1、第三章 药物代谢动力学 与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具有临床的高活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。研究药物在生物体内的这些过程的科学称为药物代谢动力学。5的原则 根据对现有化学合成药物的总结，发现多数口服有效的药物：相对分子量低于500，lgP CH3 Cl COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CONH2C6H5 CH3 ICl OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH3 CONH2 SO2NH2一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分
2、配一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。系数，如作用于中枢神经系统的药物。NHNHOOORR巴比妥同系物巴比妥同系物RCH2CH=CH2 R 短时短时CHCH2CH2CH3CH3RCH2CH3 RCH2CH2CH(CH3)2 中时中时RCH2CH3 RC6H5 长时长时NONR奎尼卡因同系物奎尼卡因同系物RH 局麻持续时间为局麻持续时间为10 minRC2H5 局麻持续时间为局麻持续时间为121 minRC4H9 局麻持续时间为局麻持续时间为514 min二、药物的离解度二、药物的离解度弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非弱酸和弱碱类药物
3、具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影的影响。响。弱酸弱酸 HA H+A HAA H KapKapH+iuCClg HBB HKapKapH+uiCClg弱酸弱酸 B+H+BH+因此，弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主因此，弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收。（一般胃中要通过小肠吸收。（一般胃中pH1，小肠，小肠pH8）第二节第二节 化学结构方面化学结构方面一、电子云密度一、电子云密度大多
4、数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因大多数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。明显的影响。ClN(CH2CH2Cl)2DNA烷基化相对活性烷基化相对活性 1 0.1H2NN(CH2CH2Cl)2RCOOCH2CH2N(CH2CH3)2局麻活性局麻活性 R ED50(molml-1)C2H5O 0.25 CH3O 0.60 H2N 0.75 HO 1.25 H 6.00 O2N 7.4二、键合类型二、键合类型1.共价键共价键在生物体内，键能大于在生物体内，键能大于40kjmol-1的
5、键，没有酶催化，的键，没有酶催化，不可能断裂，药物一般不与受体或生物大分子形成共不可能断裂，药物一般不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体不能再复原，导价键。但一旦形成共价键结合，受体不能再复原，导致机体形成很大毒性或效用很长。致机体形成很大毒性或效用很长。2.氢键氢键氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中含有氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中含有孤对电子的孤对电子的O，N和卤素特别是和卤素特别是F能与受体，生物大分能与受体，生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用中氢键是重要子间形成氢键，药物与受体的相互作用中氢键是重要的。另外，氢键对增加药物的溶解度起重要
6、的作用。的。另外，氢键对增加药物的溶解度起重要的作用。3.静电键静电键静电键包括离子相互作用，偶极相互作用和离子偶极静电键包括离子相互作用，偶极相互作用和离子偶极相互作用。在药物相互作用。在药物-受体复合物中，最经常出现的是离受体复合物中，最经常出现的是离子子-偶极相互作用和偶极偶极相互作用。当同时存在氢偶极相互作用和偶极偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。键等短距离键时，静电键可得到加强。4.范德华引力范德华引力分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，引力分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，引力强度随相对原子质量增大而增大。当分子相对质量和强度随相对原子质量增
7、大而增大。当分子相对质量和其结构复杂性增加时，分子与分子间的可接触的位点其结构复杂性增加时，分子与分子间的可接触的位点随之增加，因此当药物分子和生物大分子接触时，特随之增加，因此当药物分子和生物大分子接触时，特别是药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将别是药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将对药物对药物-受体复合物稳定性有较明显的影响。当同时存受体复合物稳定性有较明显的影响。当同时存在疏水性相互作用时，范德华引力的作用可得到加强。在疏水性相互作用时，范德华引力的作用可得到加强。5.疏水性相互作用疏水性相互作用疏水性相互作用发生在烃类或含有疏水性相互作用发生在烃类或含有O、N原子的烃结
8、原子的烃结构部分间，在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排构部分间，在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括挤水分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用。药物受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用。药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用是一个明显因素。互作用是一个明显因素。6.电荷转移相互作用电荷转移相互作用富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可通过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相间可
9、通过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较远。药物距较远。药物-受体相互作用常常存在电荷转移相互作受体相互作用常常存在电荷转移相互作用，在一些情况中是药物作用机制的最初阶段。用，在一些情况中是药物作用机制的最初阶段。三、等排异构体三、等排异构体1.有关概念有关概念一些在最外电子层具有相同数目的电子和相同的电子一些在最外电子层具有相同数目的电子和相同的电子排列形式的化合物、基团或原子间的相互关系。生物排列形式的化合物、基团或原子间的相互关系。生物电子等排不仅应在外层电子总数，还应在分子大小、电子等排不仅应在外层电子总数，还应在分子大小、形状（键角）、构象、电荷分布（极化度、诱导效应、形状（键
10、角）、构象、电荷分布（极化度、诱导效应、共轭相应和偶极等）、脂水分配系数、共轭相应和偶极等）、脂水分配系数、pKa、化学反、化学反应性（代谢相应性）和氢键形成能力等方面有相似性。应性（代谢相应性）和氢键形成能力等方面有相似性。经典的生物电子等排体：经典的生物电子等排体：非典的生物电子等排体：非典的生物电子等排体：一价原子和基团；二价原子和基团；三价原子和基团；一价原子和基团；二价原子和基团；三价原子和基团；四价原子和基团；环系等价体。四价原子和基团；环系等价体。环与非环结构互换；类似极性效应基团间互换；官能环与非环结构互换；类似极性效应基团间互换；官能团逆转。团逆转。官能团官能团 m EsF0
11、.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16-CF30.430.88-0.16-SCF30.491.44-COMe0.31-0.55-CHO0.36-0.65-COOMe0.32-0.01-CHCHNO20.320.11某些官能团的等电性、等疏水性和等立体性某些官能团的等电性、等疏水性和等立体性实际上生物电子等排体并不要求全部参数都相似，仅在实际上生物电子等排体并不要求全部参数都相似，仅在某些重要参数上要求其相近，并和生物活性存在相关性。某些重要参数上要求其相近，并和生物活性存在相关性。2.经典生物电子等排体的应用经典生物电子等排体
12、的应用（1）一价原子或基团的互换）一价原子或基团的互换NNNHNOHNNNHNSH嘌呤嘌呤 巯嘌呤巯嘌呤NONH2OClNOCH3OCl乙酰胆碱乙酰胆碱 卡巴胆碱卡巴胆碱NNNNOHH2NNNNNNH2H2N蝶啶蝶啶 氨基蝶啶氨基蝶啶（2）二价原子或基团的互换）二价原子或基团的互换键角相似的二价基团键角相似的二价基团111.53111311221083键角键角/()CH2NHSO基团基团二价生物电子等排体互换时常考虑借助键角相似性的二价生物电子等排体互换时常考虑借助键角相似性的立体相似性。立体相似性。CCOCOCCNHCOONH2NONHNH2NO普鲁卡因普鲁卡因 普鲁卡因胺普鲁卡因胺（3）三
13、价原子或基团的互换）三价原子或基团的互换三价原子或基团的互换的生物电子等排体也较常见，特三价原子或基团的互换的生物电子等排体也较常见，特别是环中原子或基团互换。别是环中原子或基团互换。NHNClNNNNNOHNOS氯氮平氯氮平抗精神病药抗精神病药奥匹哌醇奥匹哌醇抗抑郁药抗抑郁药酮替芬酮替芬抗组胺药抗组胺药3.非经典生物电子等排体的应用非经典生物电子等排体的应用（1）环或非环结构互换）环或非环结构互换SNHH2NOOSNSNHH3COOSHNSNHROOORNHSNHH3COOSNSNHH3COOOHNOHNH2非蔓嗪非蔓嗪厌食剂厌食剂NHO苯丙胺苯丙胺中枢兴奋剂中枢兴奋剂（2）具有类似极性效应
14、基团的互换）具有类似极性效应基团的互换NOOHNNHNNN pKa 4.4 4.9降低血中胆固醇活性降低血中胆固醇活性 1 3（3）官能团的逆转）官能团的逆转NOONOO哌替啶哌替啶镇痛药镇痛药安那度尔安那度尔镇痛活性强于哌替啶镇痛活性强于哌替啶第三节第三节 空间因素空间因素一、分子容积和原子间距离一、分子容积和原子间距离538pm538pmHNCCNHCCHNCCHORORNHORHH720pm360pmCOCH2CH2NCH3HCH3550pm苯海拉明苯海拉明COCH2CH2NEt2H2NO550pm普鲁卡因普鲁卡因NN1450pm十烃季铵十烃季铵二、立体化学二、立体化学1.顺反异构顺反异
15、构HOOH反式反式无雌激素活性无雌激素活性已烯雌酚已烯雌酚雌激素活性雌激素活性HOOH1450pmSClHNSClHNCOOHHH2NH2CHCOOHHCH2NH2H 抗精神病活性抗精神病活性反式反式 顺式顺式抑制纤维蛋白酶原激活因子抑制纤维蛋白酶原激活因子 反式反式 顺式顺式2.光学异构光学异构PhCCC H3O HHN H C H3HPhCCC H3H OHH3C H NHP hCCC H3H OHN H C H3HP hCCC H3O HHH3C H NHD-(-)-麻黄素麻黄素 L-(+)-麻黄素麻黄素 D-(-)-伪麻黄素伪麻黄素 L-()-伪麻黄素伪麻黄素 异构体异构体相对活性相对
16、活性 D-(-)-伪麻黄素伪麻黄素1 DL-伪麻黄素伪麻黄素4 L-()-伪麻黄素伪麻黄素7 L-(+)-麻黄素麻黄素11 DL-麻黄素麻黄素26 D-(-)-麻黄素麻黄素36麻黄素类增压活性麻黄素类增压活性NCONOOHNCONOOHNCONOOH钾通道启开剂钾通道启开剂 (3S,4R)-(-)-色卡林色卡林 (3R,4S)-(+)-色卡林色卡林 (3R,4R)-(+)-色卡林色卡林 相对活性相对活性 2.5 0.014 13.药物的构象药物的构象药物并不一定以其优势构象和受体作用，因此，药物药物并不一定以其优势构象和受体作用，因此，药物与受体作用的构象称为药效构象。因为当药物与受体与受体作用的构象称为药效构象。因为当药物与受体结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不稳定的结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不稳定的构象与之结合，这种构象改变所需能量可由结合过程构象与之结合，这种构象改变所需能量可由结合过程释放的能量来弥补。释放的能量来弥补。
