1、淋巴瘤 lymphoma,北京医院肿瘤内科 武晓楠 2016-3-18,1,2,3,定 义,淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织的恶性肿瘤，全身各组织、系统均可受累，临床表现为淋巴结、肝、脾肿大，伴或不伴全身症状。,4,淋巴组织的分布,中枢（未成熟）淋巴组织 骨髓（B细胞） 胸腺（T细胞） 外周（成熟）淋巴组织 淋巴结 脾脏 扁桃体 皮肤、粘膜淋巴组织,淋巴癌？ 淋巴肉瘤? 恶性淋巴瘤？（Malignant lymphoma ML）,6,流 行 病 学,7,Company Logo,Company Logo,分 类,霍奇金淋巴瘤/霍奇金病 Hodgkin s Lymphoma HL 旧称
2、 Hodgkin s Disease HD 非霍奇金淋巴瘤 Non-Hodgkins Lymphoma NHL,10,Company Logo,分 类,B细胞 来源,T/NK 细 胞 来 源,结 节 性 淋 巴 细 胞 为 主 型,经典型,富 于 淋 巴 细 胞 型,结 节 硬 化 型,混 合 细 胞 型,淋 巴 细 胞 消 减 型,Hodgkin s Lymphoma,霍奇金淋巴瘤,12,霍奇金淋巴瘤历史,1832年Thomas Hodgkin（1798-1866）首次报告淋巴结肿大合并脾大 1865年Wilks命名霍奇金病（HD) 1898年发现Reed-Sternberg (RS)细胞
3、2000年WHO更名为霍奇金淋巴瘤（HL),13,病因及发病机制,14,病毒学说 EB病毒检出率 48-57% AIDS患者HL发病率增加 人疱疹病毒 遗传因素 特定等位基因,发 病 概 况,发病率为14/10万 国内发病率 低于国外 霍奇金淋巴瘤的比例较西方国家低 男性多于女性 发达国家发病年龄有两个高峰，2030和60岁以后。 我国无双峰分布，在40岁左右。,15,Age distribution of new Hodgkin lymphoma cases in Canada,霍奇金淋巴瘤病理特点,16,淋巴结结构消失 特征性R-S细胞或其变异型：双核或多核巨细胞，嗜酸大核仁（双核仁、对称
4、=镜影） 多形性炎症细胞浸润性背景（以反应性成分为主，不同亚型比例不同） 毛细血管增生 不同程度的纤维化,1、结构破坏（前提） 2、反应性细胞背景 + 散在RS细胞 = HL,病理与分型,17,The Scream, 1893 Edvard Munch,Reed-Sternberg cell,18,HL WHO分类,19,Rye分类 REAL分类 WHO分类 结节性淋巴细胞为主型 (NLPHL) （预后最好） 经典型 (CHL) 富于淋巴细胞型(LRCHL) 结节硬化型 (NSHL) 混合细胞型 (MSHL) 淋巴细胞消减型 (LDHL) （预后最差）,结节性淋巴细胞为主型(NLPHL),20
5、,淋巴结结构基本消失，有时有少量残存滤泡，淋巴细胞和组织细胞分化良好 可以找到爆米花样细胞L&H细胞（体积大，分叶状细胞核，多个小嗜碱核仁，胞质淡染） R-S细胞的变异细胞？ 免疫学表型为 CD20+,CD30-,CD15-,富于淋巴细胞型,结节硬化型,混合细胞型,淋巴细胞消减型,病变局限，预后较好，平均存活9.2年 CD20-,CD30+,CD15+,年轻发病，预后相对好，平均4.2年,有播散倾向，预后相对较差，平均2.5年,多为老年，诊断时多已晚期，预后最差,经典型霍奇金淋巴瘤（CHL),21,如何诊断HL?,22,临床表现，体格检查 实验室检查 血液生化、血常规、血沉、免疫、骨髓、脑脊液
6、 影像学检查 B超、CT、MRI、PET-CT，胃镜肠镜 病理学检查-分型 淋巴结穿刺/活检（免疫组织化学、分子生物学， 遗传学） 分期,23,淋巴结肿大： 无痛性、进行性 颈部和锁骨上淋巴结最为常见 其次为纵隔和腹膜后、主动脉旁淋巴结 主要为压迫症状，如纵隔淋巴结肿大 可致肺不张及上腔静脉综合症 淋巴结外器官受累的表现：没有独立的结外表现 晚期可累及脾、肝、骨髓 全身症状： 发热：30-40以原因不明的持续或周期性发热 盗汗 体重减轻（6个月体重减轻10%以上） 皮肤瘙痒，酒后淋巴结疼痛,HL 临床表现,24,血液 常有轻或中等贫血， 白细胞增加，伴中型粒细胞 增多。1/5患者嗜酸性粒细胞升
7、高。骨髓被广泛浸 润或发生脾功能亢进可有全血细胞减少。 骨髓 找到R S 细胞可确认骨髓浸润，骨髓穿刺涂片阳性率3%，活检可提高至9%22% 其它 ESR ,LDH ,AKP or Ca , 2-MG,HL 实验室检查,25,B超 浅表淋巴结 胸片，CT, MRI PET/CT 胃镜肠镜,HL 影像学检查,26,HL 影像学检查,27,HL 病理学检查,淋巴结 活检 淋巴细胞分化抗原检测 重链基因重排,HL 鉴别诊断,28,其他淋巴结肿大疾病 感染性淋巴结炎（急慢性）、传单、结核、 结节病 淋巴结转移 发热性疾病： 结核病、败血症、结缔组织病、 坏死性淋巴结炎 病理与NHL鉴别，R-S细胞有时
8、也出现于传单等,HL 的Ann Arbor分期,29,淋巴瘤AJCC分期,30,各型HL的临床特点,31,HL 的治疗,AA期：受累野放疗 （NLPHL) 4-6周期ABVD化疗加受累野放疗 BB期：4-6周期ABVD化疗加受累野放疗 A期及以上：化疗为主，部分巨大肿块加放疗 原发耐药或复发：二线方案BEACOPP增强 干细胞移植 CD30抗体 Brentuximab vedotin,32,可治愈，减少伤害,ABVD方案,33,药物 用法 A 阿霉素 25mg/m2 B 博来霉素 10mg/m2 V 长春花碱 6mg/m2 D 达卡巴嗪 375mg/m2,疗程间休息2周 均在第1天及第15天静
9、脉注射一次,HL的预后与分期,34,预后不良因素,局限期ABA期： 年龄、纵隔大肿块、B症状、受累淋巴结区、结外病灶和血沉。 广泛期： 年龄、性别、分期、白细胞及淋巴细胞计数、血红蛋白和白蛋白水平。,35,Non-Hodgkins Lymphoma NHL,非霍奇金淋巴瘤,36,NHL 我国流行病学特点,37,NHL多于HL 非霍奇金淋巴瘤中，弥漫型最多 非霍奇金淋巴瘤中，T细胞型比重高于西方国家。 原发于结外较西方国家多 随年龄增加而增加,病因和发病机制,38,感染：病毒-Burkitt淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒I型（HTLV-I）成人 T细胞白血病/淋巴瘤 HTLV-II T细胞皮肤淋巴瘤
10、（蕈样肉芽肿） 幽门螺杆菌 胃MALT淋巴瘤 免疫功能低下 移植后淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤 熊顿自己说：“我的人生被这场大病割成了两个时空。病前的我一 直是头彪悍的女子，仗着自己壮汉型的体格晨昏颠倒，三餐不定。冬 天衣不过三件，夏天睡不盖毛毯。从来没有为健康操过心。所以K歌 必定刷夜，聚餐必喝大酒，刨去加班的苦逼时光，生活的确五光十色。” 环境因素：杀虫剂，染料 遗传因素：家族聚集？,1.淋巴结构破坏, 淋巴滤泡和淋巴窦可消失 2.大量增生或浸润的淋巴瘤细胞，成份单一(大部分为细胞） HL NHL,39,病理,HL与NHL 临床及病理特点比较,HL,镜下成分多样, 散在瘤细胞R-S细胞 周围
11、多量的反应细胞浸润和纤维化 临床上病变往往从一个或一组淋巴结开始,逐渐由邻 近的淋巴结向远处扩散 原发于结外的霍奇金淋巴瘤极少见,NHL,镜下成分单一，瘤细胞排列紧密 正常淋巴结结构破坏，淋巴滤泡和淋巴窦可消失 临床上病变常累及结外淋巴组织，往往跳跃性播散 好发节外，为侵袭性，多发展迅速,40,干细胞,前B细胞,中心母细胞,中心细胞,边缘带细胞,B2,浆细胞,免疫母细胞,浆样细胞,骨髓,淋巴结,抗原刺激,B淋巴细胞分化,前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） B-LBL/ALL,浆细胞瘤/骨髓瘤,前B细胞肿瘤,成熟（外周）B细胞淋巴瘤,成熟B细胞,慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B
12、-CLL/SLL）,血液,结内边缘带淋巴瘤 结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 脾脏边缘带细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤（FL）,淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）,套细胞淋巴瘤 (MCL),套细胞,弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBL）,B细胞肿瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL） 成熟（外周）B细胞肿瘤 慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B
13、细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤， Burkitts淋巴瘤（BL）,42,WHO的2008年分类-NHL,T细胞和NK细胞肿瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 母细胞性NK细胞淋巴瘤 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 T细胞前淋巴细胞性白血病（T-PLL） T细胞颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKC
14、L） 成人T细胞白血病淋巴瘤（ATCL/L） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样霉菌病Sezary综合征 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） 外周T细胞淋巴瘤，非特指（PTCL） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL）,43,WHO的2008年分类-NHL,B细胞 T和NK细胞 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤
15、毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特指 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病 Burkitts淋巴瘤,44,侵袭程度分类,如何诊断NHL?,45,临床表现，体格检查 实验室检查 血液生化、血常规、血沉、免疫、骨髓、脑脊液 HBV 影像学检查 B超、CT、MRI、PET-CT，胃镜肠镜 病
16、理学检查-分型 淋巴结穿刺/活检（免疫组织化学、分子生物学， 遗传学） 分期,HL,NHL临床特征比较,霍奇金淋巴瘤,多见于青年 全身症状多见 浅表淋巴结肿大最常见，原发结外少见 淋巴结逐站转移 预后相对好，早期可治愈,非霍奇金淋巴瘤,发病率随年龄增长 全身症状多为晚期，瘙痒少见，高热及各系统症状多见 结外受累常见 跳跃性侵犯 侵袭性发展快，部分可治愈,46,47,细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对或相对增多，晚期并发急性淋巴细胞白血病时，可呈现白血病样血象和骨髓象。骨髓广泛浸润或发生脾功能亢进时，全血细胞减少。 ESR LDH 增高， 提示预后不良 B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶
17、血性贫血，少数可出现单克隆IgG或IgM 骨穿检查 脑脊液检查（中枢神经系统淋巴瘤） HBsAg， HBcAb， HBV DNA, 必要给予抗病毒治疗,NHL 实验室检查,48,B超 浅表淋巴结 胸片，CT, MRI PET/CT 胃镜肠镜,NHL 影像学检查,49,NHL 病理学检查,淋巴结活检 ，不推荐细针穿刺 淋巴细胞分化抗原检测 染色体易位检查,50,NHL 鉴别诊断,51,各部位原发、转移肿瘤 其他淋巴结肿大疾病 感染性淋巴结炎（急慢性）、传单、结核、 结节病 淋巴结转移 发热性疾病： 结核病、败血症、结缔组织病、 坏死性淋巴结炎 病理与HL鉴别，R-S细胞有时也出现于传单等,NHL
18、分期,与HL相同,52,NHL治疗,不同类型治疗不同 跳跃转移，全身治疗，放疗仅为补充 部分可治愈,53,治疗方式,化疗: 侵袭性淋巴瘤不论分期均以化疗为主，CHOP方案为侵袭性NHL的标准治疗方案 造血干细胞移植:作用显著，移植物净化 分子靶向抗体: 治疗趋势 放疗: 辅助作用，对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统累及可行局部放疗扩野照射（25Gy）作为化疗补充 手术:起辅助作用,54,惰性NHL治疗,惰性非霍杰金淋巴瘤 小淋巴细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤（、级）及覃样霉菌病 惰性非霍杰金淋巴瘤自然病程长，进展缓慢，难以治愈。,55,惰性NHL治疗滤泡型FL,Follicul
19、ar lymphoma, FL CD5+，BCL-2+，t（14；18） 病程长，1级、2级为惰性，不能治愈 3级按照侵袭性DLBCL治疗，可转化为侵袭性淋巴瘤 局部放疗 既往推荐观察及等待，近年来较积极 嘌呤类似物氟达拉滨反应率40-70%， R-CHOP, 分子靶向新药 来那度胺等免疫调节剂 干细胞移植不推荐作为首次缓解后患者的巩固治疗选择。,56,惰性NHL治疗胃MALT淋巴瘤,超声内镜活检，深层活检 抗HP治疗 放疗 R-CHOP,57,侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性,淋巴母细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤， Burkitt lymphoma，间变性大细胞淋巴瘤 联合化疗为主的治
20、疗原则, CHOP方案为标准治疗方案,高侵袭性应用高强度方案，提高治疗强度可改善生存 对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统累及可行局部放疗扩野照射（25Gy）作为化疗补充 根据靶点联合应用靶向药物 造血干细胞移植作用显著，移植物净化需要重视 应用抗体注意乙肝病毒激活问题，抗乙肝病毒治疗,58,侵袭性淋巴瘤-DLBCL,最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤 常有t（3；14），与BCL-2表达有关,有BCL-2表达者预后差 5年生存率为50% R-CHOP是标准治疗方案，减少了造血干细胞移植的比率 造血干细胞移植治疗 新靶向药物方兴未艾,59,侵袭性-套细胞淋巴瘤,Mantle cell lymp
21、homa, MCL 来源于滤泡外套的B细胞淋巴瘤 CD5+，BCL-2+，常有t（11；14） 老年男性多见 化疗， 靶向，移植 mOS 23年 不可治愈,60,Burkitt lymphoma, BL,高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤 EB病毒感染相关 CD20+，CD22+，CD5-，t（8；14），ki-67接近100% 流行区儿童多见，累及颌骨， 非流行区主要累及回肠末端及腹部脏器 进展迅速，须采用高强度方案 部分可治愈,61,NHL化疗方案-CHOP,62,Rituximab 的作用机制,Adapted from Male D, et al Advanced Immunology,1996;
22、1.1-1.16,ADCC,CDC,63,依靠ADCC和CDC作用杀死淋巴瘤细胞,利妥昔单克隆抗体作用,NHL大部分为B细胞性，90%表达CD20 CD20阳性的B细胞淋巴瘤均可应用抗CD20单抗（利妥昔 ）治疗 B细胞淋巴瘤在自体造血干细胞移植前可用CD20单抗做体内净化 敏感性,64,R-CHOP一线治疗DLBCL远期疗效,B.Colffier NEJ 2002;346,GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up,65,造血干细胞移植（HSCT),66,本质是大剂量的化、放疗 分异体和自体二种 骨髓未累及者可选用自体移植，安全、方便 异基因移
23、植尚有GVL效应 敏感性,手 术 治 疗 （HSCT),67,活检 胃肠道局限性淋巴瘤可采取手术切除术，以防化疗时穿孔 为诊断需要行剖腹探查,少用 切脾 敏感性,NHL预后,68,病理类型，基因表达谱分型 分期 国际预后指数，IPI 敏感性,NHL预后,Follicular,DLBC,Mantle-cell,69,USA 2005-2011,Company Logo,诊断时分期,5年生存率,NHL国际预后指数（IPI）,每项危险因素为1分,71,危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的PFS（%） 生存率（%） 分组 得分 （%） （%） 2y 5y 2y 5y 低危组 0,1 35 87 7
24、9 70 84 73 低中危组 2 27 67 66 50 66 51 中高危组 3 22 55 59 49 54 43 高危组 4,5 16 44 58 40 34 26 n=2031，所有年龄组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987,IPI 与生存率的关系,72,靶向新药-细胞表面受体,新CD20抗体 Vfiltuzumab是人源化抗CD20单抗，具有90%95%的人抗体序列。它与CD20亲和力更强，补体依赖的细胞毒作用强于利妥昔单抗。 GA101(Obinutuzumab)是第三代人源化抗CD20单抗，由于其Fc段经过了糖链修饰，故结合Fc受体的能力增强，
25、清除B细胞的效果也更好。 CD22靶向治疗：约85%的DLBCL细胞表面表达CD22抗原。CD22抗原与配体结合后，细胞能将配体吞人细胞内，这为CD22抗体与放射性核素、毒素等结合协同治疗提供了理论基础。 CD79b是B细胞受体的组成部分， CD79b单抗Polatuzumab vedotin(DCDS4501A)治疗利妥昔单抗耐药的DLBCL患者的I期临床试验，结果显示反应率为50%(6/12)。,73,靶向新药-细胞内信号转导通路,BTK是B细胞受体信号转导通路的关键激酶之一，可以启动钙离子流动、细胞骨架重排和NF-kB通路激活。 BTK抑制剂Ibrutinib(PCI-32765)，I期
26、临床试验显示在DLBCL患者中的反应率为29%。 期临床研究显示，应用Ihrutinib治疗生发中心B细胞亚型（geminal center Bcell，GCB)DLBCL的总体有效率为44%。 联合R-CHOP方案治疗侵袭性NHL反应率达100%。 2.2 PI3K-AKT-mTOR通路通路在B细胞淋巴瘤的生长增殖中也起重要作用。 GS1101 I期临床试验对惰性NHL有效率为61% Temsirolimus治疗套细胞淋巴瘤有效率为40%，中位缓解时间6个月；Everolimus治疗B细胞淋巴瘤有效率为32%，中位缓解时间5.5个月。 ALK抑制剂克唑替尼 ALK-NPM, ALK-EML4 ALKoma,74,ML,HL,NHL,NLPHL,CHL,B,T/NK,淋巴瘤小结,75,淋巴瘤小结,恶性疾病 不是一种病，是一组病 全身性疾病 有治愈的可能,综合治疗 根据病理分类、分型治疗 药物治疗为主 根据分期、预后因素选择最佳方案，积极治疗,76,病例,77,谢谢!,78,wuxn2011,
