1、第第12章章 适应性免疫应答的适应性免疫应答的 特点及免疫调节特点及免疫调节Introductionl特异性免疫应答的主要特点：特异性免疫应答的主要特点：l特异性特异性l记忆性记忆性l耐受性耐受性l获得性获得性l排他性排他性l多样性多样性l转移性转移性第一节第一节 免疫应答的特异性免疫应答的特异性l免疫应答的抗原免疫应答的抗原特异性特异性表现在：表现在：l免疫应答的启动来自特异性抗原刺激免疫应答的启动来自特异性抗原刺激l免疫应答效应的靶目标为特异性抗原免疫应答效应的靶目标为特异性抗原l活化的抗原特异性活化的抗原特异性CTLCTL仅杀伤和破坏表达特异性抗原的靶细仅杀伤和破坏表达特异性抗原的靶细胞
2、胞lB B细胞克隆产生的特异性抗体，仅与特异性抗原发生反应细胞克隆产生的特异性抗体，仅与特异性抗原发生反应l免疫应答的结局旨在清除特异性抗原异物免疫应答的结局旨在清除特异性抗原异物一、一、BCR(IgBCR(Ig)多样性及其分子基础多样性及其分子基础 1.BCR(Ig1.BCR(Ig)胚系基因结构胚系基因结构第一节第一节 免疫应答的特异性免疫应答的特异性 人人免疫球蛋白免疫球蛋白功能性基因片段数功能性基因片段数肽链 所在染色体 V D J CH 14 40 25 6 9 2 40 5 1 22 30 4 4第一节第一节 免疫应答的特异性免疫应答的特异性一、一、BCR(IgBCR(Ig)多样性及
3、其分子基础多样性及其分子基础 2.BCR(Ig2.BCR(Ig)初次基因重排初次基因重排 3.3.抗体库的再次多样性抗体库的再次多样性l体细胞高频突变体细胞高频突变l基因转换基因转换l类别转换类别转换IgH基因组装：14号染色体V基因 片段D基因片段J 基因片段恒定区基因片段以形成VH 区选择其中一个片段形成C区假基因不成熟mRNA成熟mRNA4025成熟mRNA翻译抗体重链抗体重链可变区恒定区区区区区FR1FR2FR3FR4翻译成蛋白质恒定区（折叠成各功能域）可变区抗原表位第一节第一节 免疫应答的特异性免疫应答的特异性一、一、BCR(IgBCR(Ig)多样性及其分子基础多样性及其分子基础 2
4、.BCR(Ig2.BCR(Ig)初次基因重排初次基因重排l组合引起的多样性组合引起的多样性IgH/IgL(/)链的组合:6900(300+210）=3.5106404025600020060003006000 x(300+210)=3.1x1062、连接引起的多样性、连接引起的多样性：N-核苷酸、P-核苷酸插入；不精确连接 CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目区区区区FR1FR2FR3FR4第一节第一节 免疫应答的特异性免疫应答的特异性一、一、BCR(IgBCR(Ig)多样性及其分子
5、基础多样性及其分子基础 2.BCR(Ig2.BCR(Ig)初次基因重排初次基因重排 3.3.抗体库的再次多样性抗体库的再次多样性l体细胞高频突变体细胞高频突变l基因转换基因转换l类别转换类别转换表表12-1 12-1 人胚系人胚系BCR(IgBCR(Ig)、TCR TCR 基因和基因重排后多样性比较基因和基因重排后多样性比较基因片段基因片段Ig或或BCRTCRH+V40705270D25020J65()4()1361链接点链接点N-、P-核苷酸插入核苷酸插入250%连接连接21组合多样性组合多样性1.9 X 1065.8 X 106连接多样性连接多样性3 X 1072 X 1011多样性总和多
6、样性总和5 X 10131018小结小结一、免疫记忆的特点：一、免疫记忆的特点：1.强而迅速的再次应答强而迅速的再次应答2.抗原原罪现象抗原原罪现象l定义：抗原初次进入机体后产生的记忆细胞在另一种定义：抗原初次进入机体后产生的记忆细胞在另一种相关抗原进入时，原抗原特异性记忆细胞克隆部分激相关抗原进入时，原抗原特异性记忆细胞克隆部分激活产生免疫反应，并抑制后抗原特异性记忆细胞产生活产生免疫反应，并抑制后抗原特异性记忆细胞产生的现象。的现象。l实质是一种交叉反应。实质是一种交叉反应。l多见于病毒感染。多见于病毒感染。第二节第二节 免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性lOwen的观察的观察 l于于194
7、5年首先报道了在年首先报道了在胚胎期接触同种异型胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象所致的免疫耐受现象胚胎期嵌合体形成耐受胚胎期嵌合体形成耐受天天然免疫耐受动物模型的发现然免疫耐受动物模型的发现第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性异卵双生的牛异卵双生的牛免疫耐受有特异性，免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致是在胚胎期接触同种异型抗原所致胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受Experimental animal model of Immunological tolerance induced by MedawarAAAArtificial induction of Im
8、munological tolerance in embryonic stageChimerasDefinitionl是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特异性的免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应异性的免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应答的能力。答的能力。l对抗原特异应答的对抗原特异应答的T T、B B细胞，在抗原的刺激下，不能被激细胞，在抗原的刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。的现象。l免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原
9、后所表现出的免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特特异性异性免疫无应答状态。免疫无应答状态。IntroductionNon specificSpecific（immune tolerance)先天性先天性(native)：免疫缺陷：免疫缺陷获得性获得性(acquired)：采取免疫抑制措施：采取免疫抑制措施免疫无应答免疫无应答先天性先天性获得性获得性Introductionl特点：特点：l免疫特异性免疫特异性l免疫记忆性免疫记忆性l免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要功能组成。功能组成。免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受
10、免疫耐受免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因特异性免疫细胞被排除特异性免疫细胞被排除或不能被活化或不能被活化 免疫细胞发育缺损免疫细胞发育缺损或增或增殖分化障碍。殖分化障碍。诱生机制诱生机制免疫系统未成熟，免疫免疫系统未成熟，免疫力减弱，抗原性状改变力减弱，抗原性状改变先天免疫缺损，先天免疫缺损，X X射线、射线、免疫抑制药物，抗淋巴免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体细胞抗体特异性特异性针对特异抗原针对特异抗原无无二、诱导免疫耐受的条件：1.抗原方面的因素：l抗原性状：小分子、可溶性、非聚合单体物质l抗原剂量：低带耐受、高带耐受l抗原进入进入机体的途径：静脉腹腔肌肉皮下静脉腹腔肌肉皮下第三节第三节 免疫
11、耐受性免疫耐受性低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受抗原量抗原量 小小 大大参与细胞参与细胞 T TT T、B B产生的速度产生的速度 快快 慢慢持续的时间持续的时间 长长 短短抗原抗原 TD-Ag TD-Ag 任何抗原任何抗原T T细胞耐受与细胞耐受与B B细胞耐受的差异细胞耐受的差异T T细胞耐受细胞耐受 B B细胞耐受细胞耐受耐受原耐受原 TD-Ag TI-AgTD-Ag TI-Ag抗原剂量抗原剂量 小或大小或大 大大耐受形成的诱导耐受形成的诱导 较短（较短（2424小时）小时）较长（较长（1-21-2周）周）耐受的持续耐受的持续
12、 长（数月）长（数月）短（数周）短（数周）耐受的形成耐受的形成 较易较易 较难较难二、诱导免疫耐受的条件：2.机体方面的因素机体发育程度或年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）动物种属和品系机体生理状态：使用免疫抑制剂第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说T细胞在胸腺获得中枢耐受第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性mTEC:胸腺髓质上皮细胞胸腺髓质上皮细胞三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说T细胞在胸腺获得中枢耐受B细胞在骨髓
13、的阴性选择第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：三、免疫耐受形成的机制：1.1.中枢免疫耐受中枢免疫耐受B B细胞在骨髓的阴性选择细胞在骨髓的阴性选择受体编辑：骨髓未受体编辑：骨髓未成熟成熟B B细胞细胞接触自身抗原，通过内接触自身抗原，通过内源性轻链基因重排而改变其源性轻链基因重排而改变其BCRBCR特异性，避免对自身特异性，避免对自身抗原的识别，从而产生免疫耐受抗原的识别，从而产生免疫耐受未成熟未成熟B B细胞表面细胞表面BCRBCR表面表面mIgMmIgM接触可溶性自身抗原，接触可溶性自身抗原，则启动胞内抑制信号，抑制则启动胞内抑制信号，抑制mIgMmIgM继续表达，
14、使抗原特继续表达，使抗原特异性异性B B细胞不再对相应抗原产生应答，导致克隆失能细胞不再对相应抗原产生应答，导致克隆失能第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：三、免疫耐受形成的机制：2.2.外周免疫耐受外周免疫耐受机体存在潜在机体存在潜在自身反应性的淋巴细胞自身反应性的淋巴细胞机制：机制：胸腺和骨髓基质细胞未表达外周器官组织特异性抗原；胸腺和骨髓基质细胞未表达外周器官组织特异性抗原；自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓上自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓上皮细胞表面皮细胞表面pMHCpMHC亲和力过低，逃避阴性选择进入外周亲和力过低，逃避阴性选择进入外周血
15、。血。第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：三、免疫耐受形成的机制：2.2.外周免疫耐受外周免疫耐受机体通过多种机制清除外周自身反应性淋巴细胞，从而维持自身机体通过多种机制清除外周自身反应性淋巴细胞，从而维持自身免疫耐受机制：免疫耐受机制：l 口服耐受：口服耐受：低低剂量抗原诱导剂量抗原诱导TregTreg激活，抑制免疫应答；且不足以活化激活，抑制免疫应答；且不足以活化T T细胞细胞克隆清除：克隆清除：TautoTauto接触持续接触持续高高浓度自身抗原，通过浓度自身抗原，通过AICDAICD被清除被清除克隆失能：未成熟克隆失能：未成熟DCDC低表达共刺激分子；表达自身抗原
16、的组织细低表达共刺激分子；表达自身抗原的组织细胞不表达共刺激分子胞不表达共刺激分子第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性四、免疫耐受的维持和终止：四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用抗原和机体因素起决定作用 1.1.免疫耐受的终止：免疫耐受的终止：1.1.中枢免疫耐受的终止中枢免疫耐受的终止2.2.外周耐受的终止外周耐受的终止l隐蔽性自身抗原释放隐蔽性自身抗原释放l交叉抗原的作用交叉抗原的作用l细胞因子产生异常细胞因子产生异常l免疫调节功能紊乱免疫调节功能紊乱l多克隆淋巴细胞激活：多克隆淋巴细胞激活：TI-AgTI-Ag，SAgSAg第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性1、特异识别特异
17、识别MBP的的TCR转基因小鼠能正常生活，无转基因小鼠能正常生活，无AID：原因原因MBP处于免疫隔离部位，使处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态处于无能状态 中枢神经系统中中枢神经系统中MBP表达量高，外周表达量高，外周MBP表达量低。表达量低。2、实验诱导、实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的注射加有完全弗氏佐剂的MBP外周外周APC活化活化T被活化，效应被活化，效应Th1细胞表面表达细胞表面表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应与相应AM粘附粘附效应效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统与表达与表达MBP的细胞结合的细胞结合致致EAE实验性变态
18、反应性脑脊髓膜炎（实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAEEAE）Animal Model四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用3.人工诱导免疫耐受l 抑制免疫应答抑制免疫应答l 拮抗免疫原拮抗免疫原口服免疫原，建立全身免疫耐受口服免疫原，建立全身免疫耐受静脉注射抗原，建立全身免疫耐受静脉注射抗原，建立全身免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用阻断共刺激信号，诱导耐受。阻断共刺激信号，诱导耐受。如如CTLA-4IgCTLA-4Ig第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性四、免疫耐受的维持和终止四、免疫耐受的维持和终止 4.4.研究免疫耐受的意义：研究免疫耐受的意义：l理论意义理论意义l解决解决“免疫免疫”根本问题根本问题l为阐明免疫应答和免疫调节机制研究提供依据为阐明免疫应答和免疫调节机制研究提供依据l医学实践方面的意义医学实践方面的意义第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性
