发产品开发 简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。2.3.P.2.1.1 2.3.P.2.1.1 原料药原料药 简述原料药和辅料的相容性试验结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2 2.3.P.2.1.2 辅料辅料 简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方开发过程简述处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息
19、）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与已上市对照药品的质量特性对比研究结果，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。注明信息来源的申报资料编号和页码。以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。如存在过量投料现象，说明其必要性和合理性及其依据。2.3.P.2.2.2 2.3.P.2.2.2 制剂相关特性制剂相关特性简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量
20、特性对比研究结果，注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.3 2.3.P.2.3 生产工艺的开发（生产工艺的开发（1 1）简述生产工艺的选择和优化过程，以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.3 2.3.P.2.3 生产工艺的开发（生产工艺的开发（2 2）汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关
21、物质、溶出度以及其他主要质量指标）。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.4 2.3.P.2.4 包装材料包装材料/容器（容器（1 1）注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应
22、包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）2.3.P.2.4 2.3.P.2.4 包装材料包装材料/容器（容器（2 2）（2）阐述包材的选择依据（3）简述针对所选用包材进行的支持性研究 在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。注
23、明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.5 2.3.P.2.5 相容性相容性 简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性试验的方法和结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.3.12.3.P.3.1生产商生产商 生产商的名称（一定要写全称，公章名称）生产商的地址、电话、传真 生产场所的地址、电话、传真2.3.P.3.2 2.3.P.3.2 批处方批处方 以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。2.3.P.3.3 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制（生产
24、工艺和工艺控制（1 1）（1）工艺流程图：此处可不提供工艺流程图，仅注明信息来源的申报资料编号和页码。（2）工艺描述：以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液
25、的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.3.3 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制（生产工艺和工艺控制（2 2）（3）主要的生产设备 如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。注明信息来源的申报资料编号和页码。（4）大生产的拟定规模：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.3.4 2.3.P.3.4 关键步骤和
26、中间体的控制关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。简述相关研究结果，支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.3.5 2.3.P.3.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-），并简述验证方案，提供验证结果摘要。注明信息来源的申报资料编号和页码。其他制剂：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-）；或者，工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和批生产记
27、录（编号：-，版本号：-），说明是否提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。注明信息来源的申报资料编号和页码。简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。2.3.P.4 2.3.P.4 原辅料的控制原辅料的控制如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、简述的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应说明是否分别提供了制剂生产
28、商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。说明是否提供了原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.12.3.P.5.1质量标准质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.2 2.3.P.5.2 分析方法分析方法 提供质量标准以及进行过研究，但未订入质量标准的各项目具体检测方法。列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.32.3
29、.P.5.3分析方法的验证分析方法的验证 以表格形式逐项总结验证结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.4 2.3.P.5.4 批检验报告批检验报告 说明产品批检验情况，包括批号（明确是否连续生产）、批产量、检验项目、检验结果等信息。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.5 2.3.P.5.5 杂质分析杂质分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于特定杂质给出化学结构，并提供控制限度。以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应说明依据。2.3.P.5.6 2.3.P.5.6
30、质量标准制定依据质量标准制定依据 简述各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，和原研上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.6 2.3.P.6 对照品对照品 药典对照品：来源、批号。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.7.12.3.P.7.1稳定性总结（稳定性总结（1 1）2.3.P.7.12.3.P.7.1稳定性总结（稳定性总结（2 2）2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。说明是否提供了上述相关承诺。基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.7.3 2.3.P.7.3 稳定性数据稳定性数据 按以下例表简述研究结果，注明信息来源的申报资料编号和页码。
