1、非小细胞肺癌治疗进展中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院张湘茹美国常见癌症的生存率和死亡率注：结肠、乳腺、前列腺、胰腺的死亡例数共为148,000病变部位5年生存率%死亡例数肺15154，900结肠6148，100乳腺8640，000148，000前列腺9630，200胰腺429，700肺癌的流行病学 每年全世界新诊断病例高达1，200，000例 到2025年，亚洲NSCLC将占80%在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因 近30年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%，女性占16%均居首位。80%以上肺癌为NSCLC 可手术切除的约15%NSCLC的5
2、年生存率FromMountuin:Chest,1997分期临床(%)病理(%)A(T1N0M0)6167B(T1N1M0)3857A(T1N1M0)34550(T2N1M0,T3N0M0)22-2438-39A(T3N1M0,T1-3N2M0)9-1323-25B(T4N0-2M0,T1-4N3M0)3-7未评价NSCLC术后辅助化疗Meta分析(1)NSCLC治疗协作组BMJ1995治疗方案化疗组/对照组例数5年生存率P值烷化剂为基础方案1316/9685%0.005顺铂为基础方案1038/10245%0.08NSCLC术后辅助化疗Meta分析(2)以顺铂为基础的术后辅助治疗方案与烷化剂类药
3、物相比术后5年生存率提高5%，P=0.08 需有大的期随机研究来进一步证实这一结果以顺铂为基础的化疗在NSCLC术后辅助治疗中的作用Cisplatin-basedadjuvantchemotherapyinpatientswithcompletelyresectednon-small-cclllungcancerTheInterninnlAdjuvanoLungCanccrTrialCollaborativcGroupIALT研究的主要目的 1995年meto分析显示术后含顺铂辅助化疗绝对提高5年生存率约5%，需要大的期随机试验验证这一结果。在完全切除术后的NSCLC患者中，比较DDP联合长春
4、碱类或VP-16辅助化疗与未进行辅助化疗的生存期。试验设计和治疗选择 每个参加研究的中心决定入组患者的病理分期、每周期DDP的剂量、联合DDP的化疗药物以及是否联合术后放射治疗 每个中心必须在治疗前确定治疗方案 选择这种开放性的研究设计主要是为方便病例入组、总结以及能否获得最佳的化疗方案。病例选择标准 接受完全性切除术、病理分期为、A的NSCLC(根据AJCC1986年分期)年龄18-75岁 无化疗和放疗史 无化疗禁忌症 无其他恶性肿瘤史(非黑色素瘤的皮癌、宫颈原位癌者除外)知情同意随机方法 入组病例在术后60天内按InstitutGustaveRoussy,Villejuif,France的
5、中心随机系统分组进入辅助治疗组或对照组。根据入组中心、手术类型和病理分期进行分层随机 辅助化疗组的治疗在术后60天内、随机后14天内开始。统计分析 主要的终点目标是总生存期 次要目标包括无病生存期、第二原发肿瘤和不良事件 中位生存选用Kaplan-Meier方法入组情况 时间：1995.22000.12.31 33个国家148个中心参加研究 截止随防日期为2002年9月2日 两组的中位随访期为65个月 至2002年，1831例(98.1%)有完整生存资料，余下36例失访。总生存期 化疗组的死亡风险比为0.86(95%CI0.760.98)化疗组与对照组的2年生存率分别为70.3%和66.7%，
6、5年生存率分别为44.5%和40.4%。无病生存期 化 疗 组 的 死 亡 或 复 发 的 危 险 比 为0.83(95%CI0.74-0.94)化疗组和对照组的2年无病生存率分别为61.0%和55.5%，5年无病生存率分别为39.4%和34.3%化疗的急性毒性反应 化疗组有851例接受化疗 7例(0.8%)死于化疗的急性毒性反应髓抑制5例、肾功能衰竭1例，低钠血症1例 DDP剂量120mg/m2者2例、100mg/m2者4例、80mg/m2者1例；接爱DDP120mg/m2者致死性毒性反应为2.4%，而100mg/m2或更少者发生率为0.6%(P=0.15)。22.6%的病例发生4度毒性，主
7、要为中性粒细胞减少17.5%，血小板减少2.6%、呕吐3.3%，其他4度毒性反应小于1%。结论(1)与Meto分析的结论一致，本研究结果显示辅助化疗能绝对提高5年生存率4.1%各期的生存率分析结果也与Meta分析相似，辅助化疗使无病生存期5年绝对提高5.1%。结论(2)IALT是证实辅助化疗能提高NSCLC术后生存率的研究 研究结果与其他肿瘤的辅助化疗的结论相一致，故可以把辅助化疗作为NSCLC的一个新的标准治疗。但并非是唯一的标准治疗，因为对于个体患者而言，要权衡化疗的利弊后作出治疗决定。意义 全世界范围内每年有90万的70岁以下的新发肺癌，80%为NSCLC 其中约1/3可切除，75%的术
8、后患者需要进行术后辅助化疗，每年大约18万病例需辅助化疗。本研究得出的生存期的绝对增高值意味着在NSCLC使用含DDP辅助化疗每年可以减少7000例死亡。UFT在肺腺癌辅助治疗的随机研究 FromJan1994toMar1997 I期术后腺癌，随机分为UFT250mg/m2/d连用2年和对照组，UFT组491例，对照组488例 一般资料：男性48.7%，85岁以上43.9%，病理T173.1%。UFT组482例可评价病例中，253例(52.6%)完成治疗，14例(2.9%)出现度毒性。UFT在肺腺癌辅助治疗的随机研究 FromJan1994toMar1997 I期术后腺癌，随机分为UFT250
9、mg/m2/d连用2年和对照组，UFT组491例，对照组488例 一般资料：男性48.7%，85岁以上43.9%，病理T173.1%。UFT组482例可评价病例中，253例(52.6%)完成治疗，14例(2.9%)出现度毒性。争议 Qualificd,Yes!ByPaulA.Bunn,Jr 术后以DDP为基础的两药联合化疗在完全切除后的BANSCLC显示小的但有统计学意义和临床意义的生存好处 目前尚不能确定放疗的价值，但至今PORT并有显示能延长生存期，PORT的作有待于进一步的研究 对于BA者，术后辅助化疗是最好的治疗之一，但应允许患参与决策。争议 NotYetByGiorgiov,Scag
10、litto 目前尚缺少决定的证据支持广泛进行术后辅助化疗，可获得的资料并不足以改变现有的临床治疗指引 IALT作为量大的研究显示4%的生存益处，但应考虑到多年来其他含DDP随机研究阴性结果的事实。根据目前的研究结果，。单独手术治疗在伦理上仍是可接受的。未来的研究应通过分子预后因子的研究，寻找最可能复发的病人群，从而使治疗更有针对性。CALGB9633IB期NSCLC术后辅助化疗随机研究344例随机173例术后辅助化疗171例观察330例可评价病例术后辅助化疗情况 173例术后化疗组中124例可评价疗效最多接受4周期化疗85%(105/124)接受4周期辅助化疗 剂量调整65%(68/105)接
11、受中量化疗35%(37/105)需要减量化疗 55%(68/124)接受4周期足量化疗CALGB9633：生存AdluvantchemocontrolPvalueHazardRatio95%CIPopulation173171Diedfromanycause36(20.8%)52(30.4%)0.0280.620.41-0.951-yearsurvival95%94%2-yearsurvival93%84%3-yearsurvival82%69%4-yearsurvival71%59%CALGB9633无进展生存AdluvantchemocontrolPvalueHazardRatio95%C
12、IPopulation173171RecurrenceorDeath54(31.2%)72(42.1%)0.0350.690.48-0.981-yearFFS84%80%2-yearFFS75%66%3-yearFFS67%54%4-yearFFS61%50%CALGB9633：IB期NSCLC术后辅助化疗随机研究ITT分析AdjuvantchemocontrolPvalueHR85%CIPopulation173171LungcancerMortality19(11.0%)34(19.9%)0.0180.510.28-0.89Other-causeMortality17(9.8%)18(10
13、.5%)0.880.950.49-1.83All-causeMortality36(20.8%)52(30.4%)0.0280.620.41-0.95CALGB9633-IB期NSCLC术后辅助化疗随机研究结论 术后辅助化疗显著减少病理IB期NSCLC的死亡率和总体死亡率总体死亡率减少38%4年生存率绝对提高12%肺癌死亡率减少49%4年生存率绝对提高11%术后辅助化疗有益无治疗相关死亡BR10加拿大的研究 完全切除术后T2NO.T1-2N1 观察VSNP方案 482例入组 40%T2NO 2例死于药物相关毒性 5年生存一化疗组69%一观察组54%ASCO2004术后辅助化疗现状 到目前为止一
14、些研究结果使用药物非九十年代后新药 使用新药做术后辅助化疗的研究病例数尚少，需要扩大病例数的研究乳腺癌和结肠癌的研究每组包括2000-3000例病人。目前正在进行的NSCLC术后辅助化疗研究*PlannedaccrublStudyCTRegimenNo.pts.*Intergroup0115Etoposide/CDDPx4462NCICVinorelbic/CDDPx4640ANITAIVinorelbic/CDDPx4800ANITA2Vinorelbicx4442CALGB9366Paclitaxcl/carbox4500NCICGefitnibqdsilyx2YEARS11602004A
15、SGONSCLG一线治疗NSCLC化疗使用趋势和生存 搜寻美国NationalCancerDatabaseNCDB在1985、1990、1995、2000报告的转移性NSCLC 研究化疗的使用趋势。共确认79436例1985年2000年接受化疗率%26.845.970者化疗率%15.734.6 70岁者，白人男性较其他更易于接受化疗37.1%。ASCO2004abstract7072转移性NSCLC的化疗趋势生存1985199019951年生存率%化疗者18.123.227.5不接受化疗者1715.513.42年生存率%化疗者5.117.229.02不接受化疗者6.05.564.66ASCO2
16、004abstract7072FOUR-ArmCooperativcStudy(FACS):日本的多中心研究治疗NSCLCASCO2004abstract7072方案TCGPNPIP可评价例数1451461451451年生存率%51.059.648.359.2中位生存月12.314.811.414.2RR%32.430.133.131.0毒性评价病例1481511461473/4粒少%87.862.988.483.73/4血小板%10.835.10.75.42-4呕吐/腹泻%24.3/4.757.6/5.347.3/8.260.5/48.32-4感觉神经%23.00.00.01.4DOL/CBPVSMIC/MVP随机期研究治疗NSCLC-英国BTOG研究组共入组432例，随机进入两组，PS287%DC组生活质量显著优于MICMVP组ASCO2004abstract7066D-CBPMIC/MVPP值期48%54%26PS218%23%68有效率CR1%1%PR32%32%SD29%32%1年生存率37%32%2年生存率12%9%263/4级粒细胞66%40%0.05粘膜炎8%3%0.03外周神经8%3%0.05NCCNPracticeGuidelineinOncologyNon-SmallCellLungCancer2004
