1、抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略重症感染与医院感染重症感染与医院感染重症感染的病原学以医院感染为例重症感染的病原学以医院感染为例 医院感染病原体流行病学医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略 抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略SIRS plus Documented Severe SepsisSepsis plus Septic shockSevere sepsis and despiteadeq
2、uate ressucitationat least 2 of the followingT38C or 90 beats/minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml,10%immature formsACCP/SCCM consensus conference 1992Mortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshock临床决策 临临 床床 决决 策策证证 据据 病人资料病人资料 基础、临床、流行病学研究基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（随机对照研究（RCT）系统综述系统综述知知 识
3、识病人病人/医生因素医生因素 文化信仰文化信仰 个人价值个人价值 经验经验 文化程度文化程度外部的规定和限制外部的规定和限制 政策法律政策法律 社会标准社会标准 时间时间 医药费报销医药费报销指指 南南伦伦 理理 道道 德德重症感染重症感染宿主因素宿主因素Host factorn免疫缺陷免疫缺陷u高龄高龄u疾病疾病u治疗治疗临床疾病感染所致临床综合征临床疾病感染所致临床综合征n中枢神经系统中枢神经系统CNSn医院获得性肺炎医院获得性肺炎HAPu呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnian菌血症菌血症Bacteremiau肺炎肺炎pneumoni
4、au原发性或不明原因原发性或不明原因Primary or unknownn严重软组织感染严重软组织感染Severe soft tissue重症感染病原体和背景重症感染病原体和背景高致病性病原体高致病性病原体High virulence pathogensu金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌S.aureusu铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌P.aeruginosau化脓性链球菌化脓性链球菌S.pyogenes医院获得性感染医院获得性感染Nosocomial infectionsu病人因素病人因素Patient factors免疫缺陷免疫缺陷Immunocompromized病情危重病情危重Critically
5、 illu病原体因素病原体因素Pathogen factors高致病性和高致病性和/或难治性微生物或难治性微生物Virulent and/or difficult to treat organisms 医院感染的定义医院感染的定义 广义定义：广义定义：任何人员任何人员在医院活动期间遭受在医院活动期间遭受 病原体侵袭而引起的任何诊断病原体侵袭而引起的任何诊断 明确的感染或疾病明确的感染或疾病 狭义定义：狭义定义：住院病人住院病人在住院期间遭受病原体在住院期间遭受病原体 侵袭而引起的任何诊断明确的感侵袭而引起的任何诊断明确的感 染或疾病染或疾病 医院感染的定义医院感染的定义WHO 住院病人住院病人
6、 陪诊人员陪诊人员 医院工作人员因医疗、护理工作医院工作人员因医疗、护理工作 被感染而引起任何临床显示症状的微生物被感染而引起任何临床显示症状的微生物 性疾病性疾病,不管受害对象在医院期间是否出现不管受害对象在医院期间是否出现 症状症状.医院感染的定义医院感染的定义CDC住院病人发生的感染住院病人发生的感染,而在其入院时尚未发生而在其入院时尚未发生此感染也未处于此感染的潜伏期此感染也未处于此感染的潜伏期.对潜伏期不明的感染对潜伏期不明的感染,凡发生于入院后者皆可凡发生于入院后者皆可列为医院感染列为医院感染.若入院时已发生的感染直接与上次住院相关若入院时已发生的感染直接与上次住院相关亦列为医院感
7、染亦列为医院感染.医院感染的定义中国医院感染的定义中国凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感染而引起的任何显示症状的疾病染而引起的任何显示症状的疾病,不管受害对不管受害对象在医院期间是否出现症状象在医院期间是否出现症状,均应称为医院感均应称为医院感染染.“住院病人和医院职工在医院里受到的感染住院病人和医院职工在医院里受到的感染并出现症状者并出现症状者”医院感染的分类医院感染的分类病原体来源病原体来源 内源性感染内源性感染 外源性感染外源性感染 感染部位感染部位 呼吸系统、泌尿系统、消化系统呼吸系统、泌尿系统、消化系统 心血管系统、皮肤软组织、手术切口心血管
8、系统、皮肤软组织、手术切口、血流、血流微生物种类微生物种类 病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。体来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。即所谓条件致病菌造成的感染。即所谓条件致病菌造成的感染。寄生部位的改变寄生部位的改变 菌群失调菌群失调 医院感染内源性医院感染医院感染内源性医院感染 医院感染外源性医院感染医院感染外源性医院感染 也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人到病
9、人，医务人员到病人的直接感染以及通过物到病人，医务人员到病人的直接感染以及通过物品对病人的间接感染。品对病人的间接感染。HAZARDS IN THE ICUWeinstein RA.Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S院内感染特征院内感染特征耐药菌感染为主耐药菌感染为主条件致病菌为主条件致病菌为主伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年等免疫缺陷、老年等大多与医疗有关：手术、大多与医疗有关：手术、ICUICU、抗生素抗生素治疗困难、病死率高治疗困难、病死率高医院感染医院感染并不等同于并不等同于重症感染重症感染重症感染与
10、医院感染重症感染与医院感染重症感染的病原学以医院感染为例重症感染的病原学以医院感染为例 医院感染病原体流行病学医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略 抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略Martin GS et al.New Engl J Med 2003;348:1546-54PREVALENCE:ICU(EUROPE)研究设计:点发生率n17国家,1447 个ICU,10,038病人医院感染n4,501 病人发生医院获得性感染(44.8%)u 肺炎:
11、967(46.9%)u 其它下呼吸道感染:368(17.8%)u 泌尿道感染:363(17.6%)u 血流感染:247(12.0%)Source:Vincent J-L,et al.JAMA 1995;274:639-644.内科内科ICUICU医院感染主要部位医院感染主要部位n=13,592Richards MJ,et al.Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:510-515 EMERGING PATHOGENS8 百万额外住院日88,000 死亡45亿$费用70%是由于至少对一种抗感染药物耐药微生物所致Martone,et al(1992).In:H
12、ospital Infections,3rd Edition(Bennett and Brachman,Eds.):577-96美国医院感染常见菌群构成的变化美国医院感染常见菌群构成的变化绿脓杆菌绿脓杆菌13.3%肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌12.2%大肠杆菌大肠杆菌8.9%肠杆菌属肠杆菌属7.7%其他其他院张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，中华医学杂志中华医学杂志1991年第年第71卷第卷第5期期院内感染革兰阴性菌分布院内感染革兰阴性菌分布不动杆菌不动杆菌属属13.3%13.3%铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌16.5%16.5%肠杆菌属肠杆
13、菌属9.3%9.3%克雷伯菌克雷伯菌属属18.3%18.3%大肠埃希大肠埃希菌菌23.6%23.6%其他其他17.4%17.4%枸橼酸杆枸橼酸杆菌属菌属1.6%1.6%不动杆菌不动杆菌属属17.5%17.5%铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌21.0%21.0%肠杆菌属肠杆菌属10.4%10.4%克雷伯菌克雷伯菌属属16.8%16.8%大肠埃希大肠埃希菌菌19.4%19.4%其他其他11.3%11.3%枸橼酸杆枸橼酸杆菌属菌属3.5%3.5%*汪复，朱德妹等，2003,3*王辉，陈民钧等，2003,3可分析菌数=9890/10575(93%)NOSOCOMIAL PATHOGENS,ICU:U.S.,1
14、992-1999病原体血流感染 医院获得性肺炎泌尿道感染CoNS37.3%(1)-2.7%(7)Enterococcus sp.13.5%(2)1.7%(8)13.8%(3)S.aureus12.6%(3)18.1%(1)1.6%(8)C.albicans 5.0%(4)4.7%(5)15.8%(2)Enterobacter sp.4.9%(5)11.2%(3)5.1%(6)P.aeruginosa 3.8%(6)17.0%(2)11.0%(4)K.pneumoniae 3.4%(7)7.2%(4)6.2%(5)E.Coli 2.3%(8)4.3%(6)17.5%(1)All others17
15、.2%31.5%26.3%BSI,blood stream infection;CNS,coagulase negative staphylococci,HAP,hospital acquired pneumonia;UTI,urinary tract infectionMethicillin-Resistant S aureus01020304050601989199119931995199719992001YearPercent ResistanceMethicillin-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci02040608010019891
16、99019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent ResistanceVancomycin-Resistant Enterococci051015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent Resistance ICU Patients Non-ICU PatientsSource:NNIS data.Clin Chest Med.20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌Evolutio
17、n of Antimicrobial Resistance in Gram Positive CocciS.aureusPenicillin1960sPenicillin-resistantS.aureusMethicillin1980sMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin1997Vancomycin(glycopeptide)-IntermediateResistantS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus1990s 2002 Kl
18、ebsiella pneumoniae Not Susceptible toThird-Generation Cephalosporin051015198919901991199219931994199519961997199819992000YearPercent ResistanceP aeruginosa Resistant to Imipenem05101520251989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent ResistanceP aeruginosa Resistant to Quinolones05
19、1015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercent Resistance ICU Patients Non-ICU Patients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source:NNIS data.Clin Chest Med.20:303-315.细菌对抗菌药物的耐药机制细菌对抗菌药物的耐药机制产生各种灭活酶产生各种灭活酶 有关抗菌药物有关抗菌药物 主要细菌主要细菌 内酰胺酶内酰胺酶 内酰胺类内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌 氨
20、基糖苷钝化酶氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 氯霉素氯霉素 GNR、葡萄球菌葡萄球菌靶位改变靶位改变 PBPs改变改变 内酰胺类内酰胺类 MRS、PRSP DNA螺旋酶改变螺旋酶改变 喹诺酮类喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变多聚酶改变 利福平利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属 合成合成D丙氨酸丙氨酸D乳乳 万古霉素万古霉素 VRE 酸酶酸酶泵出系统增多泵出系统增多/强强 四环素四环素/喹诺酮类喹诺酮类 GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少膜通透性减
21、少 喹诺酮类喹诺酮类 GNR、间隔缩小间隔缩小/biofilm 结构分类结构分类 功能分类功能分类 名称名称 来源来源 水解底物水解底物 CA抑制抑制 代表酶代表酶 (Ambler)(Bush)丝氨酸丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色体染色体 头孢菌素头孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶青霉素酶 质粒质粒 青霉素类青霉素类 G+菌中青霉素酶（菌中青霉素酶（PC1）2b 广谱酶广谱酶 质粒质粒 青霉素类青霉素类 TEM-1，2、SHV-1 头孢菌素头孢菌素 SHV-1,ROB-1 2be 超广谱酶超广谱酶 质粒质粒 青霉素类青霉素类 TEM-329,SHV-29 I/II/II
22、I/单环单环 2br 耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶 质粒质粒 青霉素青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧苄青霉素酶羧苄青霉素酶 质粒质粒 青霉素青霉素 PSE-1/3/4、CARB-3 羟苄西林羟苄西林 BRO-1,-2 2e 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色体染色体 头孢菌素头孢菌素 头孢菌素诱导酶头孢菌素诱导酶Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶非金属碳青霉烯酶 染色体染色体 PC/头孢菌素头孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶氯唑西林酶 质粒质粒 青霉素青霉素/林氯西林林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉
23、素酶青霉素酶 染色体染色体 青霉素青霉素 Zinc-Lam B 3 金属酶金属酶 染色体染色体 全部全部B内酰胺类内酰胺类 IMP-1,CcrA,L-1b b 内酰胺酶分类及其特性内酰胺酶分类及其特性Extended Spectrum b-Lactamases(ESBLs)质粒介导n被酶抑制剂所抑制n克雷伯菌属和大肠杆菌常见n所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上n底物亲和性不同nTEM,SHV,CTX产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药n常规检测时可表现未敏感ESBLs in ChinaSENTRY data1:n大肠杆菌ESBLs 13-35%n肺炎克雷伯菌20%CTX-M
24、-3和CTX-M-14最常见2、3华山医院,1000菌细菌4:n51%肺炎克雷伯菌n24%大肠杆菌n多为CTX-M和TEM1 Bell JM,Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR,Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ,Int J Antimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z.Diag Microbiol Inf Dis 2002;195染色体头孢菌素酶特点染色体头孢菌素酶特点易产易产AmpC酶的细菌酶的细菌肠杆菌属肠杆菌属(阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌产气肠杆菌)弗劳地枸
25、橼酸杆菌属弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌粘质沙雷菌绿脓杆菌绿脓杆菌变形杆菌变形杆菌摩根摩根菌摩根摩根菌普罗威登斯菌普罗威登斯菌易产易产ESBL的细菌的细菌大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌其他肠杆菌科菌易产AmpC酶与ESBL的细菌产AmpC酶细菌的耐药表型青霉素类抗生素耐药青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素四代头孢菌素(马斯平马斯平)敏感敏感碳青霉烯类抗生素敏感碳青霉烯类抗生素敏感临床医生如何区分ESBL和Am
26、pC酶从常规药敏报告中判定从常规药敏报告中判定高产高产AmpC酶酶 ESBL三代头孢三代头孢耐药耐药 耐药耐药/中敏中敏/敏感敏感头霉菌素头霉菌素耐药耐药敏感敏感含酶抑制剂含酶抑制剂耐药耐药敏感敏感马斯平马斯平敏感敏感 耐药耐药/中敏中敏/敏感敏感碳碳青青霉烯类霉烯类敏感敏感敏感敏感 E针对针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素b b-内酰胺类内酰胺类/酶抑制剂酶抑制剂2003年年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到规定明确指出：凡是实验室分离到的产的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四
27、代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。报告耐药。体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产ESBLs细菌感染？细菌感染？Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins?接种效应Inoculum effect n高接种量时，MIC明显增加动物试验研究Animal studiesn失败:u头孢菌素 b b-内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂卡巴配能n剂量,感染部位,接种量病人资料接种效应（接种效应（I
28、noculum effect）多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少实验室中检测实验室中检测MICMIC时常用浓度为时常用浓度为10105 5 CFU/mlCFU/ml的接种量的接种量临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为10103 310104 4 CFU/mlCFU/ml 组织感染的病菌浓度为组织感染的病菌浓度为10105 510107 7 CFU/mlCFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为脑膜炎的病菌浓度为10107 710108 8 CFU/mlCFU/ml。接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速
29、度和程度降低。因此，接种量大接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大时出现耐药的可能性也较大当接种细菌数量增多时，抗菌药物的当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MICMIC会有改变会有改变抗菌药物对某一细菌的抗菌药物对某一细菌的MICMIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为 接种效应接种效应标准接种物（标准接种物（105）和大接种物（）和大接种物（107）时抗菌药对产）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的大肠埃希菌的MIC（ug/ml）Thomson KS,et al.Cefepime,piperacil
30、lin-tazobactam,and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae.AAC,2001;45(12):3548-542210242561284644TEM-10PAB-C1042256321284102416TEM-3PAB-C342128321284102432TEM-4PAB-C425643216128851232SHV-2PAB-C148251232128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-4
31、3PAB-C4364210242561288102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟头孢曲松头孢曲松酶酶菌株菌株在细菌不同接种物情况下的药物在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（值（ug/ml）美罗培南美罗培南1051070.03 0.030.03 0.030.03 0.060.03 0.060.03 0.030.03 0.030.03 0.06接种效应启示接种效应启示严重感染时体内的菌量较多，严重感染时体内的菌量较多，接种物效应接种物效应明显的抗生素明显的抗生素临床疗效可能受到影响，
32、所以三、四代头孢对产临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西林菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦对产他唑巴坦对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠细菌的体内疗效更加可靠这也是为什么这也是为什么NCCLS规定：规定：“凡是产凡是产ESBLs的细菌无论的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药”的重的重要原因要原因ESBLs OR MICs?AmpC 治疗原则对严重感染对严重感染,首选碳青酶烯类首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严
33、重感染病情稳定后改药，对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）环丙沙星）及磺胺类及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素抗生素重症感染与医院感染重症感染与医院感染重症感染的病原学重症感染的病原学 医院感染病原体流行病学医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示细菌耐药机制对药物选择的启示 耐药现状耐药现状重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略 抗微生物药物耐药时代抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略重症感染的抗感染治疗策略Rivers E et al.N
34、EJM 2001;345:1368-7301020304050Mortality(%)StandardCollapsusEarly goal-directed therapyP=0.009-17%Rivers E et al.NEJM 2001;345:1368-73Without%MortalityActivated C proteinBernard GR et al.N Engl J.Med 2001;344:699-709.31%25%010203040506070-6%HydrocortisoneAnnane et al.JAMA 2002;288:862-87163%53%-10%A
35、dequate ATB therapyValles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.-32%WithEarly goal-17%Rivers E et al.NEJM 2001;345:1368-73重症医院感染的抗感染治疗策略重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药物选择高活性 每一种药物的特性？每一种药物的特性？伊米配能伊米配能VS美罗培南？美罗培南？当地药物敏感性监测结果？当地药物敏感性监测结果？单药还是联合？单药还是联合？先期抗感染药物的使用？先期抗感染药物的使用？注意区分定植和感染？注意区分定植和感染？给药时机给药时机u感染的后果尚不明显感染的后
36、果尚不明显较少的器官功能障碍较少的器官功能障碍u细菌的接种数量尚低细菌的接种数量尚低BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALSQuinolonesnCoverage:S.aureus,GNRs,P.aeruginosanHoles(ciprofloxacin):Pneumococcus,Listeria,Enterococcus,Anaeroboes,MRSA(many strains),LegionellanHoles(Levofloxacin,Gatifloxacin,Moxifloxacin):Listeria,Enterococcus,MRSA(many strains
37、),AnaerobesBROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS3o CephalosporinsnAgents:Ceftriaxone,ceftazidime,cefotaxime,cefoperazonenCoverage:+S.aureus,GNRs,P.aeruginosa(ceftazidime,cefoperazone)nHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides4o CephalosporinsnAgents:CefepimenCoverage:S.aureus,streptococci,GNRs
38、,P.aeruginosanHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,BacteroidesBROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALSPiperacillin-tazobactamnCoverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobesnHoles:MRSA,Listeria,LegionellaCarbapenems(Imipenem,Meropenem)nCoverage:GPC,GNRs,P.aeruginosa,anaerobes nHoles:MRSA,Listeria,Enterococcus,
39、Legionella亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较G+G-铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌 不动杆菌不动杆菌 厌氧菌厌氧菌亚胺培南亚胺培南+美罗培南美罗培南+IMPIMP及及MEPMEP为相似药为相似药均对青霉素结合蛋白均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力高亲和力均对大部分均对大部分超广谱超广谱-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定nESBLsESBLsnAmpCAmpCnOXAOXA均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均为治疗均为治疗革兰阴性菌革兰阴性菌严重感染严重感染最有效最有效的一线经验用药之一的一线经验用药
40、之一均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！泵泵 A A MexA-MexBMexA-MexBOprMOprM过度表达过度表达+/-+/-泵泵 B B MexE-MexFMexE-MexFOprNOprN过度表达过度表达+-（OprDOprD缺损缺损）+酶酶天然来源碳青霉烯酶天然来源碳青霉烯酶（L1L1）（）（嗜麦芽）嗜麦芽）获得性碳青霉烯酶获得性碳青霉烯酶uB B类（金属酶）：类（金属酶）：IMPIMP、VIMVIM类及类及SPM-1SPM-1+uA A类：类：NMC-ANMC-A、KPC-1KPC-1、GES-2GES-2等等 +uD D类：类：OXA 23-27OXA 2
41、3-27、4040、4848、5454+uC类：AmpCPBPsPBPs的变异的变异 美罗培南与美罗培南与PBPPBP2 2及及PBPPBP3 3亲和力更强；亚胺培南对临床分离亲和力更强；亚胺培南对临床分离 的铜绿假单孢菌的铜绿假单孢菌PBPPBP4 4亲和力下降（意义亲和力下降（意义？）？）这些差别引起了这些差别引起了“争论争论”亚胺培南：亚胺培南：选择出选择出OprDOprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及-内酰胺类内酰胺类美罗培南：美罗培南：我获
42、得耐药要难得多，因为要两个突变因子：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：nOprDOprD、n泵出系统泵出系统同时出现两个突变的频率是同时出现两个突变的频率是1010-14-14，而非而非104 g/mL1 g/mL 亚胺培南亚胺培南 500 mg q6h 45%78%美罗培南美罗培南 1 gm q8h46%71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al.Clin Pharmacokinet 2000;39:185-201.Meropenem-dosing regimen c
43、an solve!imipenem dose 1g not 0.5亚胺培南亚胺培南:体外较低的血浆内毒素浓度体外较低的血浆内毒素浓度One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al.FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302.0501001502002503001 2 3 4 5 6大肠杆菌大肠杆菌血浆内毒素浓度血浆内毒素浓度(ng ml-1)1 2 3 4 5 6粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌铜绿假单
44、胞菌1 2 3 4 5 6普通变形杆菌普通变形杆菌 1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌奇异变形杆菌未用药未用药头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南碳青霉烯小碳青霉烯小 结结亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前球菌活性前者稍强于后者，抗者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表
45、过度表达和达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与要与OprD2缺失有关。缺失有关。碳青霉烯小碳青霉烯小 结结亚胺培南治疗亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异无明显差异美罗培南批准用于中枢神经系统感染美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南重症医院感染的抗感染治疗策略重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药
46、物选择高活性 每一种药物的特性？每一种药物的特性？伊米配能伊米配能VS美罗培南？美罗培南？当地药物敏感性监测结果？当地药物敏感性监测结果？单药还是联合？单药还是联合？先期抗感染药物的使用？先期抗感染药物的使用？注意区分定植和感染？注意区分定植和感染？给药时机给药时机u感染的后果尚不明显感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍较少的器官功能障碍u细菌的接种数量尚低细菌的接种数量尚低联合用药的理由联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足！补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？防止单药治疗中出现耐药？联合治疗的价值有限联合治疗的价值有限b b
47、-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析64 随机研究随机研究,非中性粒细胞缺乏者非中性粒细胞缺乏者,7586病人病人无差异无差异 病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性 联合：联合：OR=0.87；单药：单药：0.86 在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人病人)单药治疗复合感染少单药治疗复合感染少(OR=0.79,NS)联合治疗的肾毒性明显增多联合治疗的肾毒性明显增多(单药：单药：OR=0.36)Paul et al.BMJ 2004;328:668.重症医
48、院感染的抗感染治疗策略重症医院感染的抗感染治疗策略药物选择高活性药物选择高活性 每一种药物的特性？每一种药物的特性？伊米配能伊米配能VS美罗培南？美罗培南？当地药物敏感性监测结果？当地药物敏感性监测结果？单药还是联合？单药还是联合？先期抗感染药物的使用？先期抗感染药物的使用？注意区分定植和感染？注意区分定植和感染？给药时机给药时机u感染的后果尚不明显感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍较少的器官功能障碍u细菌的接种数量尚低细菌的接种数量尚低010203040506070P7 days 6.0 .009先期ABs 13.5 7 days/prior ABsTrouillet,et al.Am J
49、 Respir Crit Care Med.1998;157:531HAPHAP无无MDRMDR危险因素者初始经验治疗危险因素者初始经验治疗可能病原体可能病原体肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌革兰阴性肠杆菌（抗菌药物敏感抗菌药物敏感)肠杆菌属肠杆菌属 大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 变形杆菌属变形杆菌属 粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌推荐抗菌药物推荐抗菌药物头孢曲松头孢曲松或或左氧左氧,莫西莫西,或环丙或环丙或或氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦或或厄他培南厄他培南ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416可能病
50、原体可能病原体铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌ESBL(+)ESBL(+)肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属不动杆菌属MRSAMRSA嗜肺军团军嗜肺军团军治疗治疗抗假单孢菌活性头孢菌素抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟头孢吡肟,头孢他定头孢他定)或或抗假单孢菌活性碳青霉烯抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南亚胺培南,美罗培南美罗培南)或或派拉西林派拉西林-他坐巴坦他坐巴坦 环丙沙星环丙沙星 或或 左氧氟沙星左氧氟沙星 或氨基糖苷或氨基糖苷利奈唑烷利奈唑烷 或或 万古霉素万古霉素ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416HAPHAP有有MDRMDR危险因素
