1、2011年IDSA MRSA诊治指南与研究进展宁波大学附属医院呼吸科邓在春内容提要IDSA2011年MRSA诊治指南利奈唑胺最新研究进展G+菌是院内感染最主要的致病菌之一；随着广谱抗菌药物的大量应用，G+菌耐药现象日益严重MRSA已成为院内肺炎最主要的致病菌之一MRSA感染危害严重，患者病死率高早期诊断、早期治疗，是提高患者生存率的有效手段因此，IDSA于2011年制订了MRSA感染诊治指南，以期更好指导临床合理用药uMRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一u美国感染性疾病学会(IDSA)发表了MRSA感染治疗指南lIDSA标准和临床指南委员会(SPGC)组织成人及儿童感染性疾病专家制
2、定MRSA感染的临床治疗指南l该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.推荐和证据级别分类/级别定义推荐强度A支持证据充分B支持证据一般C支持证据较少证据级别证据来源：1项严格的随机、对照研究证据来源：1项设计良好的非随机临床研究；多中心队列或病例对照分析研究；多重时间序列研究；或值得关注的非对照试验结果证据来源：权威机构的意见；临床经验；描述性研究；专家委员会报告Catherine Liu et al.Clinical Infectious Di
3、seases.2011;52:138.6指南正文MRSA感染患者的治疗推荐I.在CA-MRSA时代，SSTIs的治疗II.复发性MRSA SSTIs的处理III.MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗IV.MRSA肺炎的治疗V.MRSA引起的骨和关节感染的治疗VI.CNS MRSA感染的治疗VII.辅助疗法在MRSA感染治疗中的地位VIII.万古霉素剂量和监测的推荐IX.万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗X.持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理XI.新生儿MRSA感染的处理MRSA感染治疗推荐感染治疗推荐8在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗 成人 对于需经验性
4、覆盖CA-MRSA的SSTI门诊患者，可选择的口服抗生素：克林霉素（A-II），增效磺胺甲基异噁唑（TMP-SMX）（A-II），四环素类（强力霉素或美满霉素）（A-II）和利奈唑胺（A-II）。如需同时覆盖-溶血性链球菌和CA-MRSA，则有以下选择：克林霉素单用（A-II）或TMP-SMX或四环素类联合-内酰胺类（如阿莫西林）（A-II）或单独使用利奈唑胺（A-II）。9在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗成人对于复杂性SSTI的住院患者除了外科清创和广谱抗生素治疗之外，在未获得培养结果之前，应考虑经验性治疗MRSA。药物选择如下：IV 万古霉素（A-I），PO或
5、IV 利奈唑胺 600mg，每天两次（A-I），达托霉素 4mg/kg/次IV，每日一次（A-I），telavancin 10mg/kg/次，每日一次（A-I）和克林霉素 600mg IV或PO每日3次（A-III）。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。疗程建议为714天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。10在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗儿童 对于cSSTI的住院儿童患者，推荐万古霉素（A-II）。如果患者病情稳定，且没有伴发的菌血症或血管内感染，若克林霉素耐
6、药率较低（如10%），可经验性使用克林霉素 10-13mg/kg/次，IV q6-8h（40mg/kg/日），如是克林霉素敏感株则可调整为口服治疗（A-II）。也可选用利奈唑胺，12岁，600mg PO/IV q12h；12岁，10mg/kg/次 PO/IV q8h（A-II）。11MRSA肺炎成人32.严重社区获得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有坏死、浸润性空洞或脓胸，建议在取得痰培养和/或血培养结果之前应经验性治疗MRSA（A-III）。33.对于健康护理机构相关性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，静滴万古霉素（A-II）或利奈唑胺600mg PO/IV每日
7、两次（A-II）或克林霉素 600mg PO/IV每日三次（B-III），如果菌株对其敏感，根据感染的程度，建议治疗疗程为721天。34.伴发脓胸的MRSA 肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需结合引流（A-III）。12MRSA肺炎儿童35.对于儿童，推荐静滴万古霉素（A-II）。如果患儿病情稳定，无进行性菌血症或血管内感染，经验性治疗可选用克林霉素10-13 mg/kg/次 IV q68 h（40 mg/kg/day）,如克林霉素耐药率低（如10%）。如果为克林霉素敏感菌株，可换用克林霉素口服治疗。也可选用利奈唑胺，12岁，利奈唑胺600 mg PO/IV每日两次；12岁，利奈唑胺10
8、 mg/kg/次 q8h。13MRSA肺炎证据总结在治疗MRSA肺炎时，万古霉素有较高的失败率两个大型研究的回顾性亚组分析表明，对于MRSA肺炎，利奈唑胺较万古霉素有更好的临床治愈率和生存率目前，利奈唑胺是否优于其他药物，仍不明确，相关的研究正在进行此研究就是1001研究14MRSA菌血症和感染性心内膜炎菌血症和感染性心内膜炎，自体瓣膜 对于无并发症的菌血症成人患者（指血培养结果呈阳性且有以下几条：排除心内膜炎；没有植入假体；初始培养后24天再次培养无MRSA生长；有效治疗72 h内退热；没有转移性感染），建议使用万古霉素（A-II）或达托霉素6 mg/kg/次 IV，每日1次（A-I），至少
9、2周。对于有并发症的菌血症患者（指血培养结果呈阳性但不符合无并发症菌血症标准的患者），根据感染程度，建议疗程46周。部分专家建议高剂量达托霉素，810 mg/kg/次 IV，每日1次（B-III）。对于感染性心内膜炎成人患者，建议使用万古霉素（A-II）或达托霉素6 mg/kg/次 IV，每日1次（A-I），疗程6周。部分专家建议高剂量达托霉素，810 mg/kg/次 IV，每日1次（B-III）。15MRSA菌血症和感染性心内膜炎感染性心内膜炎，人工瓣膜27.IV万古霉素加利福平300 mg PO/IV q8h，至少6周，加庆大霉素1 mg/kg/次 IV q8h，共2周（B-III）。28
10、.建议进行心脏瓣膜置换手术早期评估（A-II）。儿童患者29.对于菌血症和感染性心内膜炎儿童患者，建议万古霉素15 mg/kg/次 IV q6h（A-II）。疗程26周，取决于感染来源、是否有血管内感染以及感染的转移灶。有关儿童使用的其他替代药物的安全性和有效性数据有限，但达托霉素610 mg/kg/次 IV，每日1次可能是一种选择（C-III）。如果担心感染性心内膜炎或血管内感染源，则不应使用克林霉素或利奈唑胺，但如果儿童患者的菌血症被迅速清除并与血管内病灶无关则可考虑使用（B-III）16MRSA骨及关节感染成人38.可静脉使用的抗生素包括静脉用万古霉素（B-II）及达托霉素6mg/kg/
11、次，qd（B-II）。有些抗生素有静脉和口服两种剂型，包括：TMP-SMZ 4mg/kg/次，bid 联合利福平600mg，qd（B-II），利奈唑胺600mg，bid（B-II），以及克林霉素600mg q8h（B-III）。39.有专家建议在使用以上推荐抗生素时应联合利福平600mg qd或者300-450mg po bid（B-III）。对于同时伴发菌血症的患者应该加用利福平直至菌血症清除。17MRSA骨及关节感染儿童47.对于儿童急性血行MRSA骨髓炎和化脓性关节炎，推荐使用静脉万古霉素（A-II）。如果患者稳定并且除外进行性的菌血症或血管内感染，可经验性应用克林霉素静脉1013 mg
12、/kg/次，q6-8h（总剂量40mg/kg/d），若克林霉素耐药率较低（如10%）。如果菌株敏感，可将静脉用药改为口服序贯（A-II）。确切的治疗疗程应该视个体情况而调整，一般来说对于化脓性关节炎的疗程至少要34周左右，而骨髓炎至少要46周。48.除了万古霉素和克林霉素，其他选择包括：达托霉素6mg/kg/天 IV qd（C-III）或者利奈唑胺600mg PO/IV一日两次（12岁儿童），12岁儿童剂量为10mg/kg/次，Q8h（C-III）。18CNS MRSA感染成人脑膜炎 49.推荐静脉注射万古霉素2周（B-II）。一些专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg B
13、id（B-III）。50.其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h （B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。脑脓肿，硬膜下积脓，硬脊膜外脓肿 53.静脉注射万古霉素46周（B-II）。一些专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。54.其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h（B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。19CNS MRSA感染成人海绵状感染性血栓或硬脑膜静脉窦感染性性血栓 55.如有可能，应进行感染或脓肿的相邻部
14、位的切开引流（A-II）。抗凝治疗是存在争议的。56.静脉注射万古霉素46周（B-II）。部分专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。57.其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h（B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。20CNS MRSA感染儿童58.静脉注射万古霉素（A-II）。21万古霉素剂量和监测的推荐同2009年IDSA万古霉素治疗指南基本一致，强调了以下几点：1.对于危重患者，建议给予25-30mg/kg的负荷剂量；2.对于重症感染，万古霉素谷浓度应该在15-20mg/kg；
15、3.对于重症感染，肥胖症，肾功能不全或血流动力学不稳定患者，需要监测万古霉素谷浓度22成人持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理 72.如果分离的菌株敏感，考虑使用高剂量的达托霉素（10 mg/kg/day），联合其他药物（如庆大霉素1 mg/kg IV q8 h，利福平 600 mg PO/IV 每天 或300450 mg PO/IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，MP-SMX 5 mg/kg IV bid或-内酰胺类抗生素）（B-III）。73.如果菌株对万古霉素和达托霉素的敏感性降低，可考虑以下选择：喹奴普丁-达福普汀750 mg/kg/次 IV q8h，TM
16、P-SMX 5 mg/kg/次 IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，telavancin 10 mg/kg/次 IV qd（C-III）。以上药物可单独使用或与其他抗生素联用。指南推荐IDSA MRSA感染诊治指南推荐，利奈唑胺可用于下列MRSA感染性疾病：皮肤软组织感染肺炎骨关节炎感染中枢神经系统感染大量循证医学证据支持利奈唑胺治疗MRSA感染具有显著临床疗效及良好的安全性IDSA MRSA诊治指南推荐意见(1)疾病推荐治疗方案推荐等级SSTI脓肿、疖、痈 切开、引流 A-II化脓性蜂窝织炎 克林霉素 TMP-SMX 多西环素 米诺环素 利奈唑胺 A-II非化脓性蜂窝织
17、炎 内酰胺类(如：头孢菌素和双氯西林)克林霉素 内酰胺类和/或TMP-SMX或四环素 利奈唑胺 A-II复杂性皮肤软组织感染 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 替拉泛星 克林霉素 A-I/A-II A-I/A-II A-I/ND A-I/ND A-III/A-IICatherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.IDSA MRSA诊治指南推荐意见(2)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.疾病推荐治疗方案推荐等级肺炎 万古霉素 利奈唑胺 克林霉
18、素 A-II A-II B-III/A-II疾病推荐治疗方案推荐等级菌血症及感染性心内膜炎菌血症 万古霉素 达托霉素 A-II A-I/C-III感染性心内膜炎，原瓣膜 与菌血症推荐一致感染性心内膜炎，假瓣膜 万古霉素+庆大霉素+利福平 B-III持续菌血症 当万古霉素治疗失败后，尚无有效治疗方案IDSA MRSA诊治指南推荐意见(3)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.疾病推荐治疗方案推荐等级骨关节感染骨髓炎 万古霉素 达托霉素 利奈唑胺 克林霉素 TMP-SMX及利福平 B-II/A-II B-II/C-
19、III B-II/C-III B-III/A-II B-II/ND脓毒性关节炎 万古霉素 达托霉素 利奈唑胺 克林霉素 TMP-SMX B-II/A-II B-II/C-III B-II/C-III B-III/A-II B-II/NDIDSA MRSA诊治指南推荐意见(4)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.疾病推荐治疗方案推荐等级中枢神经系统感染脑膜炎 万古霉素 利奈唑胺 B-II B-II脑脓肿，硬膜下脓肿，脊硬膜外脓肿 万古霉素 利奈唑胺 TMP-SMX B-II B-II C-III/ND海绵体脓毒
20、性血栓及硬脑膜静脉瘘 万古霉素 利奈唑胺 TMP-SMX B-II B-II C-III/NDIDSA指南对于利奈唑胺的推荐变化2011年年IDSA指南：利奈唑胺拥有更多的循证证据推荐指南：利奈唑胺拥有更多的循证证据推荐指南年份2005ATS-IDSA2005ATS-IDSA指南指南2011-IDSA2011-IDSA指南指南肺炎皮肤软组织感染持续性或持续性或万古霉素失败MRSAMRSA菌血症感染性心内膜炎脑膜炎肺脓肿脓胸腹膜炎骨髓炎关节炎更多更多循证循证证据推荐证据推荐Liu C,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Dis
21、eases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children.CID 2011:52.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associated Pneumonia.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.内
22、容提要IDSA2011年MRSA诊治指南利奈唑胺最新研究进展Mark Kunkel,MD,Jean E.Chastre,MD,Marin Kollef,MD,Michael Niederman,MD Andrew F.Shorr,MD,MPH,Richard G.Wunderink,MD,William McGee,MD Stephen Olvey,MD,Arlene Reisman,MPH,Alice Baruch,MD,PhD研究简介IV期、双盲、随机、对照、多中心非劣效性研究嵌套优效性实验 比较利奈唑胺和万古霉素治疗由MRSA所致院内获得性肺炎(包括健康护理相关性肺炎)的比较万古霉素剂量
23、由体重、肌酐清除率和血药浓度决定研究概况共入选156个研究中心美国 90(58%)、欧洲 28(18%)、拉丁美洲 16(10%)、亚洲 13(8%)、其他 9(6%)1225例患者入选448例确诊为MRSA肺炎（MITT人群）348例在研究结束时可评价（PP人群）339例纳入首要分析研究设计1:1随机治疗7-14天(若为菌血症则治疗21天)EOT随访EOT5天内EOS随访EOT后7-30天万古霉素剂量应由未被双盲的药剂师根据患者肌肝清除率及药物谷浓度调整初始头孢吡肟或覆盖其它G-菌(对MRSA无活性)研究评价点主要评价点：评估每例入选研究的MRSA患者(PP)在研究结束时(EOS)临床疗效次
24、要评价点：mITT人群在EOS时临床疗效mITT及PP人群在治疗结束时(EOT)时临床疗效mITT及PP人群在EOT及EOS时的微生物学疗效治疗后60天患者生存率MRSA感染的意向治疗人群(MRSA及非MRSA人群)的安全性分析患者基本特征利奈唑胺利奈唑胺n=172；n(%)万古霉素万古霉素n=176；n(%)性别 男性116(67.4)112(63.6)女性56(32.6)64(36.4)种族 白人119(69.2)112(63.6)黑人18(10.5)28(15.9)亚洲人27(15.7)28(15.9)基线通气人群125(68.3)140(74.5)基线伴菌人群10(5.5)20(10.
25、6)平均值平均值利奈唑胺利奈唑胺n=172 万古霉素万古霉素n=176年龄(岁数)60.761.6体重(kg)78.176.5基线 Apache II 评分(s.e.)17.2(0.5)17.4(0.5)基线modified CPIS 评分(s.e.)9.7(0.2)9.4(0.2)主要疗效评价点：EOS时PP人群临床疗效利奈唑胺显著优于万古霉素百分比95/165 81/17470/165 93/1747/1652/174P=0.04295%CI(0.5%,21.6%)*排除分析。敏感率分析不明确，遗失及不确定是否治疗成功或是失败。次要疗效评价点：EOT时PP人群临床疗效利奈唑胺显著优于万古霉
26、素百分比150/180 130/18630/180 56/1303/1802/186P=0.00295%CI(4.9%,22.0%)*排除分析。敏感率分析不明确，遗失及不确定是否治疗成功或是失败。150例利奈唑胺治疗成功的患者中76例治愈，74例改善 130例万古霉素治疗成功的患者中70例治愈，60例改善次要疗效评价点：EOS时mITT人群临床疗效利奈唑胺显著优于万古霉素百分比102/186 92/20584/186113/20538/18619/205P=0.04995%CI(0.1%,19.8%)*排除分析。敏感率分析不明确，遗失及不确定是否治疗成功或是失败。次要疗效评价点：EOT时mIT
27、T人群临床疗效利奈唑胺显著优于万古霉素百分比161/201 145/21440/20169/21423/20110/214P=0.00495%CI(4.0%,20.7%)EOT时PP人群微生物学疗效利奈唑胺优于万古霉素结果PP人群利奈唑胺n=182n(%)万古霉素n=188n(%)分析患者数182(100)188(100)成功149(81.9)114(60.6)根除76(41.76)59(31.38)假定根除7355失败33(18.1)74(39.4)持续存在1650假定持续存在1724缺失/不确定10*缺失或不确定患者不纳入分析EOT时成功率（时成功率（PP）:P 0.001，95%CI(12.3%,30.2%)利奈唑胺具有良好的安全性不良事件利奈唑胺n=597n(%)万古霉素n=587n(%)贫血30(5.2)42(7.2)肾衰/氮质血症23(3.8)42(7.2)心搏骤停11(1.8)13(2.2)血小板减少8(1.3)13(2.2)胰腺炎5(0.8)1(0.2)多发性神经炎2(0.3)0中性粒细胞减少2(0.3)1(0.2)全血细胞减少2(0.3)1(0.2)急性心肌梗死02(0.3)感觉异常01(0.2)
