1、四川大学华西医院消化内科四川大学华西医院消化内科吴浩吴浩目的要求目的要求一、掌握肝性脑病的病因，发病原理和方法一、掌握肝性脑病的病因，发病原理和方法二、掌握肝性脑病的临床表现、诊断和鉴别二、掌握肝性脑病的临床表现、诊断和鉴别 诊断诊断定定 义义 肝性脑病肝性脑病 （Hepatic Encephalopathy HE)过过去称肝昏迷（去称肝昏迷（hepatic coma）是严重是严重肝病肝病/门体分流门体分流引起的、以引起的、以代谢紊乱代谢紊乱为为基础、基础、中枢神经系统功能失调中枢神经系统功能失调的综合征，其主要的综合征，其主要临床表现是临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷意识障碍、行为失常和昏
2、迷【发发 病病 机机 制制】肝性脑病的发病机制迄今尚未完全明了肝性脑病的发病机制迄今尚未完全明了 一一 、氨中毒学说氨中毒学说 二二 、氨基丁酸苯二氮卓氨基丁酸苯二氮卓(GABA/BZ)(GABA/BZ)复合体学说复合体学说一一.氨中毒学说氨中毒学说 (一一)氨的形成和代谢氨的形成和代谢 氨的形成氨的形成:血氨主要来自血氨主要来自肠道肠道、肾和骨骼肌生、肾和骨骼肌生成的氨，但胃肠道是氨进入身体的主要门户。成的氨，但胃肠道是氨进入身体的主要门户。氨的代谢氨的代谢:机体清除血氨的主要途径为：机体清除血氨的主要途径为：1.1.尿素合成尿素合成，绝大部分来自肠道的氨在肝中经，绝大部分来自肠道的氨在肝中
3、经鸟氨酸代谢环转变为尿素鸟氨酸代谢环转变为尿素 2.脑、肝、肾脑、肝、肾等组织在三磷腺苷等组织在三磷腺苷(ATP)的供能条的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺 3.肾肾是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也可以在排酸的同时，也可以NH4+形式排出大量的氨形式排出大量的氨 4.血氨过高时可从血氨过高时可从肺肺部呼出少量部呼出少量 脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是用是干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢u 干扰三羧酸循环，使大脑细胞能量供应不
4、足干扰三羧酸循环，使大脑细胞能量供应不足u 增加脑对中性氨基酸的摄取，对脑细胞功能抑制增加脑对中性氨基酸的摄取，对脑细胞功能抑制u NH3升高，谷氨酰胺合成增加，细胞内渗透剂，脑水肿升高，谷氨酰胺合成增加，细胞内渗透剂，脑水肿u 干扰神经电活动干扰神经电活动 （二）氨对中枢神系统的毒性作用（二）氨对中枢神系统的毒性作用:诱因诱因u上消化道出血上消化道出血u感染感染u大量排钾利尿大量排钾利尿u放腹水放腹水u高蛋白饮食高蛋白饮食u催眠镇静药催眠镇静药u便秘便秘u麻醉和外科手术麻醉和外科手术 一期（前驱期）一期（前驱期）轻度性格改变轻度性格改变和和行为失常行为失常 如欣快激动或淡漠少言如欣快激动或淡
5、漠少言,衣冠不整或随地衣冠不整或随地便溺便溺 可有扑翼样震颤可有扑翼样震颤 脑电图多数正常脑电图多数正常【临临 床床 表表 现现】二期二期 （昏迷前期）（昏迷前期）以以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主 扑翼样震颤存在扑翼样震颤存在 脑电图有特征性异常脑电图有特征性异常 三期（昏睡期）三期（昏睡期）以以昏睡和精神错乱为主昏睡和精神错乱为主,各种神经体征持续各种神经体征持续 或加重或加重,大部分时间患者呈昏睡状态，但可大部分时间患者呈昏睡状态，但可 以唤醒以唤醒 扑翼样震颤仍可引出扑翼样震颤仍可引出 锥体束征常呈阳性锥体束征常呈阳性 脑电图有异常波形脑电图有异常波形
6、 四期（昏迷）四期（昏迷）神志完全丧失神志完全丧失，不能唤醒，不能唤醒 脑电图明显异常脑电图明显异常 轻微型肝性脑病（轻微型肝性脑病（MHE）定义定义:患有肝脏疾病和患有肝脏疾病和/或门或门-体分流病人出现的一种可检测的认知体分流病人出现的一种可检测的认知功能障碍功能障碍可通过入院或门诊实施可通过入院或门诊实施神经神经-心理心理和和神经生理检查神经生理检查发现发现但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊学检查确诊同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病J Gastroenterol Hep
7、atol.2010 Jun;25(6):1029-41.肝性脑病肝性脑病West Haven West Haven 分级标准分级标准0级轻微肝性脑病，个性和行为方面没有明显改变，无扑翼性震颤1 1级级轻度意识障碍，注意力减退，睡眠障碍，情绪改变，完成思维能力下降，可轻度意识障碍，注意力减退，睡眠障碍，情绪改变，完成思维能力下降，可引出扑翼性震颤引出扑翼性震颤2 2级级嗜睡或淡漠，时间定向力轻度障碍，近期遗忘，简单计算能力下降，行为异嗜睡或淡漠，时间定向力轻度障碍，近期遗忘，简单计算能力下降，行为异常，言语含糊，可有扑翼性震颤常，言语含糊，可有扑翼性震颤3 3级级嗜睡或半昏迷，空间定向力障碍，行
8、为举止失常，阵挛，眼球震颤，巴彬斯嗜睡或半昏迷，空间定向力障碍，行为举止失常，阵挛，眼球震颤，巴彬斯基征阳性，通常有扑翼性震颤基征阳性，通常有扑翼性震颤4 4级级昏迷，对刺激无反应昏迷，对刺激无反应 MHEMHE在在West HavenWest Haven分级中的地位分级中的地位Aliment Pharmacol Ther 2010;31,537547轻微型肝性脑病（轻微型肝性脑病（MHEMHE）【实验室和其他检查实验室和其他检查】一、一、血氨，正常人空腹静脉血氨血氨，正常人空腹静脉血氨:40-70g/dl二、二、脑电图检查脑电图检查高幅波高幅波4 47 7次次/分分三、三、诱发电位诱发电位四
9、、四、心理智能测验心理智能测验 【诊诊 断断】严重肝病（或）广泛门体侧支循环严重肝病（或）广泛门体侧支循环 精神紊乱、昏睡或昏迷精神紊乱、昏睡或昏迷 肝性脑病的诱因肝性脑病的诱因 明显肝功能损害或血氨增高明显肝功能损害或血氨增高 扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考 价值价值 糖尿病糖尿病 低血糖低血糖 尿毒症尿毒症昏迷前期昏迷前期：精神病：精神病昏昏 迷迷 期期：脑血管意外脑血管意外 镇静剂过量镇静剂过量【治治 疗疗 】肝性脑病尚无特效疗效，治疗应采取综合措施肝性脑病尚无特效疗效，治疗应采取综合措施 一一 、消除诱因、消除诱因：药物、感染、出血、电解质
10、紊乱药物、感染、出血、电解质紊乱 二、二、减少场内毒物的生成和吸收：减少场内毒物的生成和吸收：（一）（一）饮饮 食食：禁食蛋白质、补充足够热：禁食蛋白质、补充足够热 量、静滴量、静滴10-25%GS10-25%GS、氨基酸、白蛋白、氨基酸、白蛋白、脂肪乳脂肪乳（二）（二）灌肠或导泻灌肠或导泻:盐水或弱酸液灌肠盐水或弱酸液灌肠25%MgSO25%MgSO3 3 导泻。导泻。（三）（三）抑制细菌生长抑制细菌生长：新霉素新霉素 2-4g/d2-4g/d 甲硝唑甲硝唑 0.8g/d0.8g/d 利福昔明利福昔明 1.2g/d1.2g/d 乳果糖乳果糖 30-60/d(30-60/d(分三次）分三次）乳
11、梨醇乳梨醇 30-40g (30-40g (分三次）分三次）三、促进有毒物质的代谢清楚，纠正氨基酸代三、促进有毒物质的代谢清楚，纠正氨基酸代谢的紊乱谢的紊乱 （一）降氨药物（一）降氨药物 谷氨酸钠：谷氨酸钠：6.3g/20mlx46.3g/20mlx4支支1-2/d vi1-2/d vi 谷氨酸钾谷氨酸钾:5.75g/20mlx4:5.75g/20mlx4支支1-2/d vi1-2/d vi 精精 氨氨 酸酸:10-20g/d vi:10-20g/d vi 苯甲酸钠苯甲酸钠:5g bid:5g bid 鸟氨酸鸟氨酸-酮戊二酸和鸟氨酮戊二酸和鸟氨 酸门冬氨酸酸门冬氨酸:20g/d vi:20g/
12、d vi (二二)支链氨基酸支链氨基酸(亮、异亮、缬氨酸亮、异亮、缬氨酸)(三三)GABA/BZ)GABA/BZ复合受体拮抗药复合受体拮抗药 (氟马西平氟马西平0.50.51mg vi)1mg vi)四四 人工肝人工肝（分子吸附、血流灌洗、血透析）（分子吸附、血流灌洗、血透析）五五 肝移植肝移植:全肝移植、部分肝移植、肝细胞全肝移植、部分肝移植、肝细胞 移植移植其他对症治疗 1 1纠正水、电解质和酸碱平衡纠正水、电解质和酸碱平衡2 2保护脑细胞功能保护脑细胞功能3 3保持呼吸道通畅保持呼吸道通畅4 4防治脑水肿防治脑水肿【预预 后后】良好良好：诱因明确、能去除者（出血、缺钾：诱因明确、能去除者
13、（出血、缺钾、感染）、肝功能良好者感染）、肝功能良好者不良不良：腹水、黄疸、出血倾向：腹水、黄疸、出血倾向最差最差：暴发性肝性脑病：暴发性肝性脑病 原发性肝癌原发性肝癌（Primary carcinoma of liver)Primary carcinoma of liver)是指发生于肝细胞和肝内胆管细胞的癌肿是指发生于肝细胞和肝内胆管细胞的癌肿,我国常我国常见的恶性肿瘤见的恶性肿瘤,死亡率高位居第三死亡率高位居第三,仅次于胃癌食管癌仅次于胃癌食管癌.可发生于任何年龄可发生于任何年龄.40-49.40-49岁最多岁最多,男女之比为男女之比为2-5:1.2-5:1.原发性肝癌原发性肝癌肝细胞癌
14、肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma HCC)胆管细胞癌胆管细胞癌（ICC）肝细胞癌肝细胞癌-胆管细胞癌混合型胆管细胞癌混合型原发性肝癌原发性肝癌 China alone accounts for more than 50%of the worlds cases(age-standardized incidence rate:men,35.2/100,000;women,13.3/100,000).Hashem B,et al.Gastroenterology 2007 病因和发病机制病因和发病机制 病因和发病机制迄今尚未完全明了可能与多因素作用有关病因和发病机制迄今尚未
15、完全明了可能与多因素作用有关 一一 、病毒性肝炎病毒性肝炎:1/3:1/3的肝癌中有慢性肝炎史的肝癌中有慢性肝炎史 肝癌血中肝癌血中HBsAgHBsAg阳性率高达阳性率高达90%90%乙型和丙型肝炎均为肝癌的促发因素乙型和丙型肝炎均为肝癌的促发因素 二二 、肝硬化、肝硬化:50-90%:50-90%的肝癌有肝硬化的肝癌有肝硬化 大多数由乙型和丙型肝炎所致大多数由乙型和丙型肝炎所致 其次为酒精性肝硬化其次为酒精性肝硬化 可能与癌基因突变有关可能与癌基因突变有关三、黄曲霉菌素三、黄曲霉菌素1,1,现已证明现已证明:黄曲霉菌素黄曲霉菌素B B1 1有强烈的致癌作有强烈的致癌作用用,2,2,流行病学研
16、究证明流行病学研究证明:食品食品,粮油被黄曲霉菌粮油被黄曲霉菌素素B B1 1污染重的地区污染重的地区,肝癌的发生率高肝癌的发生率高四、四、其他其他:水源污染水源污染,酒精中毒酒精中毒,农药农药,亚硝胺亚硝胺类化学物类化学物,寄生虫等可能肝癌发生寄生虫等可能肝癌发生有关有关.肝癌的生长与转移肝癌的生长与转移:1,肝癌生长速度快肝癌生长速度快,很容易侵犯门静脉分支形成很容易侵犯门静脉分支形成 肝内多发性的转移灶肝内多发性的转移灶,并常转移到肺并常转移到肺,肾上腺肾上腺,骨等骨等2,肝癌转移方式肝癌转移方式:血行转移血行转移,淋巴转移淋巴转移,种植转移种植转移,肝内转移最早肝内转移最早,最常见最常
17、见临床表现临床表现:一、症状一、症状1、肝区疼痛肝区疼痛:多为持续性钝痛或胀痛，亦可无痛、轻微痛或多为持续性钝痛或胀痛，亦可无痛、轻微痛或剧痛剧痛2、消化道症状消化道症状:食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻3、全身症状全身症状:乏力、进行性消瘦、发热、营养不良、恶病质、乏力、进行性消瘦、发热、营养不良、恶病质、可有伴癌综合征可有伴癌综合征(高血钙、高血脂、高血钙、高血脂、低血糖、红细胞低血糖、红细胞增多症增多症)临床表现临床表现:4、转移症状转移症状:肺转移肺转移 (胸痛、血性胸水胸痛、血性胸水)骨骼和脊柱转移骨骼和脊柱转移 (局部疼痛、神经压迫症状局部疼痛、神经
18、压迫症状)颅内转移颅内转移 (头痛、神经定位症状和体征头痛、神经定位症状和体征)体征体征 1,肝大：肝进行性长大、质硬、表面不光滑、有结节、肝大：肝进行性长大、质硬、表面不光滑、有结节、常有压痛、有时可有血管杂音常有压痛、有时可有血管杂音2,黄疸：晚期可出现黄疸，与肝功能损害、癌肿压迫、黄疸：晚期可出现黄疸，与肝功能损害、癌肿压迫、胆管梗阻有关。胆管梗阻有关。3,肝硬化征象：脾大、侧支循环建立、腹水。肝硬化征象：脾大、侧支循环建立、腹水。并发症并发症 1,肝性脑病：终末期发生，有肝性脑病：终末期发生，有1/3因此死亡因此死亡 2,上消化道出血：食管静脉曲张破裂出血上消化道出血：食管静脉曲张破裂
19、出血 3,肝癌结节破裂：癌结节组织坏死液化，自发性肝癌结节破裂：癌结节组织坏死液化，自发性破裂破裂(肝包膜下出血或破入腹腔肝包膜下出血或破入腹腔)4,继发感染：易继发各种感染继发感染：易继发各种感染(肺炎、败血症、肠道感染肺炎、败血症、肠道感染等等)实验室及其他检查实验室及其他检查1、肿瘤标记物肿瘤标记物 甲胎蛋白甲胎蛋白:阳性率可高达阳性率可高达70-90%AFP 500g/L 持续持续 4 周周;或或 AFP 200 g/L持续持续 8 周周;或或 AFP逐渐升高不降逐渐升高不降.r-GT,AP,AFU活性增高活性增高2、超声波：可捡出直径为超声波：可捡出直径为2cm的癌肿、其优点是：的癌
20、肿、其优点是：价廉价廉、无创、无创、易操作易操作3、CT扫描：较扫描：较B超准确超准确、阳性率可达、阳性率可达90%4、CTAP(即即CT+肝动脉造影肝动脉造影)准确度更高准确度更高5、MRI磁共振显像：可与磁共振显像：可与CT互补互补6、肝穿刺活检肝穿刺活检:应在应在B超或超或CT引导下进行引导下进行7、剖腹探察剖腹探察:上述方法不能证实者上述方法不能证实者 治疗要点治疗要点1、手术治疗：是根治肝癌的最佳选择、手术治疗：是根治肝癌的最佳选择2、化疗：不能手术的病人可用化疗药物可用、化疗：不能手术的病人可用化疗药物可用:5-FU、FT-207等等3、介入治疗：、介入治疗：肝动脉给药或栓塞、微波
21、或射频热固肝动脉给药或栓塞、微波或射频热固化、乙醇注射化、乙醇注射4、放射治疗、放射治疗:加速器或加速器或60Co外照射或注射外照射或注射131-碘化油碘化油+单抗单抗+微球微球 5、生物和免疫治疗、生物和免疫治疗:干扰素干扰素,肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 TNF,白介素白介素2 6、中医治疗、中医治疗:对症治疗对症治疗 7、并发症的治疗、并发症的治疗:感染感染,出血出血,肝性脑病的肝性脑病的 治疗治疗预后预后肝癌预后取决于早期诊断、肝功能及转移情况肝癌预后取决于早期诊断、肝功能及转移情况小肝癌小肝癌(直径直径4.5cm)手术切除后手术切除后5年生成率可达年生成率可达69.4%合并有肝硬化、肝功
22、能差、癌肿已有转移者合并有肝硬化、肝功能差、癌肿已有转移者,预后差预后差HCCHCC是唯一可临床诊断的恶性肿瘤是唯一可临床诊断的恶性肿瘤外科手术肝移植国际：国际：Millan标准标准 单个肿瘤直径单个肿瘤直径5cm 肿瘤数目肿瘤数目3个、最大直径个、最大直径3cm 没有血管侵犯（包括肝静脉、门静脉）没有血管侵犯（包括肝静脉、门静脉）国内：没有统一标准国内：没有统一标准 杭州标准杭州标准 复旦标准复旦标准 华西标准华西标准 三亚共识三亚共识外科手术的困局90%左右的肝癌发生于肝硬化基础上左右的肝癌发生于肝硬化基础上大部分肝癌在确诊时已属中晚期大部分肝癌在确诊时已属中晚期仅有仅有20%的肝癌能够得
23、到根治性切除的肝癌能够得到根治性切除肝移植适应症苛刻，肝源紧缺肝移植适应症苛刻，肝源紧缺介入治疗非血管介入 消融（超声/CT引导经皮穿刺、开腹超声引导）肝动脉介入 经导管肝动脉灌注化疗（TAI）经导管肝动脉栓塞治疗（TAE）经导管肝动脉灌注化疗及栓塞术（TACE）AASLD：Management of Hepatocellular Carcinoma:An UpdateTACE is recommended as first line non-curative therapy for non-surgical patients with large/multifocal HCC who do
24、not have vascular invasion or extrahepatic spread(level I)Systemic or selective intra-arterial chemotherapy is not recommended and should not be used as standard of care(level II).血管介入血管介入TACE的理论基础肝脏的血供25%30%来源于肝动脉HCC的血供95%99%来自肝动脉。饥饿疗法:向肿瘤血管注入化疗药物和超液化碘油混合 的乳剂，栓塞肿瘤供血动脉。持续杀伤:局部缓慢释放高浓度化疗药物 带瘤生存：不影响生活质
25、量的情况下与肿瘤长期共存TACE的适应症不能手术切除的中晚期HCC：巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例70%多发结节型肝癌门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成外科手术失败或术后复发者肝功能分级（Child-Pugh）A或B级肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静瘘造成门静脉高压出血TACE的禁忌症肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）凝血功能严重减退,且无法纠正门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少合并活动性感染且不能同时治疗者肿瘤远处广泛转移，估计生存期3个月者恶液质或多器官功能衰竭者肿瘤占全肝比例70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞血管造影：肝内巨大肿瘤染色血管造影：肝内巨大肿瘤染色栓塞后：肿瘤血供阻断栓塞后：肿瘤血供阻断TACE 的不良反应栓塞后综合征：发热、疼痛、恶心和呕吐（4.5%）穿刺部位出血肺栓塞一过性肝功能异常、肝衰竭造影剂肾病排尿困难术后不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。个体化综合介入治疗TACE+消融TACE+生物靶向治疗（索拉非尼）TACE+门脉栓塞+肝叶切除术切除术后TACETACE+肝移植
