1、祝贺大会胜利召开！预祝大会圆满成功！祝贺大会胜利召开！预祝大会圆满成功！常用口服降糖药的临床应用常用口服降糖药的临床应用管庆波管庆波山东省立医院山东省立医院主要内容主要内容l2型糖尿病的现代认识型糖尿病的现代认识l常用口服降糖药的特点和进展常用口服降糖药的特点和进展l口服降糖药联合治疗口服降糖药联合治疗2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病2 2个基本环节个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全Adapted from De Fronzo J.Diabetes 1998;37:667687.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖原产生肝糖原产生 葡萄糖摄取葡萄糖摄取-细胞功能不全细胞功能不全胰岛素分泌受损
2、胰岛素分泌受损基因易感性，肥胖，基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式缺乏运动的生活方式著名流行病学家著名流行病学家Paul ZimmetPaul Zimmet在在2004EASD2004EASD大会开幕词中指出大会开幕词中指出：心血管科正在悄悄地心血管科正在悄悄地“偷走偷走”糖尿病患糖尿病患者者第40届欧洲糖尿病学会（EASD）年会2004年9月21世纪控制世纪控制2型糖尿病的方向型糖尿病的方向l血糖达标血糖达标（糖尿病治疗的首要目标）l针对胰岛素抵抗针对胰岛素抵抗l保护保护细胞功能细胞功能l全面达标全面达标l全面控制心血管疾病的危险因素全面控制心血管疾病的危险因素理 性 化 治 疗 方 案l
3、根据根据2型糖尿病型糖尿病病因病因和自然病程中和自然病程中不同时期的病理生理不同时期的病理生理特点对应采用不同的药物治疗方案而提出的新治疗概念特点对应采用不同的药物治疗方案而提出的新治疗概念l保护胰岛功能保护胰岛功能l模拟生理恢复早期胰岛素分泌模拟生理恢复早期胰岛素分泌l改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗l把能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛把能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛细胞和对大血管有细胞和对大血管有保护作用的药物，作为保护作用的药物，作为l一线治疗药物一线治疗药物l联合治疗的基础用药联合治疗的基础用药主要内容主要内容l2型糖尿病的现代认识型糖尿病的现代认识l常用口服降糖药的特点和进展常用口服降糖药的特
4、点和进展l口服降糖药联合治疗口服降糖药联合治疗当今四大类降糖药物l促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类物l抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物l延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂l增强胰岛素作用的药物：TZD各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺和龙(瑞格列奈Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂益处l降低血糖，减少微血管病变l所有l减少大血管病变l二甲双胍（+），糖苷酶抑制剂(+)，格列酮类()l保护细胞功能,延缓疾病发展速度l格列酮类
5、(+)、格列奈类（）促进胰岛素分泌的药物(1)磺磺 脲脲 类类磺脲类（磺脲类（SUSU）l兴奋细胞分泌胰岛素l兼有胰外作用l降低血糖、减轻糖毒性来改善胰岛细胞功能l小剂量可能有保护胰岛功能的作用？l大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？lUKPDS没有证明有胰岛细胞保护作用l对细胞功能的长期影响有待于循证医学证实Kir6.2Ca2+Ca2+kATP SUR1去极化ATPATP及磺脲受体结合过程及磺脲受体结合过程瑞格列奈瑞格列奈与胰岛与胰岛细胞细胞ATP依赖的依赖的钾离子通道上的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性蛋白特异性受体结合受体结合格列本脲格列本脲与与SU受体上分子量受体上分子量大的大的140K
6、da亚基相结合亚基相结合格列美脲格列美脲与与SU受体上的受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用亚基相结合，只需每天一次用药药ATP敏感的钾通道（敏感的钾通道（KATP）是将细胞）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道的重要通道，由内向整流钾通道（Kir6.X）构成通道的功能单位，）构成通道的功能单位，磺脲受体（磺脲受体（SuR）是通道的调节单位）是通道的调节单位胰岛胰岛细胞细胞SUR1/Kir SUR1/Kir 6.26.2高血糖时关闭KATP分泌胰岛素心脏心脏SUR2A/Kir 6.2缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势
7、缩短受损血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2SUR2B/Kir 6.2调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位磺脲类受体存在的部位磺脲类新品种、新剂型、新认识l格列齐特，缓释剂 l格列吡嗪，控释剂 l格列美脲磺脲类新品种、新剂型、新认识l节省胰岛素效果节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少l对体重的中性作用对体重的中
8、性作用l重度低血糖的发生率较少重度低血糖的发生率较少l降血糖的降血糖的“胰外作用胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作，不依赖于促胰岛素释放的作用用l降糖以外的效果，抗氧化应激、抗血小板凝集降糖以外的效果，抗氧化应激、抗血小板凝集l提高病人依从性提高病人依从性瑞易宁瑞易宁(格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片)5mg/片片 每日每日1-4片顿服片顿服药物室（格列吡嗪）药物室（格列吡嗪）服用方便，每日一次；服用方便，每日一次；在在24小时内以恒定速率释放；小时内以恒定速率释放；不会增加体重；不会增加体重；对血脂没有负面影响；对血脂没有负面影响；提高治疗依从性。提高治疗依从性。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。
9、不可咬碎，壳子随粪便排出体外。胃肠传输系统(GITS)技术 药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物释放药物 持续释放剂型持续释放剂型基质剂型基质剂型 惰性基质亲水基质亲脂基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放达美康缓释片达美康缓释片亲水基质剂型亲水基质剂型羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素:高粘度高粘度 低低粘度粘度达美康缓释片剂型特点接近完全的生物利用
10、度接近完全的生物利用度(97%)减少服用剂量（缓释片减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片相当于普通片80mg）吸收不受食物的影响吸收不受食物的影响一天一次一天一次,每天每天2-4片片P.Delrat,et al.Biopharm Drug Dispos.2002;23(4);151-157第三代磺脲类药物格列美脲第三代磺脲类药物格列美脲l格列美脲等药物对SUR1选择性较强，而对SUR2A及SUR2B作用较弱，对缺血预适应影响较小 l胰外降糖作用较强，节省胰岛素;l同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗l低血糖较少l每日1次服药，顺应性较好，18 l格列美脲片剂型：1mg，2mg，3mg。促进胰
11、岛素分泌的药物(2)格列奈类格列奈类非磺脲类非磺脲类INSINS促泌剂格列奈类促泌剂格列奈类与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,控制餐后血糖的效果更好不影响心脏缺血预适应。发生低血糖的机会较低。对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide，诺和龙），诺和龙）l化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物l瑞格列奈与瑞格列奈与SU有以下区别有以下区别l与钾离子通道上分子量为与钾离子通
12、道上分子量为36kDa蛋白质亚基特异性蛋白质亚基特异性结合，不像结合，不像SU类，格列苯脲与类，格列苯脲与140kD的受体蛋白结的受体蛋白结合合l促进胰岛素分泌作用较迅速，在就餐时服用即可，促进胰岛素分泌作用较迅速，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用不必在餐前半小时服用l快速超效快速超效小时达最大血药浓度，半衰期小时小时达最大血药浓度，半衰期小时 瑞格列奈模拟生理性胰岛素分泌瑞格列奈模拟生理性胰岛素分泌有效降低血糖水平有效降低血糖水平l单独用于型糖尿病，可使单独用于型糖尿病，可使空腹空腹及餐后血糖及餐后血糖，HbA1cl与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，与二甲双胍、拜糖平联用可取得
13、良好降糖效果，明显优于单独应用明显优于单独应用l此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就时服用后高血糖，便于病人就时服用l能否减轻对能否减轻对细胞的刺激，从而减慢继发性失效细胞的刺激，从而减慢继发性失效时的发生上有待长期观察作出评价时的发生上有待长期观察作出评价l 剂量：剂量：0.5mgmg，餐前服用。，餐前服用。化学结构：为苯丙氨酸衍生物化学结构：为苯丙氨酸衍生物作用方式基本同磺脲类，但与作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而
14、短暂具快速降低餐后高血糖的作用具快速降低餐后高血糖的作用单独应用低血糖较少单独应用低血糖较少 非磺脲类胰岛素分泌剂非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类）（格列奈类）那格列奈那格列奈(Nateglinide)012345678唐力 120 mg瑞格列奈2 mg 安慰剂时间时间(分分)*与瑞格列奈相比p0.05 14名健康志愿者，交叉、开放，在名健康志愿者，交叉、开放，在48小时内随机分别小时内随机分别服用安慰剂，唐力服用安慰剂，唐力120mg,瑞格列奈瑞格列奈2mg1201008060402000122436胰岛素胰岛素(U/ml)*120100806040200胰岛素胰岛素(U/ml)时间时间(餐后
15、小时餐后小时)*Jyoti B et al.Diabetes Care.2001,24:73-77促进胰岛素分泌的药物(3)胰高糖素肽胰高糖素肽-1(GLP-1)GLP-1类似物类似物 DPP-4抑制剂抑制剂肠促胰岛素分泌因子肠促胰岛素分泌因子(Incretins)l1935年，年，Heller,H证实十二指肠提取物可使餐后高血证实十二指肠提取物可使餐后高血糖降低糖降低l1970年由猪肠中分离出第一种年由猪肠中分离出第一种 incretin-抑胃肽抑胃肽(GIP)，由于此物抑制胃动力及胃酸分泌，以后证实由于此物抑制胃动力及胃酸分泌，以后证实GIP以葡萄以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌糖依赖方式刺
16、激胰岛素分泌l1982年编码胰高糖素原的年编码胰高糖素原的cDNA被克隆，预示胰高糖被克隆，预示胰高糖素原中还含有相关肽，包括素原中还含有相关肽，包括GLP-1(胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1)及及GLP-2lGLP-1约占约占incretin的的3/4，GIP约约1/4用胰岛素钳夹装置以静脉滴注葡萄糖模拟口服糖耐量的血糖曲线相同的血糖曲线所引起的胰岛素分别曲线有显著差别GLP-1分泌及灭活分泌及灭活混合餐混合餐GLP-1(9-36)无活性无活性占占80%以上以上肠肠GLP-1释放释放GLP-1(7-36)活性活性DPP-4混合餐混合餐GLP-1(9-36)无活性无活性肠肠GLP-1释放释放
17、GLP-1(7-36)活性活性DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂增多，内源性GLP-1水平提高抑制抑制DPP-4增加活性增加活性 GLP-1胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)l在葡萄糖刺激下,由肠道L 细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素(incretin)。l生物活性l促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性l促胰岛素生物合成，增加储备l促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡。l能恢复2 型糖尿病患者细胞功能。l抑制胰高糖素分泌l抑制食欲，可降低体重l延缓胃内容物排空由于半衰期短(不到2 min)，需持续静滴,应用受到限制由血液中二肽酶(DPP-)降解目前研究的重点在于延长GLP-1 活性GLP-
18、1 类似物DPP-抑制剂。胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物类似物exendinexendin 4 4(艾桑丁艾桑丁-4)为一天然的为一天然的GLP-1类似物类似物,39肽，肽，源自南美洲蜥蜴源自南美洲蜥蜴(Gila monster lizard)唾液腺唾液腺与与GLP-1GLP-1具有高度同源性具有高度同源性(氨基酸序列呈氨基酸序列呈53%同源性同源性),EX-4 可与可与GLP-1受体结合，为一完全的受体激活受体结合，为一完全的受体激活物物,能发挥能发挥GLP-1GLP-1生物作用。生物作用。由于由于Exendin-4 Exe
19、ndin-4 不被不被DPP-DPP-的底物的底物,不被迅速降解不被迅速降解,作用时间延长作用时间延长皮下注射后的效果可持续数小时，不像皮下注射后的效果可持续数小时，不像GLP-1需持需持续静脉或皮下滴注方能奏效续静脉或皮下滴注方能奏效胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物类似物ExenatideExenatide（倍它，美国倍它，美国Amylin和和Eli Lilly公司）公司）是人工合成的是人工合成的exendin-4exendin-4。是目前唯一完成新药是目前唯一完成新药注册前临床研究的注册前临床研究的GLP-1类似物类似物LiraglutideLiraglutide （丹
20、麦（丹麦Novo Nordisk）：）：和血清和血清白蛋白短暂结合白蛋白短暂结合,体内半衰期为体内半衰期为10h10h。已进入已进入3期期临床。临床。法国法国Aventis公司和丹麦公司和丹麦Zealand公司近期又宣公司近期又宣布合作研究布合作研究Exendin-4的另一衍生物的另一衍生物ZP10。DPP-抑制剂抑制剂DPP-：丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶,能分解能分解2 2号位点为脯氨酸或号位点为脯氨酸或丙氨酸的多肽，包括丙氨酸的多肽，包括GLPGLP1 1 和和葡萄糖依赖性促胰岛素多葡萄糖依赖性促胰岛素多肽肽(GIP)(GIP)。DPP-抑制剂抑制剂的的作用作用可保护内源性可保护内源性GLP
21、-1GLP-1、GIPGIP免受免受DPP-IVDPP-IV的迅速降解的迅速降解加强加强GLP-1GLP-1的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应可改善动物糖代谢，并对可改善动物糖代谢，并对2 2型糖尿病取得了效果型糖尿病取得了效果,其不其不良反应很少良反应很少已研制出数种口服有效的已研制出数种口服有效的DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂维格列汀维格列汀Viltagliptin(GalvusViltagliptin(Galvus)西格列汀西格列汀 Sitagliptin(JanuviaSitagliptin(Januvia)抑制DPP-4增加内源性活性 GLP-
22、1混合餐混合餐GLP-1(9-36)无活性无活性肠肠GLP-1释放释放GLP-1(7-36)活性活性DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀，维格列汀已在国内完成注册试验，已经上报SFDA，2008年有可能上市维格列汀维格列汀Viltagliptin(Galvus)、西格列汀、西格列汀 Sitagliptin(Januvia)l二者皆口服有效，迅速吸收l皆能抑制 DPP-4 活性，口服后 1530 分钟，血浆 DPP-4 活性被抑制近于 100%，抑制80%达16小时以上l皆可每日口服1次，剂量皆为每日100 mgl肝功能减退时，二者药动学无明显变化l肾功能减退时Sitagliptin血浓度升
23、高，FDA建议用前测肾功能肌酐清除率50 ml/分，用量减为 50 mg/日30 ml/分，用量减为 25 mg/日DPP-抑制剂抑制剂DPP-抑制剂抑制剂维格列汀用于维格列汀用于2型糖尿病型糖尿病(单药治疗单药治疗)l单药治疗，于基线HbA1c 在 7.5%左右者l空腹血糖下降 0.70.9 mmol/Ll餐后血糖降 1.5 mmol/LlHbA1c 降 0.40.6%l于基线HbA1c 8%或以上，降0.70.9%l单药与罗格列酮(RSG)比较，HbA1c下降相仿(24周)l体重不变，RSG增加 1.6 kgl水肿较少(2.1%比4.1%）l单药与二甲双胍(Met)比较lHbA1c下降较少
24、(1.0%比1.4%）DPP-抑制剂抑制剂维格列汀用于维格列汀用于2型糖尿病型糖尿病(联合用药联合用药)l加用至原用二甲双胍控制不佳者HbA1c 0.7%(3个月)1.1%(1年时)l592 例分至单用维汀，维汀加吡格列酮(PIO)，单用PIO，维汀100 mgPIO 30 mg，HbA1c 降1.9%l维汀加用至病程 14.6 年，已用胰岛素 6.3 年，日均Ins量82单位，HbA1c 8.9%l疗程 24 周：HbA1c于联合维汀 0.5%，单用Ins 0.2%l低血糖事件：联合维汀组较少，较轻(33例，113事件，严重者0，比45例，185事件，严重者6)DPP-抑制剂抑制剂西格列汀用
25、于西格列汀用于2型糖尿病型糖尿病l单药治疗，两种剂量，100 mg，200 mg/日l安慰剂对照，24周，基线HbA1c 8.1%lHbA1c分别下降0.79%，0.94%l空腹血糖下降 1.2 mmol/L，餐后血糖下降 3.0 mmol/Ll联合用药：原用二甲双胍，加用西格列汀100 mg/日，24周时，HbA1c由基线降低0.65%l联合用药：原用二甲双胍，基线HbA1c 7.5%，分别加用西格列汀或格列吡嗪l2组血糖下降相仿l低血糖格列吡嗪组明显较多(32%比5%)l体重比较，格列吡嗪组增加2.5 kgl原用吡格列酮，基线HbA1c 8.0%，加用西格列汀24 周，HbA1c降低0.7
26、%二二 甲甲 双双 胍胍Metformin effect sitesGlucoseProductionInsulinGlucoseUptakeLipolysisFattyAcidsBloodGlucoseweak effectmain effect for lowering FPG(effect on glucose clearanceweak effect insulin-stimulated)二甲双胍二甲双胍l以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂l主要降低空腹高血糖l不增加体重，有轻度降体重作用，可能与其轻度降低食欲有关l不刺激胰岛素分泌，单用甚少引起低血糖l双胍类药物原发性失效约5-20%，
27、继发性失效每年5-10%l对血脂谱具有利影响，可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇l降低PAI-1l适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗l肥胖患者效果显著,作为首选Metformin ContraindicationsRenal dysfunctionSevere liver diseaseUse of iv contrast mediaMajor surgical proceduresCongestive heart failureAcute myocardial infarctionHistory of lactic acidosisHistory
28、of alcohol abuse双胍类应用要点l除非有肾损害的证据和危险，应开始二甲双胍的治疗；除非有肾损害的证据和危险，应开始二甲双胍的治疗；由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量l应用二甲双胍者，应监测肾脏功能应用二甲双胍者，应监测肾脏功能(GFR60ml/min(GFR60ml/min禁用禁用).).lUKPDSUKPDS结果显示，肥胖的结果显示，肥胖的2 2型糖尿病患者，推荐为一线用型糖尿病患者，推荐为一线用药。药。l乳酸酸中毒是二甲双胍用于肾功损害的病人的罕见不良乳酸酸中毒是二甲双胍用于肾功损害的病人的罕见不良反应（常致死），尤其发生在大剂量
29、应用和加量过快时。反应（常致死），尤其发生在大剂量应用和加量过快时。GFR（男）=（140-年龄）88.4体重(血肌酐mmol/L72)(女性=GFR（男）0.85)IDF2005年全球年全球2型糖尿病诊疗指南型糖尿病诊疗指南噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(Thiozolidiones，TZDs，格列酮类)格列酮类的作用机理格列酮类的作用机理qPPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR-。q其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢
30、稳定和胰岛素作用的重要调控子。口服降糖药噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscle-细胞细胞噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮（罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅文迪雅)每日每日mg或或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服，分次服效果稍优于次分次服效果稍优于次罗格列酮有望较长期保持疗效罗格列酮有望较长期保持疗效吡格列酮（吡格列酮（Pioglitazone）15mg片，每日片，每日15、30、或、或45mg，日服一次即可。单独，日服一次即可。单独应用，剂量足够时，应用，剂量足够时，Hb
31、A1c平均下降约平均下降约1.5%，血糖愈高者，血糖愈高者，下降愈明显。，下降愈明显。格列酮类的不利作用格列酮类的不利作用l体重增加l血红蛋白降低l钠、水潴留、水肿l充血性心衰但CHF死亡率不增l黄斑水肿(较少见)l骨折(女性，外周)lLDL-C上升噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮与心血管事件及心血管死亡罗格列酮与心血管事件及心血管死亡lNissen、meta分析，2007l42项随机对照试验，40项小型，多为6个月l心血管事件 风险比 1.43p0.03l心血管死亡 风险比 1.64差异无显著性l3项大型、多中心 RCT(DREAM、ADOPT、RECORD中期)l平均随访3.
32、5年lRSG(6311例)、对照(7756例)l心梗、卒中、心血管死亡l相对危险比：1.03比1，无差别罗格列酮与心血管事件及心血管死亡罗格列酮与心血管事件及心血管死亡l药物安全性流行病学研究l3项美国保健数据l心梗住院或行冠脉搭桥l涵135万2型糖尿病患者l心梗风险RSG与其他抗糖尿病药物相仿l心梗风险RSG与PIO之间无差异罗格列酮与心血管事件及心血管死亡罗格列酮与心血管事件及心血管死亡美国FDA，2007年7月30日，顾问专家委员会(内分泌代谢、药物安全性)22位/23人：将罗格列酮保留在市场20位/23人：说明书上加框警示，增加该药有潜在的心血管风险美国FDA，2007年11月14日文
33、迪雅被保留在市场上，同时继续评定其安全性目前尚无足够的证据表明文迪雅在心脏事件或死亡上与另一些口服治疗糖尿病药物有差别已有心脏病或心血管高危的2型糖尿病患者需与医生讨论这一重新修订的警示，并对其治疗方案进行评估FDA告知医护人员对服用文迪雅的患者密切观察心血管危险性罗格列酮与心血管事件及心血管死亡罗格列酮与心血管事件及心血管死亡-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞粘膜细胞多糖被消化分解的模式图阿卡波糖阿卡波糖寡糖寡糖小肠细胞小肠细胞-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶阿卡波糖：作用机制消化消化/吸收吸收用阿卡波糖用阿卡波糖不用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收阿
34、卡波糖延缓碳水化合物的吸收阿卡波糖：药代动力学特点l主要作用部位在小肠绒毛刷状缘l抑制糖苷酶l具有可逆性l不影响葡萄糖总体吸收l不影响能量供给和营养物质吸收l对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖l仅12的活性抑制剂经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受l对肝、肾影响小，轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量l抑制-糖苷酶，延缓糖吸收，减轻餐后高血糖l减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素，减轻细胞负担l提高胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显l可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1：l抑制胰高糖素、抑制食欲l
35、单独应用不引起低血糖l不增加体重，反可降低体重l降低高甘油三酯血症阿卡波糖：作用特点l用于2型糖尿病的全过程并奏效lIGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量l早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效l较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果l用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗，阿卡波糖的适应症阿卡波糖：禁忌或慎用l对阿卡波糖过敏者 l18岁以下患者l妊娠及哺乳期妇女l慢性胃肠功能紊乱者（手术）l严重肝肾功能损害者主要内容主要内容l2型糖尿病的现代认识型糖尿病的现代认识l常用口服降糖药的特点和进展常用口服降糖药的特点和进展l口服降糖药联合治疗口服降糖药联合治疗口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白口
36、服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究)l磺脲类0.9-2.5%l二甲双胍0.8-3.0%l-糖苷酶抑制剂 0.4-1.3%l噻唑烷二酮1.1-1.6%l非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈)1.7-1.9%(那格列奈)0.6-1.0%Steven V et al.Southern Medical Journal 2005,3(18);363-371l联合应用作用方式不同的药物联合应用作用方式不同的药物l发扬各自优点发扬各自优点l作用互补，提高疗效作用互补，提高疗效l小剂量联合用药，而不是单一药物剂量递增小剂量联合用药，而不是单一药物剂量递增l减轻各自不足之处减轻各自不足之处l减少副作用，
37、提高安全性减少副作用，提高安全性l多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖血糖lOnly approximately 25%of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required polypharmacy.早期联合治疗的益处早期联合治疗的益处胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂（磺脲、格列奈类）（磺脲、格列奈类）胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素五类不同机制的抗高血
38、糖药物五类不同机制的抗高血糖药物可单独或联合应用可单独或联合应用 中国2型糖尿病防治指南（2007）中国2型糖尿病防治指南（2007）真正做到血糖达标率的提高真正做到血糖达标率的提高l与时俱进、更新观念与时俱进、更新观念l强调针对强调针对病因治疗、早期治疗、联合治疗以及个体化治病因治疗、早期治疗、联合治疗以及个体化治疗疗。l采纳新的科学的治疗手段，掌握更多更精良的治疗手段。采纳新的科学的治疗手段，掌握更多更精良的治疗手段。l采用实现达标而低血糖发生率低的药物和方案采用实现达标而低血糖发生率低的药物和方案l探索新的药物，方法及方案探索新的药物，方法及方案l加强病人及高危人群的教育，宣传科学的糖尿病防治知加强病人及高危人群的教育，宣传科学的糖尿病防治知识，避免虚假广告宣传的影响。识，避免虚假广告宣传的影响。医生医生l悲观悲观l无能无能l失误失误 病人病人l无助无助l失望失望巫医神汉灵丹妙药任其发展人生无望 寻求解脱Thanks
