1、绝经前辅助内分泌治疗的绝经前辅助内分泌治疗的临床新标准临床新标准复旦大学附属肿瘤医院胡夕春概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能绝经的定义绝经的定义 双侧卵巢切除术后双侧卵巢切除术后 年龄年龄6060岁岁 年龄年龄6060岁，停经岁，停经1212个月，没有接受化疗、个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞
2、米芬或抑制卵巢功能的治疗，他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治疗，且且FSHFSH及雌二醇水平在绝经后的范围内及雌二醇水平在绝经后的范围内 年龄年龄6060岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSHFSH及雌二醇水平应在绝经后范围内及雌二醇水平应在绝经后范围内绝经的定义绝经的定义 正在接受正在接受LH-RHLH-RH激动剂或拮抗剂治疗的患者无激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经法判定是否绝经 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据为判断绝经的依据 因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经，因为尽管患者在化疗后
3、会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能 我国检测我国检测E E、FSHFSH和和LHLH的现状的现状我国乳腺癌患者发病我国乳腺癌患者发病年龄较轻年龄较轻大部分为大部分为绝经前患者绝经前患者我国乳腺癌患者中50岁患者占65%65%1N=125865%我国乳腺癌患者中绝经前患者占60%-70%60%-70%260%-70%1.杨金巧等.肿瘤防治杂志 2001;8(4S):190-193.2.江泽飞等.癌症进展杂志 2004;2(2):127-130.概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者
4、预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能无病生存概率(%)50607080901000255075100125150175时间(月)HR 1.32;P=0.094 45岁(n=200)65岁(n=211)4545岁乳腺癌患者的无病生存率岁乳腺癌患者的无病生存率低于低于 6565岁的患者岁的患者年轻患者无病生存情况概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经
5、前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能Effect of TIA on Recurrence and Survival:NCIC CTG MA.5 一年内未停经的患者 一年内停经的患者回顾性分析回顾性分析442442例接受例接受CMFCMF或或CEFCEF的绝经前患者的绝经前患者Goldhirsch A et al.JNCI Monogr 2001;30:44-51;Slide prep
6、ared by Stefan Aebi.停停经经未停经未停经复发的风险比（复发的风险比（HRHR）绝经前年轻患者化疗介导的停经绝经前年轻患者化疗介导的停经（无内分泌治疗）（无内分泌治疗）GnRHGnRHa/LHRHa乳腺LH/FSH FSHFSH、LH LH 抑制卵巢功能抑制卵巢功能雌激素水平降低雌激素水平降低抑制雌激素促肿抑制雌激素促肿瘤增殖作用瘤增殖作用下丘脑垂体卵巢雌激素孕激素抑制素神经递质及调节药物性去势药物性去势作用机制作用机制概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药
7、物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能Taylor CW et al,J Clin Oncol 1998;16:994-999.诺雷得组 3.6mg/月(n=69)绝经前ER+转移性乳腺癌(N=138)卵巢切除组(n=67)随机入组(n=136)既往未针对转移灶接受化疗或激素治疗，可根据医生推荐接受他莫既往未针对转移灶接受化疗或激素治疗，可根据医生推荐接受他莫昔芬昔芬33个月但入组前必须停止个月但入组前必须停止 既往可辅助化疗或辅助他莫昔芬治疗，但复发必
8、须出现在他莫昔芬既往可辅助化疗或辅助他莫昔芬治疗，但复发必须出现在他莫昔芬治疗完成后治疗完成后6 6个月以上个月以上 存在威胁生命的脑、肝、肺转移且预计化疗将有效的患者不能入组存在威胁生命的脑、肝、肺转移且预计化疗将有效的患者不能入组诺雷得诺雷得 vs.vs.卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究设计多中心、随机临床研究设计SOFT：研究设计1.Regan MM,et al.Breast.2013 Dec;22(6):1094-100 2.Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46l 人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝
9、经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者l 2003.12-2011.1间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性l ITT人群：2033例，中位随访67个月末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS手术 无化疗(47%)-绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)-接受化疗并化疗后仍为绝经前（根据当地评估的绝经前水平）(中位自手术时间8.0个月)随机*他莫昔芬20mg/d+OFS*，5年(n=1015)依西美坦25mg/d+OFS*，5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治
10、疗药物 *：GnRHa(triptorelin 3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放疗分层联合OFS可提高35岁亚组患者的临床获益Francis P,et al.2014 SABCS S3-08l 11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗2016 ASCO OFS指南Burstein HJ,et al.J Clin Oncol.2016 Feb 16.pii:JCO659573.临床问题推荐证据分级1.ER 阳性的绝经前乳腺癌患者是否应当在标准辅助内分泌治疗方案中加入卵巢功能抑制？应当纳入哪一类患者？1.1 具有复发风险患者在内分泌治疗的基础之上，应当接受卵巢功能抑制治疗，
11、低危患者则不需要使用卵巢功能抑制。证据级别：中等；推荐级别：中度1.2 临床分期为II或III期患者推荐接受辅助化疗的患者，在辅助内分泌治疗的基础之上应当加用卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：中度1.3 临床分期为I或II期考虑使用化疗的高危患者，也可以考虑内分泌治疗的基础上加用卵巢功能抑制。证据级别：高等；推荐级别：中度1.4 临床I期且不需要接受化疗的患者，需接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈1.5 淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢功能抑制治疗。证据级别：高等；推荐级别：强烈小
12、结高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS的内分泌治疗；中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗。建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案 概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能LHRHLHRH适宜人群：抗肿瘤适宜人群：抗肿瘤 所有所有绝经前绝经前激素受体阳性激素受体阳性EBC。J
13、onat去年是去年是 40岁岁患者患者 CBCS指南是指南是高危、年龄高危、年龄 40岁、淋巴结阳性岁、淋巴结阳性概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能绝经后激素水平的变化绝经后激素水平的变化E2LH FSH自然绝经LHRHaLHRHa+AI 手术后大约1周，患者体内的E和P迅速达到绝经后水平。LH
14、RH使E和P达到绝经后水平的速度要慢得多。图示7周后E才达到绝经后水平。E和P的水平在用药后可能会反弹。LHRH使FSH和LH的水平在用药后1周会反弹，3周左右达到绝经后水平。概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能LHRHLHRH持续时间持续时间lHR-：与化疗一样长，保护卵巢、可能提高生存lHR+
15、：从3年到5年，可提高DFS 时间可提前到在辅助化疗前7-14天用,因TXT较SOFT试验进一步降低BC相关的DFS。根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案，GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用 接受辅助化疗的患者，LHRH+AI的疗效优于LHRH+TAM。ABCSG12只有5%的患者接受了化疗ASTRARA研究：辅助化疗结束后卵巢功能恢复情况 Kim HJ,et al.SABCS 2015 P5-12-08.OFR=卵巢功能恢复06121824020406080100%OFR化疗后时间化疗后时间(月月)累积发生率累积发生率卵巢功能恢复卵巢功能恢复06121824
16、020406080100%OFR化疗后时间化疗后时间(月月)06121824020406080100%OFR化疗后时间化疗后时间(月月)累积发生率累积发生率卵巢功能恢复卵巢功能恢复累积发生率累积发生率卵巢功能恢复卵巢功能恢复部分患者在1-2年后恢复卵巢功能，可能丧失接受OFS和AI治疗的机会长期获益：ER阳性差于ER阴性患者JCO-2016-Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up:Results From the International Breast Cancer St
17、udy Group Trials I to V概概 述述绝经前的定义绝经前的定义绝经前乳腺癌患者的预后绝经前乳腺癌患者的预后停停经对绝经前乳腺癌患者预后的影响经对绝经前乳腺癌患者预后的影响药物去势的疗效药物去势的疗效药物去势的适宜人群药物去势的适宜人群LHRHLHRH类似物使用后体内激素水平的变化类似物使用后体内激素水平的变化LHRHLHRH使用时间使用时间保护卵巢功能保护卵巢功能Early close，JCO 2012;30(5):533-538MensesMenses化疗化疗（患者（患者2222人）人）化疗化疗+LHRH+LHRH（患者（患者2727人）人）P P值值6m6m55%55%4
18、4%44%0.180.1812m12m68%68%74%74%0.220.2218m18m73%73%7 78 8%0.240.2424m24m86%86%85%85%0.320.32化疗联合化疗联合LHRHaLHRHa无卵巢保护作用无卵巢保护作用SOFT/TEXTSOFT/TEXT和和POEMPOEM更新更新 用用LHRH保护患者的卵巢功能，是否会增加复发？保护患者的卵巢功能，是否会增加复发？化疗引起停经预后好，化疗引起停经预后好，B30和和MA5;仅仅在受体仅仅在受体阳性亚组阳性亚组.卵巢保护应该这样理解：应用卵巢保护应该这样理解：应用LHRH期间是抑制期间是抑制卵巢，停药后卵巢功能又恢复
19、了卵巢，停药后卵巢功能又恢复了 B30停经的效应与年龄有关：停经的效应与年龄有关：44,HR 0.37.年龄小于年龄小于40岁患者，卵巢岁患者，卵巢功能容易恢复，所以疗效差。功能容易恢复，所以疗效差。对对HR阳性患者，因此需要长时间用。阳性患者，因此需要长时间用。乳腺癌复发规律 绝经后乳腺癌绝经后乳腺癌 第第1个复发高峰，个复发高峰，2-3年年 第二个复发高峰，第二个复发高峰，7-8年年 对对HR阳性患者，因此需要长时间用阳性患者，因此需要长时间用,阻止卵巢功阻止卵巢功能好的患者的卵巢功能恢复，至少覆盖第一个能好的患者的卵巢功能恢复，至少覆盖第一个峰。峰。Thank you for your attention!
