1、1白塞病白塞病（Bechets disease,BD）风湿病诊疗指南风湿病诊疗指南Dr.凌2概述概述 l白塞病（Bechets disease,BD）是一种慢性血管炎症性疾病，主要临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统，消化道、关节、肺、肾、附睾等器官，为一系统性疾病。lEB病毒、单纯疱疹病毒、链球菌、结核菌感染，以及免疫遗传因素（HLA-B51）可能与本病发病有关。l患者外周血淋巴细胞亚群比例失调，CD4+/CD8+比例倒置，CD45RA+细胞缺乏，淋巴细胞自分泌TNF-、IL-6、IL-8以及IL-1可溶性IL-2受体增加，均表明本病有自体免疫和细胞免
2、疫异常。l与其他血管炎疾病不同，它累及全身各大、中、小血管，其中以静脉受累最多。3组织病理学改变：组织病理学改变：l血管周围淋巴单核细胞浸润，血管壁可有IgG、IgM和C3沉积，大静脉血栓形成，大动脉由于变性、坏死而形成的血管瘤。l血管炎有渗出和增生两种病变：l 渗出性改变为血管腔出血，管壁水肿，内皮细胞肿胀，纤维蛋白沉积等。l 增生性病变是内皮细胞和外膜细胞增生，管壁增厚，有时有肉芽肿形成。4 临床表现临床表现 l本病全身各系统均可受累，但多种临床表现较少同时出现，有时须经历数年甚至更长的时间才相继出现。5临床表现临床表现l口腔溃疡：l几乎所有的患者均有类似口疮性口炎的复发性、疼痛性口腔溃疡
3、（Aphthous ulceration，阿弗他溃疡），多数患者以此征为首发症状。l溃疡可以发生在口腔的任何部位，多位于舌缘、颊、唇、软腭、咽、扁桃体等处。l可为单发，也可成批出现，米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴有疼痛。约12周可自行消退不留疤痕。l重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕。复发性口腔溃疡为本病的最基本必备症状。6临床表现临床表现l生殖器溃疡l约75%患者出现生殖器溃疡，病变与口腔溃疡基本相似。l但出现次数少。l溃疡深大，疼痛剧、愈合慢。l受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊、阴茎等处。l阴道溃疡可无疼痛仅有分泌物增多。
4、l有患者可因溃疡深而致大出血或阴囊静脉壁坏死破裂出血。7临床表现临床表现l眼炎l约50%左右的病人受累。l眼炎可以在起病后数月甚至几年后出现。l眼部病变表现为视物模糊，视力减退，眼球充血，眼球痛，畏光流泪，异物感，飞蚊症和头痛等。l通常表现为慢性、复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率可达25%，是本症致残的主要原因。l最常见的眼部病变为色素膜炎（uveitis）。l眼球其余各组织均可受累。l角膜炎、疱疹性结膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经乳头炎、坏死性视网膜血管炎、眼底出血等。l前房积脓是色素膜炎的最严重形式。l色素膜炎及视网膜血管炎为眼损害的特征性表现。l此外可有晶状体出血
5、或萎缩、青光眼、视网膜脱落。l单独视盘水肿提示脑静脉血栓、颅内病变可导致视野缺损。8临床表现临床表现l皮肤病变l皮损发病率高，可达80%。l表现多种多样，有结节性红斑、疱疹、丘疹、痤疮样皮疹，多形红斑、环行红斑、坏死性结核疹样损害、大疱性坏死性血管炎、Sweet病样皮损、脓皮病等。l一个患者可有一种以上的皮损。l特别有诊断价值的体征是结节红斑样皮损和对微小创伤（针刺）后的炎症反应。9临床表现临床表现l关节损害 l25-60%的患者有关节症状。l表现为相对轻微的局限性、非对称性关节炎。l主要累及膝关节和其他大关节。l本病有时在HLA-B27阳性病人中可累及骶髂关节，与强直性脊柱炎表现相似。10临
6、床表现临床表现l神经系统损害l又称神经白塞病（neuro-Bechets disease），发病率约为5%50%。常于病后数月至数年出现，少数（5%）可为首发症状。l临床表现依受累部位不同而各异。l中枢神经系统受累较多见，可有头痛、头晕，Horner综合征、假性球麻痹、呼吸障碍、癫痫、共济失调、无菌性脑膜炎，视乳头水肿，偏瘫、失语、不同程度截瘫、尿失禁、双下肢无力，感觉障碍、意识障碍、精神异常等。l周围神经受累较少见，约为中枢病变的10%，表现较轻，仅有四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。此外，当出现非脑膜炎型的头痛，呕吐，颅压增高的表现时，应考虑到有脑血栓的形成。l神经系统损害亦有发作与缓解交替
7、的倾向，可同时有多部位受累，神经系统受累者多数预后不佳，尤其是脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。11临床表现临床表现l消化道损害l又称肠白塞病（intestinal Bechets disease）。l发病率为10%50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累，溃疡可为单发或多发，深浅不一，可见于食道下端、胃部、回肠远端、回盲部、升结肠，但以回盲部多见。l临床可表现为上腹饱胀、嗳气、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、腹泻、黑便、便秘等。l严重者可有溃疡穿孔，甚至可因大出血等并发症而死亡。l肠白塞病应注意与炎性肠病及NSAIDs所致粘膜病变相鉴别，右下腹疼痛应注意与阑尾炎相鉴别，临床
8、上常常有因手术后伤口不愈合的病例。12临床表现临床表现l血管损害l本病的基本病变为血管炎，全身大小血管均可累及，约10%20%患者合并大中血管炎，是致死致残的主要原因。l动脉系统被累及时，动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤，临床出现相应表现，可有头晕、头痛、晕厥、无脉。l主动脉弓及其分支上的动脉瘤有高度破裂的危险性。l静脉系统较动脉系统受累多见。l25%左右患者发生表浅或深部的迁移性血栓性静脉炎及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。l下腔静脉及下肢静脉受累较多。可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。
9、l浅表静脉炎可引起远端肢体的结节 13临床表现临床表现l肺部损害l肺部损害发生率较低，约5%10%，但大多病情严重。肺血管受累时可有肺动脉瘤形成，瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血；肺静脉血l栓形成可致肺梗塞；l肺泡毛细血管周围炎可使内皮增生纤维化影响换气功能。l肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。l大量咳血可致死亡。14临床表现临床表现l其他l肾脏损害较少见，可有间歇性或持续性蛋白尿或血尿，肾性高血压，肾病理检查可有IgA肾小球系膜增殖性病变或淀粉样变。l心脏受累较少。可有心肌梗塞、瓣膜病变、传导系统受累、心包炎等。心腔内可有附壁血栓形成，少数病人心脏呈扩心样改变、缩窄性心
10、包炎样表现，心脏病变与局部血管炎有关。l 附睾炎发生率约为4%10%，较具特异性。急性起病，表现为单或双侧附睾肿大疼痛和压痛，12周可缓解，易复发。l 妊娠期可使多数病人病情加重。也有眼色素膜炎缓解的报道。可有胎儿宫内发育迟缓，产后病情大多加重。近10%的病人出现纤维肌痛综合征样表现，女性多见。15诊断要点诊断要点 l临床表现l病程中有医生观察和记录到的复发性口腔溃疡、眼炎、生殖器溃疡以及特征性皮肤损害。l另外出现大血管或神经系统损害高度提示BD的诊断。16诊断要点诊断要点l实验室检查l本病无特异性实验室异常。l活动期可有血沉增快、C反应蛋白升高；l部分患者冷球蛋白阳性。l血小板凝集功能增强。
11、lHLA-B51阳性率5788，与眼、消化道病变相关。17诊断要点诊断要点l特殊检查l神经白塞病常有脑脊液压力增高，白细胞数轻度升高。脑CT及磁共振（MRI）检查对脑、脑干及脊髓病变有一定帮助，急性期MRI的检查敏感性高达96.5%，可以发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。MRI可用于神经白塞病诊断及治疗效果随访观察。l胃肠钡剂造影及内窥镜检查、血管造影、彩色Doppler有助诊断病变部位及范围。l肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影，肺栓塞时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/
12、灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。18诊断要点诊断要点l针刺反应试验（Pathergy test）l用20号无菌针头在前臂屈面中部垂直刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出，2448小时后局部出现直径2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。l此试验特异性较高且与疾病活动性相关。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。19诊断标准诊断标准l本病无特异性血清学及病理学特点，诊断主要根据临床症状，故应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。l为便于本病的诊断，国际白塞病研究组于1989年制定了白塞病国际分类标准，20鉴别诊断鉴别诊断 l本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他疾病。以关节症状为
13、主要表现者，应注意与类风湿关节炎、赖特（Reiter）综合征、强直性脊柱炎相鉴别；l皮肤粘膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮（Sprue）、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、AIDS病相鉴别；l胃肠道受累应与局限性肠炎（Crohn病）和溃疡性结肠炎相鉴别。l神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别；l附睾炎与附睾结核相鉴别。21治疗方案及原则治疗方案及原则 l本病目前尚无公认的有效根治办法。l多种药物均有效，但停药后大多易复发。l治疗的目的在于控制现有症状，防治重要脏
14、器损害，减缓疾病进展。22治疗方案及原则治疗方案及原则l一般治疗：急性活动期，应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发。如控制口、咽部感染、避免进刺激性食物。伴感染者可行相应的治疗。23治疗方案及原则治疗方案及原则l局部治疗l 口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等，生殖器溃疡用1：5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏；l眼结、角膜炎可应用皮质激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎须应用散瞳剂以防止炎症后粘连，重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素。24治疗方案及原则治疗方案及原则l全身治疗l非甾类抗炎药：具消炎镇痛作用。对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效，常用药物有布
15、洛芬0.40.6，3/d；萘普生，0.20.4，2/d；双氯酚酸钠，25 mg,3/d等，或其他COX-2选择性抑制剂（见类风湿关节炎治疗）。25治疗方案及原则治疗方案及原则l秋水仙碱：可抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑、口、阴溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用，0.5mg，3/d。应注意肝肾等不良反应。l酞胺哌啶酮（Thalidomide）：用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。宜从小剂量开始,逐渐增加至50mg,3/d。注意妊娠妇女禁用，以免引起胎儿畸形，另外有引起神经轴索变性的副作用。26治疗方案及原则治疗方案及原则l肾上腺糖皮质激素：对控制急性症状有效，停药后易复发。故主要用于全身症
16、状重、有中枢神经系统病变、内脏系统的血管炎、口、阴巨大溃疡及急性眼部病变。疗程不宜过长，一般2周内症状控制即可逐渐减量后停药。有大静脉炎时皮质激素可能促进血栓形成。长期应用可加速视网膜血管的闭塞。常用量为强的松4060mg/d，重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑采用静脉应用大剂量甲基强的松龙冲击，1000mg/d，3天为一疗程，同时配合免疫抑制剂效果更好。27治疗方案及原则治疗方案及原则l免疫抑制剂：重要脏器损害时应选用此类药。常与肾上腺皮质激素联用。此类药物副作用较大，用药时间应注意严密监测。l苯丁酸氮芥（chlorambucil,CB1348）：用于治疗视网膜、中枢
17、神经系统及血管病变。用法为2mg，3/d。持续使用数月直至病情控制至稳定，然后逐渐减量至小量维持。病情完全缓解半年后可考虑停药。但眼损害应考虑用药23年以上，以免复发。用药期间、应定期眼科就诊检查。副作用有继发感染，长期应用有可能停经或精子减少、无精。l硫唑嘌呤（Azathioprine）：效果较苯丁酸氮芥差。用量0.1，2/d。可抑制口腔、眼睛的病变、关节炎。停药后易复发。可与环孢素A联用。l甲氨蝶呤（Methotrexate）：低剂量（每周7.515mg，口服或静注)可用于治疗神经系统病变及皮肤粘膜病变。停药数月后病情可复发，故需要长时间的治疗。副作用有消化道及骨髓抑制、肝损害等。l环磷酰
18、胺（Cyclophosphamide）：在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时，与强的松配合使用，采用大剂量静脉冲击疗法，每次用量0.51.0/m体表面积。34周后重复使用。使用时嘱病人大量饮水，以避免出血性膀胱炎的发生，此外可有消化道反应及白细胞减少。对慢性病变作用有限。l环孢素A（Cyclosporine A）：治疗对秋水仙碱或其他免疫抑制剂有抵抗的眼白塞病效果较好。剂量为每天35mg/kg。应用时注意监测血压和肝肾功能，避免不良反应 28治疗方案及原则治疗方案及原则l其他l干扰素：治疗口腔损害、皮肤病及关节症状有一定疗效，也可用于眼部病变的急性期治疗。l Infliximab用于治疗复
19、发性色素膜炎疗效肯定无明显副作用.l中药雷公藤制剂对口腔溃疡、皮下结节、关节病、眼炎有肯定疗效。对肠道症状疗效较差。l抗凝剂（阿斯匹林、潘生丁）及纤维蛋白疗法（尿激酶、链激酶）亦可用于治疗血栓疾病，但不宜骤然停药，以免反跳。l如患者有结核病或有结核病史，如上述治疗效果不满意，可试行抗结核治疗，三联抗痨至少半年以上，观察疗效。29治疗方案及原则治疗方案及原则l手术治疗l 重症肠白塞病并发肠穿孔时可行手术治疗，但肠白塞病术后复发率可高达50%。复发与手术方式及原发部位无关，故选择手术时应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤，故一般不主张手术治疗，采用介入治疗可减少手术并发症。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。手术后应继续应用免疫抑制剂治疗可减少复发。30预后预后 l本病一般呈慢性，易治疗。缓解与复发可持续数周或数年，甚至长达数十年。l在病程中可发生失明，腔静脉阻塞及瘫痪等。l本病由于神经系统、血管、胃肠道受累偶有致死。
