1、乙肝疾病的自然史乙肝疾病的自然史免疫逃避免疫逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA无活动携带者状态无活动携带者状态HBeAg阴性阴性慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治疗治疗治疗治疗监测监测监测监测109-10 cp/ml107-8 cp/ml 1045 cp/mlTorresi et al.Gastroenterology.2000;118:S83S103Fattovich et al.Hepatology 1995;21:7782Perrillo et al.Hepatology 2
2、001;33:424432 慢性乙型肝炎疾病进展慢性乙型肝炎疾病进展肝癌肝癌 (HCC)(HCC)肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭慢性感染慢性感染肝移植肝移植30%30%5%-10%5%-10%23%23%在在5 5年内年内急性恶化急性恶化乙肝疾病进展中的评价指标乙肝疾病进展中的评价指标ALT HBV DNAHBeAgHBsAg如何评价乙肝疾病进展中的预测值如何评价乙肝疾病进展中的预测值(1)(1)ALT ALT正常并不预示着良好的预后 ALT 正常不能排除有发生严重疾病的可能HBV DNAHBeAgHBsAg如何评价乙肝疾病进展中的预测值如何评价乙肝疾病进展中的预测值(2)ALT HBV D
3、NA HBV DNA是评价临床转归的重要指标(海门队列研究和REVEAL研究)均表明，基线均表明，基线HBV DNA水平与肝硬化、水平与肝硬化、肝癌以及慢性肝病所致死亡显著相关肝癌以及慢性肝病所致死亡显著相关 HBV DNA 也可作为抗病毒治疗疗效的评价指标也可作为抗病毒治疗疗效的评价指标 HBeAg HBsAgR.E.V.E.A.LR.E.V.E.A.L研究研究:慢性乙肝肝硬化发生慢性乙肝肝硬化发生与血清与血清HBV DNAHBV DNA水平密切相关水平密切相关随访年数随访年数肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (%(%受试者受试者)Baseline HBV DNA level,copies/
4、mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)(N=3,582)Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.相关风险系数相关风险系数(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9
5、-2.2)1.0(reference)R.E.V.E.A.LR.E.V.E.A.L研究研究:Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686#300106HBV DNA copies/mL#105106所有分析患者人群所有分析患者人群(n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度肝硬化调整后相对危险度 (95%CI)(95%CI)R.E.V.E.A.L研究:高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子*Cox proportional hazards regression analysis.Risk relative to HBV DNA 300 copies/
6、mL.Relative risk adjusted for age,gender,cigarette smoking,alcohol consumption.#p 0.001#HBeAgHBeAg(-),(-),正常正常 ALT ALT 患者人群患者人群(n=2,923)#300106HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素是肝
7、硬化进展最重要的危险因素Fattovich G et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-95Fattovich G et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-95HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素是肝硬化进展最重要的危险因素1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间（年）生存时间（年）低低HBV DNA HBV DNA(+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5(0.212.1)HBV DNA(-)1.6x103 c/mL 高高HB
8、V DNAHBV DNA(+)105 copies/mLRR=15.2*(2.1109.8)Chen G,et al.J.of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803如何评价乙肝疾病进展中的预测值如何评价乙肝疾病进展中的预测值(3)(3)ALT HBV DNA HBeAg HBeAg作为终点指标(基因型A患者为主)HBsAg如何评价乙肝疾病进展中的预测值如何评价乙肝疾病进展中的预测值(4)(4)ALT HBV DNA HBeAg HBsAg 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期如何治疗乙肝患者如何治疗乙肝患者?效益效益风险风险病人的年
9、病人的年龄龄和意愿和意愿疗疗程程HBV基因型基因型 合并症合并症花花费费获获得持得持续应续应答的机率答的机率肝病肝病严严重程度重程度不良反不良反应应耐耐药风险药风险具体情况具体分析具体情况具体分析HBeAgHBeAg阳性乙肝治疗目标阳性乙肝治疗目标 短期可行目标：推荐终点：HBeAg血清转换其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg血清转换延长无疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)不同时间的治疗终点不同时间的治疗终点时间时间直接抗病毒和以
10、免疫直接抗病毒和以免疫为为基基础础的治的治疗疗方案的治方案的治疗终疗终点不点不同同慢乙肝肝硬化抗病毒治疗慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的重要意义的重要意义肝硬化疾病进展肝硬化疾病进展代偿肝硬化代偿肝硬化肝细胞癌肝细胞癌死亡死亡失代偿肝硬化失代偿肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年发生率3%11.中国慢性乙肝防治指南20052.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年发生率2-8%21 13 32 24 45 50 0202040406060100
11、1008080 慢性活动慢性活动性肝炎伴性肝炎伴 肝肝硬化硬化失代偿肝硬化失代偿肝硬化2 214%14%55%55%0 01、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率慢性乙肝肝硬化的五年生存率)代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC的发生。的发生。失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者治疗目标是
12、通过抑制病毒复制，治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延改善肝功能，延 缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南:肝硬化的治疗目标肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南:肝硬化的治疗指征肝硬化的治疗指征 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)HBeAg(+)：HBV DNA 10HBV DNA 105 5 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高。正常或升高。HBeAg(-)HBeA
13、g(-)：HBV DNA 10HBV DNA 104 4 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高。正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT正常或升高。正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：3483572007 AASLD2007 AASLD指南指南乙肝肝硬化患者治疗乙肝肝硬化患者治疗肝硬化肝硬化HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA治疗策略治疗策略代偿性代偿性阳性或阴性不可测 104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性104 初始治疗可
14、用 LAM、AVD、ETV、或LdT(LAM和LdT由于高耐药发生率而不作为优先选择)失代偿失代偿性性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV。转到肝移植。代偿期肝硬化代偿期肝硬化:核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；可轻易停药，干扰素禁用；中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南:肝硬化抗病毒药物治疗肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)
15、：348357批准的抗乙肝病毒治疗药物 19922005有五个药物在美国批准用于乙肝治疗 干扰素类 普通干扰素 长效干扰素 核苷（酸）类药物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦(替比夫定)Chang T-T,et al.NEJM 2006;354:10001010;Gish R,et al.Hepatology 2005;42(Suppl.1)267A268A(abstract 181);Lai C-L,al.Hepatology 2005;42(Suppl.1):748A;Lai C-L,al.Hepatology 2006;44(Suppl.1):222A(abstract 91);Marcel
16、lin P,et al.NEJM 2003;348:808816;Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl.2):31(abstract 73);Lau G,et al.NEJM 2005;352:28822695.Peg IFN#拉米夫定拉米夫定*阿德福韦阿德福韦 替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦*患者比例（患者比例（%）*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究*不可测不可测 300拷贝拷贝/mL，2年累积数据；年累积数据；不可测不可测 300拷贝拷贝/mL不可测不可测*1年年 400拷贝拷贝/2年年 1000拷贝
17、拷贝/mL;#不可测不可测 400拷贝拷贝/mLN/A1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年HBV DNAHBV DNA抑制：抑制：治疗核苷初治治疗核苷初治HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者1 1年和年和2 2年疗效比较年疗效比较*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究*不可测不可测300拷贝拷贝/mL，2年累积数据；年累积数据；不可测不可测300拷贝拷贝/mL不可测不可测*1年年 400拷贝拷贝/mL/2年年 1000拷贝拷贝/mL;#不可测不可测 400拷贝拷贝/mLLai CL,et al.NEJM 2006;354:10111020
18、;Lai C-L,et al.J Gastroenterol Hepatol 2006;21(suppl 1):A31.(Abstract 97).Lai C-L,al.Hepatology 2005;42(Suppl.1):748A;Lai C-L,al.Hepatology 2006;44(Suppl.1):222A(abstract 91);Hadziyannis SJ,et al.NEJM 2003;348:800807;Hadziyannis SJ,et al.NEJM 2005;352:26732681;Marcellin P,et al.NEJM 2004;348:1206121
19、7Peg IFN#拉米夫定拉米夫定*阿德福韦阿德福韦 替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦*患者比例患者比例(%)N/A1年年 2年年 1年年 2年年 1年年 2年年 1年年 2年年 1年年 2年年HBV DNAHBV DNA抑制：抑制：治疗核苷初治治疗核苷初治HBeAg(HBeAg(-)患者患者1 1年和年和2 2年疗效比较年疗效比较*核苷初治核苷初治HBeAg(+)1,4 核苷初治核苷初治HBeAg(-)2,5ETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)LVD-失效失效HBeAg(+)3,6患者比例患者比例1.Chan
20、g et al,NEJM 2006;354:1001-104.de Man et al,ISVHLD 2006,Paris,1-6 July 20062.Lai et al,NEJM 2006;354:1011-205.Lai et al,Shanghai-HK ILC,Shanghai,25-28 March 20063.Sherman,et al.Gastroenterology 2006;130;2039-496.Yurdayin et al,EASL 2006,Paris,26-30 Apr,2006p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.00014
21、848周和周和9696周时患者达到周时患者达到HBVHBV DNA 300 DNA 300拷贝拷贝/mL/mL的情况的情况4848周时周时 HBV DNA HBV DNA 平均下降幅度平均下降幅度p 0.0001 p 0.0001 p 0.0001 LVDETV*72周时（结束治疗后周时（结束治疗后6个月随访）；个月随访）；通过最后一次观察（治疗过程中和治疗结束后通过最后一次观察（治疗过程中和治疗结束后6个月）个月）Lau G,et al.NEJM 2005;352:26822695.Gish R,et al.Hepatology 2005;42(Suppl 1)267A268A(abstra
22、ct 181).Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42:3132(Abstract 73).Lai C-L,al.Hepatology 2006;44(Suppl.1):222A(abstract 91).*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究020406080HBeAg血清转换的患者比血清转换的患者比例例(%)3031262932Peg IFN*拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦 HBeAgHBeAg血清转换：治疗核苷初治血清转换：治疗核苷初治HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者2 2年
23、疗效比较年疗效比较*HBeAg(+)*对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究Peg IFN 48周周拉米夫定拉米夫定 48周周阿德福韦阿德福韦 48周周替比夫定替比夫定 52周周020406080恩替卡韦恩替卡韦 48周周5362387265组织学改善组织学改善*72周时肝活检周时肝活检Lok A,et al.Hepatology 2007;45(2):507-539 患者比例患者比例(%)肝脏组织学改善：治疗核苷初治肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者1 1年疗效比较年疗效比较*HBeAg(-)*对当前可靠资料的总结对当前可
24、靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究Peg IFN 48周周拉米夫定拉米夫定 48周周阿德福韦阿德福韦 48周周替比夫定替比夫定 52周周020406080恩替卡韦恩替卡韦 48周周6461487067组织学改善组织学改善*72周时肝活检周时肝活检Lok A,et al.Hepatology 2007;45(2):507-539 患者比例患者比例(%)肝脏组织学改善：治疗核苷初治肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者1 1年疗效比较年疗效比较各种核苷各种核苷(酸酸)类似物耐药发生情况类似物耐药发生情况对阿德福韦的基因耐药率对阿德福韦的基因耐药率30311
25、182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因耐药率对拉米夫定的基因耐药率2234655716502040608010012345耐药发生率耐药发生率(%)Year of treatment恩替卡韦基因耐药发生率恩替卡韦基因耐药发生率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)1%1%1%5020406080100Year of treatment耐药累积发生率耐药累积发生率(%)替比夫定由于基因耐药而导致的替比夫定由于基因耐药而导致的病毒反
26、弹率病毒反弹率4,542239123451.2%HBV DNA 300copies/ml的患者比例的患者比例022/901022/901研究研究恩替卡韦恩替卡韦治疗治疗3 3年队列：年队列：低耐药保证长期疗效低耐药保证长期疗效n 69/119 100/118 107/119 400400拷贝拷贝/mL/mL1 1拉米夫定阿德福韦LdT10001000拷贝拷贝/mL/mL2,32,33002.5367%12345治疗持续时间(年)020406080801001001.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2000;32:847851.2.Hadziyannis S,et
27、al.NEJM 2005;352:26732681.3.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):754A(Abstract LB14).4.Lai et al,2006 AALSD,Oral#91*对最近可靠数据的总结对最近可靠数据的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究HBeAg-同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效恩替卡恩替卡韦韦替比夫定替比夫定 拉米夫拉米夫定定阿德福阿德福韦韦Peg IFN病毒抑病毒抑制制 ALT 复复常常 耐药率耐药率*低低高高+极高极高+中中+无无副作用副作用轻微轻微轻微轻微轻微轻微肾毒性肾毒性 经经2年治疗后年治疗后*Anna Lok,GASTROENTEROLOG.Vol.132小小 结结结结 论论 乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展减少失代偿和肝癌发生延长生存期，疾病进展减少失代偿和肝癌发生延长生存期，提高生活质量。提高生活质量。抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物低的药物 恩替卡韦恩替卡韦是慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗的新是慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗的新选择选择
