1、靶向时代晚期靶向时代晚期NSCLCNSCLC二线治疗的二线治疗的选择选择一、前言：一、前言：驱动基因精确治疗之基础驱动基因精确治疗之基础1.Li et al.J Clin Oncol 31:1039-1049.20132.An SJ,et al.PLoS One.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知未知未知中国肺腺癌中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFR M+40%未知未知29%2014 NCCN指南推荐指南推荐更新更新EGFR检测更为重要检测更为重要2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/N
2、OS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变NCCN 2014 V1;EGFR TKI(若在一线治疗未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一线维持治疗未使用)EGFR突变型EGFR野生型二、二、一线初始化疗失败后一线初始化疗失败后EGFR状态明确者二线的选择状态明确者二线的选择EGFR 突变一种可反映从治疗中可能获益信息的临床或生物学特征。预测指标EGFR 突变具有预测和预后的价值一种可客观测量且可反映未治疗的患者可能结
3、局信息的临床或生物学特征。预后指标Italiano A.Journal of Clinical Oncology.2011；29(35):4718-4718.西班牙研究：特罗凯西班牙研究：特罗凯 二线突变治疗二线突变治疗Rosell R,et al.N Engl J Med 2009;361:958-67.西班牙研究西班牙研究(SLCG):肺癌肺癌EGFR突变筛查研究突变筛查研究PFS概率概率 1.00.80.60.40.20012243648时间时间(月月)PFS13.0OS概率概率 1.00.80.60.40.20012243648时间时间(月月)OS27.0特罗凯二线突变特罗凯二线突变特
4、罗凯二线突变特罗凯二线突变Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.中位中位PFS(月月)(n=381)(n=1099)(n=116)大样本汇总分析：大样本汇总分析：一线以外一线以外EGFR突变患者，突变患者，TKI的的PFS优于化疗优于化疗92项研究，3521例EGFR突变NSCLC患者引发出的一点考虑：一线引发出的一点考虑：一线TKI的的PFS研究研究 药物药物 对照组对照组ORR PFS OS IPASS M+吉非替尼吉非替尼 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇71%:47%9.5:6.3月月 21.6:21.9月月（HR 0.48）（HR 1.0）NEJ00
5、2 吉非替尼吉非替尼 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇74%:31%10.8:5.4月月 27.7:26.6月月（HR 0.30）（HR 0.89）WJTOG3405 吉非替尼吉非替尼 顺铂顺铂多西他赛多西他赛62%:32%9.6:6.6月月 35.5:38.8月月（HR 1.18）（HR 0.52）EURTAC 厄洛替尼厄洛替尼 卡铂卡铂/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/多西他赛多西他赛58%:15%9.7:5.2月月 19.3:19.5月月（HR 0.37）（HR 1.04）OPTIMAL 厄洛替尼厄洛替尼 卡铂卡铂吉西他滨吉西他滨83%:36%13.7:4.6月月 22.7 28.9月月 （HR 0.16
6、）（HR 1.04）EGFR突变患者突变患者若一线治疗未使用若一线治疗未使用TKI，二线应尽早使用二线应尽早使用TKI一线、二线应用一线、二线应用TKI的的PFS究竟如何究竟如何？EGFR野生型：二线首选化疗野生型：二线首选化疗调整后的调整后的HR=0.71(0.530.95)Log-rank p=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的未调整的HR=0.72(0.550.94)Log-rank p=0.012.4月月2.9月月PFSTAILOROS5.4月月8.2月月调整后的调整后的HR=0.73(0.531.00)Log-rank p=0.05Docet
7、axel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的未调整的HR=0.78(0.511.05)Log-rank p=0.10EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼野生型肺腺癌：吉非替尼 VS 培美曲赛培美曲赛Yang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P10-30(n=264)(n=24)30(n=262)(n=10)吸烟状态吸烟 包/年变量对比估计回归系数SE估计OR(95%CI)P值截距0.4310.
8、075种族印度印度 vs 中国中国-1.4370.3030.24(0.13-0.43)10-30 vs 0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)30 vs 0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)TRUST：中国患者PFS亚组分析腺癌亚组的 PFS 达到 8.05 个月Wu YL,et al.2011 WCLC Abstract P3.102.特征特征中位中位PFS(月月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性别 男性(n=296)4.83.98-6.27 女性(n=223)9.176.9-10.91吸烟状态 未吸烟(n=284)9
9、.27.82-10.94 曾/正吸烟(n=235)4.143.38-5.09组织学 鳞癌(n=95)3.092.76-3.98 腺癌腺癌(n=381)8.056.6-9.36 支气管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7 大细胞癌(n=3)1.410.36-6.54 其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST 中国患者OS亚组分析腺癌亚组的 OS 达到 15.67 个月Wu YL,et al.2011 WCLC Abstract P3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性别 男性(n=296)13.311.56-14
10、.72 女性(n=223)18.469.46-13.93吸烟状态 未吸烟(n=284)18.7615.64=20.7 曾/正吸烟(n=235)11.999.46-13.93组织学 鳞癌(n=95)8.576.14-13.4 腺癌腺癌(n=381)15.6714.65-18.79 支气管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA 大细胞癌(n=3)4.530.36-11.27 其他(n=20)15.694.57-22.7台湾研究：台湾研究：不吸烟不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长更长概率概率5.17.21.00.80.60.40.20时间时间(月月)010203040特
11、特罗凯罗凯(n=119)吉非吉非替尼替尼(n=410)p0.001Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855中位中位PFS(月月)7.25.1Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855台湾研究：台湾研究：腺癌亚组特罗凯腺癌亚组特罗凯 DCR更高更高DCR (%)P=0.025P=0.02EGFR状态不明状态不明对于肺腺癌，尤其女性、不吸烟患者对于肺腺癌，尤其女性、不吸烟患者EGFR突变可能突变可能性超过性超过50%，二线用药首选，二线用药首选TKI具有合理性具有合理性尤其对于化疗耐受性较差、一线化疗效果不理想的患尤其对
12、于化疗耐受性较差、一线化疗效果不理想的患者有理由首先考虑特罗凯者有理由首先考虑特罗凯四、四、一线初始一线初始TKI治疗失败后选择治疗失败后选择MSKCC在在EGFR突变突变NSCLC患者中进行的一项研究患者中进行的一项研究EGFR TKIPD“获得性耐药获得性耐药”721天天洗脱期洗脱期临床研究临床研究61例患者例患者14例例疾病激增疾病激增47例完全洗脱例完全洗脱中位中位19个月个月23%住院或在洗脱期间死亡住院或在洗脱期间死亡Chaft JE,et al.Clin Cancer Res 2011;17(19):6298-6303.TKI耐药的三种临床模式耐药的三种临床模式Yang JJ,e
13、t al.Lung Cancer 2013;79:33-39.临床症状评分基于临床症状评分基于5项项与肺癌相关的临床表现与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难吸困难)与与一项一项转移灶相关的临床表现转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛如骨转移疼痛)组成组成无症状为无症状为0分，稳定为分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为分，任一症状恶化或新发均为2分。分。NSCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败缓慢进展缓慢进展疾病控制疾病控制6个月个月与既往评估比较，肿与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加瘤负荷微小增加症状评分症状评分1快速进展快速进展疾病控制疾病控制3
14、个月个月与既往评估比较，肿与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加瘤负荷快速增加症状评分：症状评分：2局部进展局部进展疾病控制疾病控制3个月个月孤立的颅外或颅内孤立的颅外或颅内进展；进展；症状评分症状评分1三种三种TKI耐药模式的处理策略耐药模式的处理策略化疗化疗继续继续TKI继续继续TKI加局部干预加局部干预Yang JJ,et al.Lung Cancer 2013;79:33-39.NSCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败缓慢进展缓慢进展疾病控制疾病控制6个月个月与既往评估比较，肿与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加瘤负荷微小增加症状评分症状评分1快速进展快速进展疾病控制疾病控制3个月个月与既往
15、评估比较，肿与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加瘤负荷快速增加症状评分：症状评分：2局部进展局部进展疾病控制疾病控制3个月个月孤立的颅外或颅内孤立的颅外或颅内进展；进展；症状评分症状评分1NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南指南2014版本推荐版本推荐EGFR突变患者使用突变患者使用TKI耐药后耐药后：u 有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKIu 无症状的患者可以继续使用TKINCCN 2014 V2.局部局部治疗治疗/化疗化疗+继续使用继续使用TKI继续继续使用使用TKI进展后生存进展后生存(Post-progression survival,
16、PPS)57.3(130/227)18.5(42/227)22.4(55/227)进展后持续EGFR TKI治疗：疗效数据令人鼓舞n nPDPD后的治疗后的治疗结果结果研究中心数据库回顾178化疗+厄洛替尼 vs 化疗持续厄洛替尼有ORR与PFS获益日本患者病史回顾性分析2 335吉非替尼 vs 无吉非替尼持续吉非替尼有OS获益日本患者病史回顾性分析3 64EGFR TKI vs 化疗持续EGFR-TKI有OS获益需要在前瞻性研究中验证这些结果需要在前瞻性研究中验证这些结果1.Goldberg SB,et al.2012 ASCO Abstract 7524.2.Namba Y,et al.2
17、012 ESMO Abstract 1253.3.Nishie K,et al.J Thorac Oncol 2012;7:1722-1727.ASPIRATION：探索理想的TKI治疗时间正在进行中的研究：针对一线EGFR TKI进展后医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等1.Park K,et al.2012 ASO Abstract TPS7614.2.NCT 01544179.厄洛替尼150 mg/d年龄 18岁IV期/复发的NSCLC,1 个可测量病灶(10mm),ECOG PS 0-2EGFR 突变阳性根据RECIST的PD根据医生判断*的PD厄洛替尼150 mg/d主
18、要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治疗时间PFS 2PFS 1IMPRESS2(PI:Tony Mok):探索进展后联合治疗的价值EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PD一线吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性TKI持续应用联合局部治疗持续应用联合局部治疗局部进展与局部治疗局部进展与局部治疗25例例EGFR突变、突变、ALK阳性阳性克唑替尼克唑替尼TKIs治疗治疗PFS1 10.0月月有限部位恶化有限部位恶化（含脑转移）（含脑转移）继续克唑替尼继续克唑替尼TKIs治疗
19、治疗PFS2 6.2月月PD2012 ASCO Abstract No:7526、7527 18例例EGFR突变突变TKIs治疗治疗PFS1 19.0月月继续继续TKIs治疗治疗PFS2 10月月PD有限部位恶化有限部位恶化（除脑转移）（除脑转移）局部治疗局部治疗（放疗、手术）（放疗、手术）局部治疗局部治疗（放疗、手术）（放疗、手术）ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗PD后继续用于临床获益的患者Ou SH,et al.Ann Oncol 2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治疗进展后的中位OS：16.4月 vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.170.42;P0.0001克
20、唑替尼初始治疗的中位OS：29.6月 vs.10.8 月HR=0.30;95%CI:0.190.46;P0.0001继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)一线一线TKI治疗失败后处理策略小结治疗失败后处理策略小结l尽管有指南、有共识，但缺乏强有力的证据，难做标准尽管有指南、有共识，但缺乏强有力的证据，难做标准lTKI不同的失败模式，必然内含不同的机制不同的失败模式，必然内含不同的机制l不但需要前瞻性
21、、大样本的临床随机研究，更需基础研究不但需要前瞻性、大样本的临床随机研究，更需基础研究确定其不同的分子机制，有目的地进行干预确定其不同的分子机制，有目的地进行干预l目前的策略，只能作为临床实践的一种参考目前的策略，只能作为临床实践的一种参考五、五、如何选择更具优势性的如何选择更具优势性的TKITKI类型类型名称名称疗效疗效副作用副作用第一代TKIGefitinib+Erlotinib+Icotinib+第二代TKIAfatinib+？+Dacomitinib+？+第三代TKIAZD9291+？?+CO-1686+？?+驱动基因、作用机制、耐药机制：驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下难分高下
22、厄洛替尼罗氏吉非替尼阿斯利康(AZ)埃克替尼浙江贝达阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib 辉瑞成分名厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼(BIBW 2992)TomtovokDacomitinib(PF-00299804)靶点EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4剂量150 mg/天,口服250 mg/天,口服125mg 每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹泻皮疹、腹泻皮疹，腹泻腹泻,皮疹腹泻,皮疹NSCLC适应症EGFR Mut+*，维持治疗，化疗失败后的2/3L治疗EGFR Mut+患者，化疗失败后
23、的2/3L治疗化疗失败后的2/3L治疗EGFR Mut+患者的1L治疗化疗和/或可逆性EGFR-TKIs失败后的2/3L治疗data on fileEGFR TKI与与ATP竞争竞争可逆或不可逆地结合于可逆或不可逆地结合于EGFR胞内区胞内区TK的的ATP结合部位结合部位*，Elotinib 已经在被已经在被FDA和和EMA批准批准Mut+1L 适应症，中国适应症，中国NDA申请已递交申请已递交Median PFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doublet chemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34
24、.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG 3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002LUX-LUNG 3LUX-LUNG 65.6LUX-LUNG 611.0ENSURE5.511.0ENSURETarceva EU SmPC 2013;Wu,et al.WCLC 2013;Chen,et al.Ann Oncol 2013Gefitinib SmPC 2010;Han,et al.J Clin Oncol 201
25、2;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.ASCO 2013 疗效：疗效：III期研究数据一期研究数据一/二代二代EGFR TKIs无明显差异无明显差异 厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼阿法替尼阿法替尼含铂双药含铂双药不良反应：不良反应：III期研究二代期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽视毒性不容忽视Patients with AE(%)Rosell,et al.Lancet Oncol 2012;Wu,et al.
26、WCLC 2013;Zhou,et al.Lancet Oncol 2011 Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.ASCO 2013 皮疹皮疹腹泻腹泻甲沟炎甲沟炎1009080706050403020100EURTACOPTIMALWJTOG 3405NEJSG 002LUX-Lung 3ENSURELUX-Lung 6TarcevaGefitinib AfatinibEURTACOPTIMALWJTOG 3405NE
27、JSG 002LUX-Lung 3ENSURELUX-Lung 6TarcevaGefitinib AfatinibEURTACOPTIMALWJTOG 3405NEJSG 002LUX-Lung 3ENSURELUX-Lung 6TarcevaGefitinib AfatinibNRNRNRGrade 12Grade 34第二代与第一代第二代与第一代TKI的头对头对比研究的头对头对比研究晚期晚期NSCLC 腺癌腺癌 EGFR突变突变+一线治疗一线治疗 PS 0-1阿法替尼阿法替尼 40mg qd吉非替尼吉非替尼 250mg qd11N=264随随机机ARCHER 1050晚期晚期NSCLC
28、腺癌腺癌 EGFR 外显子外显子19/21 突变突变 一线治疗一线治疗 PS 0-1随随机机Dacomitinib 45mg qd吉非替尼吉非替尼 250mg qd11N=440第二代的第二代的EGFR-TKI疗效如何，有待于疗效如何，有待于临床研究的验证临床研究的验证三代不可逆EGFR TKIs：AZD 9291、CO 16861.Ranson M,et al.2013 WCLC MO21.12.2.Soria JC et al.2013 WCLC O03.06.15/35位患者部分缓解(证实+未证实)9/18位T790M+的患者部分缓解(证实+未证实)T790M+的患者给予900mg BI
29、D的CO-1686缓解率为67%9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者%变化T790M阴性T790M阴性突变状态未知n=34AZD929140200-20-40-60-80-100既往EGFR TKI治疗线数继续治疗，未进展进展(1例患者进展后继续治疗)自基线变化(%)治疗时间(周)*CO-1686治疗前立即给予EGFR抑制剂CO1686100806040200-20-40-60-80-1001222422116221524181182130*研究N(EGFR m+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HR PFSIPASS26119Del/L858R+othe
30、r(8%)71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/
31、L858R+other(11%)61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R+other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013八项随机研究八项随机研究确立确立
32、EGFR-TKI一线治疗一线治疗EGFR突变阳性患者地位突变阳性患者地位无论一代还是二代无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说：，无论中国还是外国，都在重复诉说：对于对于EGFR突变患者突变患者TKI在在RR、PFS比化疗具有显著优势比化疗具有显著优势但我们是否也应该注意到隐含的故事：但我们是否也应该注意到隐含的故事：目前的目前的EGFR-TKI的的RR、PFS是否达到了平台？是否达到了平台？EGFR-TKI疗效的决定因素在于疗效的决定因素在于EGFR驱动基因，耐药机制多样化，驱动基因，耐药机制多样化，更广泛地抑制基因种类究竟会有多大价值？更广泛地抑制基因种类究竟会有多大价值？二线治疗总结二线治疗总结 一线初始化疗失败后一线初始化疗失败后一线初始一线初始TKI治疗失败后治疗失败后明确明确EGFR突变状态人群突变状态人群EGFR状态未知腺癌人群状态未知腺癌人群 二线治疗二线治疗TKI的选择的选择突变型尽早使用突变型尽早使用TKI；野生型化疗优选野生型化疗优选使用使用TKI似乎获益更大似乎获益更大根据不同的耐药模式而定，继根据不同的耐药模式而定，继续使用续使用TKI特罗凯特罗凯PFS较长并且不良反应较长并且不良反应比新一代比新一代TKI更轻更轻谢谢谢谢
