1、,北京地坛医院感染中心 王凌航 Mar 28th，2018 北医教学,流感专家共识解读 及临床诊疗分享,流感病毒的流行特点,流感病毒的流行特点,中国A型流感的3个流行病学区域,拉萨,中间区域(黄色区域): A型流感每年1-2月份和6-8月双周期高峰 B型流感在冬季高发,江苏,浙江,安徽,湖北,重庆,湖南,贵州,云南,四川,流感病毒的流行特点,中国A型流感的3个流行病学区域,拉萨,最南方区域(红色区域): A型流感呈每年4-6月份高发 B型流感在冬季高发,海南,福建,江西,广东,广西,流感疫苗三价&四价,病原学,流感病毒分型,流感病毒基因组均含有8个节段 ，在病毒RNA的第5节段上含有一种编码长
2、度为498个氨基酸的蛋白，称为NP蛋白 根据病毒NP蛋白抗原性的不同，把流感病毒分为甲、乙、丙、丁四型,甲型流感病毒除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。 乙型流感病毒在人体内循环并引起季节性流行，最近数据显示海豹也可被感染。 丙型流感病毒可感染人类和猪，但感染后症状轻微。 丁型流感病毒主要影响牛，是否导致人发病并不清楚。,流感病毒分型,流感病毒,甲型(A 型),容易发生显著变异；易造成暴发流行或大流行,乙型(B 型),较少发生重大变异；引起中等流行或小流行,丙型(C 型),一般不发生变异；主要以散发形式，一般不引起流行,神经氨酸酶1(11种亚型）,血凝素1(18
3、种亚型),流感亚型2,H5N1 死亡率60% H7N9 死亡率23.8% 3,2卫生部，流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版） 3 高占成，人感染禽流感防治手册M,1Centers for Disease Control and Prevention. Types of Influenza Viruses. 2014; Available from: http:/www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm.,流感病毒命名,H and N,流感与普通感冒的区别,流感（Flu）是由流感病毒引起；全身症状重（乏力、肌肉关节疼痛等），上呼吸道症状轻 普通感冒（Co
4、mmon cold）是由鼻病毒、冠状病毒等引起的上呼吸道感染，通常卡他症状明显，全身一般情况尚可。,流感三要素,传染源 流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源。从潜伏期末到急性期都有传染性。受感染动物也可成为传染源，人感染来源动物的流感病例在近距离密切接触可发生有限传播。 病毒在人呼吸道分泌物中一般持续排毒3-6天，婴幼儿、免疫功能受损患者排毒时间可超过1周，人感染H5N1/H7N9禽流感病例排毒可达1-3周。 传播途径 流感主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播，也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播。接触被病毒污染的物品也可引起感染。人感染禽流感主要是通过直接接触受感染的动物或受污染的环境
5、而获得。 易感人群 人群普遍易感。接种流感疫苗可有效预防相应亚型的流感病毒感染。,流感病毒的感染机制,流感病毒的感染机制,流感病毒VS禽流感病毒,流感的流行病学,流感的历史,流感的历史,中国是公认的流感高发地,1918年西班牙流感，堪萨斯州,1957年亚洲流感 （中国贵州）,2013年,上海,H7N9,1977,辽宁,俄罗斯流感,1988年，黑龙江， H1N2亚型流感,4次大流行中有3次源自中国（贵州、香港、东北）,流感首发地,中亚迁徙线,东非西亚迁徙线,120世纪以来流感在人群中的流行特征 2全球候鸟迁徙路线鸟类网 3科学家发现禽流感的暴发与候鸟迁徙有紧密联系,流感的高风险人群,慢性病 患者
6、,妊娠妇女,病情多较重且进展快，肺炎发生率高，常见损伤包括心肌炎、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并发脑炎,容易并发喉炎气管炎、支气管炎、肺炎等并发症，发病率高,易发生肺炎、迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至ARDS，可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内,重症流感危险性明显增加，易出现病毒性肺炎，病死率高,慢性呼吸系统、心血管系统、神经系统疾病、肝病、肾病等人群易发展为重症病例，病死率高,1流行性感冒诊断与治疗指南(2011年版). 中华结核和呼吸杂志.2011,34(10):725-734.,流感诊断标准,疑似流感病例,流感流行时期,任何时期,符合下列情况之一1： 1）发热伴急性呼吸道症状和/或体
7、征； 2）发热伴原有慢性肺部疾病急性加重； 3）婴幼儿和儿童发热，未伴有其他症状和体征； 4）老年人新发生呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，伴或不伴发热 5）重病患者出现发热或低体温。,在任何时期，出现发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道症状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史(如患者发病前7d内曾到有流感暴发的单位或社区、与流感可疑病例共同生活或有密切接触、从流感流行的国家或地区旅行归来等)需要考虑流感,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识（2016）. 中华医学杂志. 2016,96(2):85-90.,流感诊断标准,（1）流感病毒核酸检测阳性； （2）快速抗原检测阳性，结合流行病
8、学史判断； （3）流感病毒分离培养阳性； （4）恢复期较急性期双份血清抗流感病毒特异性 IgG抗体升高4倍或4倍以上,确诊流感病例,具有临床表现，有1种或1种以上病原学检测结果呈阳性者，可以确诊流感1。,1 流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识（2016）. 中华医学杂志. 2016,96(2):85-90.,流感分类定义,疑流感病例,流感样病例（Influenza like Illness）,流感样病例,1卫生部，流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版）,流感样病例（Influenza like Illness）,内科学文献杂志研究中对1033名临床诊断的流感病例，进行病毒培养、
9、血清学检测和PCR三项检测：其中至少有一项为阳性的患者为791例，占77%。,医生的临床经验是可信的,41 patients (5%),450 patients (57%),126 patients (16%),12 patients (2%),109 patients (14%),8 patients (1%),45 patients (6%),1.Maria Zambon et al, Arch Intern Med.2001;161:2116-2122. 2.Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;
10、160:3243-3247.,呼吸道病毒的检测方法,流感病毒的检测方法,流感病毒快速检测的价值判断,准确取材至关重要,准确取材至关重要,以中国流感中心及WHO推荐的病毒保存液配方UTM（Universal Transport Medium）为基础，该配方由Hanks液升级而来，添加了诸如BSA、HEPES、氨基酸、甘油等多种组分，拥有比Hanks液更好的维持病毒完整性的能力。,Filmarray病原检出分布,阴性结果：25%,影像学检查,Radiographic findings of H5N1 avian influenza include diffuse, multifocal, or p
11、atchy infiltrates; interstitial infiltrates; and segmental or lobular consolidation. Pleural effusions are usually not seen. Progression to respiratory failure is associated with diffuse bilateral ground-glass infiltrates,影像学检查,病理学检查,以反应性噬血细胞综合征为突出特征 伴有纤维化的弥漫性肺泡损伤 广泛肝小叶中心坏死 急性肾小管坏死 淋巴功能衰竭 可溶性IL-2受体、
12、IL-6、干扰素升高,典型病例1,李*， 女性，19岁，登记号0000930996 患者1月20日就诊，以发热2小时，咽痛乏力肌肉酸痛，咳嗽流涕，体温38.7度，脉搏101次/分，呼吸20次/分，血压118/78mmhg。神清，精神好，咽充血不明显，扁桃腺不大，双肺呼吸音粗，无干湿罗音。 2017-01-20 甲型流感病毒抗原检测 阳性反应。肾功+血糖 UREA 4.05mmol/L，CREA 53.2umol/L，GLU 5.69mmol/L。C-反应蛋白 CRP 10.2mg/L。全血细胞分析WBC 6.20*109/L，NE% 82.51%，NE# 5.12*109/L，LY% 9.42
13、%，LY# 0.58*109/L，HGB 147.00g/L， PLT 256.00*109/L。 口服磷酸奥司他韦 75mg Bid治疗后痊愈。,典型病例2,石*，女性，38岁， 登记号0000974244 2017.05.03. 主诉：发热4天 现病史：4天前发热，最高体温39.2度，伴乏力、全身肌肉酸痛、无咽痛、有咳嗽、咳痰，为白痰，无流涕，无腹痛、腹泻，无尿急、尿频、尿痛，无心悸、胸痛，外院血常规WBC3.49 *10e9/L，CRP 1.15mg/L。胸部CT示：左肺下叶渗出性病变，否认国外旅游史、否认家禽接触史。母亲接触家禽，确诊禽流感。 查体：体温39.2度，血压141/97mm
14、hg，心率115次/分，神清，精神好，咽充血，扁桃腺不大，双肺呼吸音清晰，无干湿罗音，心率115次/分，律齐，腹软，无压痛，双下肢不肿。,典型病例2,2017-05-03 血气分析 PCO2 3.72Kpa，PO2 8.14Kpa， PH 7.401，SO2 93.10%。 电解质+肾功+血糖 NA 131.6mmol/L，Cl 97.9mmol/L，CA 1.99mmol/L，GLU 17.89mmol/L， K 3.71mmol/L，UREA 3.78mmol/L，CREA 47.5umol/L。 急诊肝功ALT 41.9U/L，AST 32.5U/L，TBIL 8.2umol/L，DBI
15、L 2.6umol/L。 心肌酶谱LDH 290.0U/L，CK 62.9U/L，CK-MB 44.0U/L，HBDH 235U/L，CRP 42.8mg/L。 全血细胞分析 WBC 3.86*109/L，NE% 66.50%，LY% 27.20%，LY# 1.05*109/L。 胸部CT：左肺下叶炎症。左侧胸膜局部增厚。 给予：急诊予以帕拉米韦氯化钠注射液 0.3g 静脉滴注 2017-5-4 当地CDC工作人员来我院示患者于当地化验H7N9核酸弱阳性。 入院第二天改为口服磷酸奥司他韦75mg Bid治疗后痊愈。,典型病例3,马* 男性 登记号0000905703 2016.11.15 主诉
16、：发热1天。 现病史：1天前发热，体温最高39.6度，伴乏力、头痛、咽痛、全身肌肉关节酸痛，流涕，无恶心、呕吐，伴咳嗽、咳白痰，民航医院血常规WBC 10.19*10e9/L，CRP 3mg/L，甲流快速抗原阳性，转我院。查体：体温39.6度，右下肺湿罗音。既往史：既往体健，否认药物过敏史。 给予退烧药物及帕拉米韦氯化钠注射液 0.3g 静脉滴注治疗。 2016.11.16 第2日 胸部CT:右中叶、右下叶炎症伴实变。双肺上叶局部支气管扩张。两侧少量胸腔积液（右侧为著）。,流感治疗,1.起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊。 2.流感患者一旦发病，应尽快开始抗病毒治疗，理想情 况是症状出现
17、48h内开始。 3.越早启动抗病毒治疗临床获益越大，对于发病超过48h 患者，仍支持启动抗病毒治疗。 4.推荐的抗病毒治疗疗程为5d，治疗5d后病情仍严重的 患者，应考虑延长疗程。,抗生素,中成药,广谱抗病毒药,OTC药,不是以病毒作为治疗的靶点，仅能缓解症状， 可能会延误恰当的治疗,对病毒无效,仅能治疗流感引起的继发性细菌感染,如利巴韦林，对流感病毒疗效差，且毒副作用大,作用靶点不明确,理想 药物,机理明确,安全有效,副作用小,奥司他韦,抗病毒药物作用靶点,流感病毒的复制循环过程,d 出芽,c 复制,b 脱壳,a 粘附,e 释放,Douglas D. et al. Clinical viro
18、logy. Washington: ASM Press,2009:943-975.,Oseltamivir inhibits the neuraminidase enzyme, which is expressed on the viral surface. The enzyme promotes release of virus from infected cells and facilitates viral movement within the respiratory tract. In the presence of neuraminidase inhibitors, virions
19、 stay attached to the membrane of infected cells and are also entrapped in respiratory secretions,流感抗病毒治疗原则,1.起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊。 2.流感患者一旦发病，应尽快开始抗病毒治疗，理想情 况是症状出现48h内开始。 3.越早启动抗病毒治疗临床获益越大，对于发病超过48h 患者，仍支持启动抗病毒治疗。 4.推荐的抗病毒治疗疗程为5d，治疗5d后病情仍严重的 患者，应考虑延长疗程。,早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专
20、家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,Oseltamivir reduces the severity and duration of symptoms of acute, uncomplicated influenza, but efficacy depends on the lag time between symptom onset and start of therapy; earlier treatment has a greater impact. Oseltamivir has never been tested for efficacy against i
21、nfluenza pneumonia. However, oseltamivir therapy reduces viral shedding and is used at times in hospitalized patients with influenza in an attempt to prevent nosocomial transmission.,流感的抗病毒治疗,实验室病原学确诊或高度怀疑流感，且有并发症高危因素的患者，不论基础疾病、疫苗状态以及流感严重程度，应当在发病48h内给予抗病毒治疗。,成人流感患者,确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。儿童用药剂量与成人不同，但疗程
22、相同。美国CDC推荐所有婴幼儿及儿童患者口服奥司他韦治疗，1岁患者奥司他韦推荐口服剂量为3mg/kg，2次/d。,婴幼儿流感患者,老年患者常患有呼吸系统、心血管系统等基础疾病，因此患者病情多较重且进展快，肺炎发生率高于青壮年。老年人确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。,老年流感患者,抗病毒 治疗,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,流感的抗病毒治疗,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,妊娠女性易发生肺炎、迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至ARDS，可导致流产、早产、胎儿
23、窘迫及胎死宫内。 妊娠女性发病2d内未进行抗病毒治疗病死率明显增加，妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦治疗并没有导致不良妊娠转归(先天性畸形、早产、低出生体重)的证据。妊娠或产后2周内女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗，推荐的治疗剂量与成人相同。,妊娠流感患者,对于重症患者、有并发症或疾病发生进展的患者，流感并发症高危患者、住院患者，在流感症状出现48h内启动抗病毒治疗获益最大，但在48h后进行抗病毒治疗仍可获益。重症患者推荐口服奥司他韦或静脉帕拉米韦治疗，吸入扎那米韦由于缺乏在重症患者中应用的数据而不被推荐。一些专家推荐免疫低下患者和重症患者可使用大剂量奥司他韦。,重症流感患者,抗病毒 治疗
24、,抗病毒药物在流感预防中的应用1,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,疫苗：预防流感的第一道防线,抗病毒药物：疫苗的有效辅助措施,A,B,预防流感有效率:7090%,Prophylaxis: 75 mg po qd, within 48 hours of exposure, for at least 7 days following close contact exposure or up to 6 weeks during a community outbreak According to the Center for Dise
25、ase Control and Prevention, if an exposed person is vaccinated, the course of oseltamivir prophylaxis could be shortened to 14 days, the time it takes on average for antibodies to develop in adults Neuraminidase inhibitors are likely to reduce the replication and immunogenicity of intranasal, live-a
26、ttenuated influenza vaccines. Neuraminidase inhibitors do not impair the antibody response to injected, inactivated influenza vaccine.,流感的抗病毒治疗,成人流感患者,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,神经氨酸酶抑制剂 (对甲、乙型流感均有抑制作用),奥司他韦,口服剂型，FDA批准用于14d新生儿治疗，口服生物利用度好 奥司他韦可使流感患者病程缩短30%，病情严重程度减轻38%，48h内使用可使患
27、者病死率降低50%。对于免疫低下、重症患者、79Kg的患者建议使用高剂量奥司他韦治疗(150mg,2次/d)。,扎那米韦,粉雾吸入剂，用于7岁儿童治疗 目前无证据显示扎那米韦可减少流感并发症或降低住院率和病死率。WHO指南推荐，在没有奥司他韦或不能使用奥司他韦时，重症或疾病进展患者给予扎那米韦吸入治疗。,帕拉米韦,氯化钠注射液，限成人重症病例或无法口服者使用 WHO新甲型H1N1流感药物治疗指南推荐，帕拉米韦可作为奥司他韦和扎那米韦的替代选择。,Oseltamivir is a neuraminidase inhibitor approved for the treatment and pro
28、phylaxis of influenza A and B. Zanamivir (Relenza), another available neuraminidase inhibitor is FDA-approved only for the treatment of influenza A and B.,流感的抗病毒治疗,成人流感患者,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,M2离子通道阻滞剂,金刚烷胺 金刚乙胺,仅对甲型流感病毒有抑制作用。由于自然发生的耐药突变，99%的甲型流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议用药甲型流感病
29、毒的防治。,非核苷类抗病毒药物,阿比朵尔,广谱抗病毒药物。WHO新甲型H1N1流感药物治疗指南认为其尚无充分的安全性证据，并未推荐使用。,奥司他韦用法用量,成人流感患者,流感大流行各波次防控手段,发病率和死亡率周报： 2014-2015流感疫苗对H3N2亚型有效性仅为23%,抗流感病毒类药物 神经氨酸酶抑制剂,第一波,疫苗 最有效的干预手段,第二波,广泛的人群已经筑起免疫屏障，流感危害减弱,第三、四波,1 Brendan Flannery,et al. CDC. MMWR.2015,64(1):10-15.,奥司他韦治疗安全性,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2
30、016,96(2):85-90.,在1887例患者治疗性研究中，发生率最高不良事件为恶心，其次是呕吐及腹泻。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。这些不良事件可在在1-2天内自行缓解1。 人体单剂量给药至1000mg及每日2次500mg给药，耐受性均良好，且无严重不良反应发生。多次给药近500mg，每日二次后并不会引起药物蓄积1。 目前市场上唯一经FDA批准可用于2周龄以上各年龄段的儿童流感患者的神经氨酸酶抑制剂2。,奥司他韦临床研究,奥司他韦治疗安全性,流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识. 中华医学杂志.2016,96(2):85-90.,奥司他韦治疗-全面获益,奥司他韦耐药,奥
31、司他韦耐药,卫生经济学在医药卫生领域的应用,指导新药研发 决策药品定价 制定医保目录 促进合理用药 管理药品报销 控制药品费用,为什么要进行药物经济学评价,医疗是一种资源 资源是有限的，而对更好的医疗服务需求是无限的 在有限的医疗资源下，安全性和有效性都不能够满足需要 对于稀缺的医疗资源，卫生技术的性价比变得很重要 药物经济学评价通过比较分析来发现能够提供高性价比的治疗药物,医疗效果 Health Outcomes,治疗成本 Costs,治疗成本是药品价格和其他医疗花费的总和,药品价格并不等同于并且小于全部治疗成本 全部治疗成本是药品成本和其他各种治疗花费的总和，具体包括 直接成本 药物成本
32、门诊/住院费用 手术花费（e.g.骨髓或干细胞移植） 不良反应治疗成本 实验室检查 院外治疗（e.g.康复训练和护理费） 病人额外负担（e.g.交通住宿花费） 间接成本 患者和其看护者的误工损失 隐性成本,中国流感患者的经济负担,直接医疗成本占总成本的45%和69% 更高的经济负担: 5岁儿童， 60岁老人，具有慢性基础疾病患者,Yang et al. The economic burden of influenza-associated outpatient visits and hospitalizations in China:a retrospective survey Infecti
33、ous Diseases of Poverty. (2015) 4:44,相关药物经济学研究：中国,胡善联 林江涛 于学忠 王爱霞 朱继红 崔德健 陈旭岩 王玉珍 吴霄迪 高和 霍正禄 朱顺和,磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的成本效果分析,对象与方法： 随机 、对照 、开放多中心的临床研究， 临床诊断的流感样病例共118例。 试验组（奥司他韦+新康泰克）58例，对照组（新康泰克）60例 。,胡善联,林江涛,于学忠,等. 磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的成本效果分析. 中华医学杂志,2004,19:84-87,其他国家和地区的相关药物经济学研究,美国：在只考虑直接成本的情况下，无论是从付费者还是从社会角
34、度来看，用奥司他韦治疗ILI成本效益是最优的1。并且，经验性应用奥司他韦治疗流感比检测后再应用能够产生更好的效果2。 香港：在流感流行季节，单纯经验性奥司他韦抗病毒治疗在治疗伴发急性呼吸道感染的流感住院患者中成本-效果最优3。 英国：奥司他韦恢复健康天数比常规疗法提前2天，对于儿童流感，奥司他韦是最经济有效的治疗方法4,1 Sandra E. Talbird et al. Cost-effectiveness of treating influenza like illness with oseltamivir in the United States. Am J Health-Syst Ph
35、armVol 66 Mar 1, 2009 2 Tara A. Lavelle, MS, Timothy M. Uyeki, MD, MPH, MPP.Cost-Effectiveness of Oseltamivir Treatment for Children with Uncomplicated Seasonal Infl uenza. J Pediatr. 2012 Jan;160(1):67-73.e6. 3 You JHS, Chan ESK, Leung MYK, Ip M, Lee NLS (2012) A Cost-Effectiveness Analysis of Test
36、 versus Treat Patients Hospitalized with Suspected Influenza in Hong Kong. PLoS ONE 7(3): e33123. 4 Keith Reisinger ec tal. Effect of Influenza Treatment with Oseltamivir on Health Outcome and Costs in Otherwise Healthy Children.J Clin Drug Invest 2004; 24 (7): 395-407,国内首个儿童ILI的奥司他韦药物经济学研究,62,临床针对有
37、流感样症状（ILI）的患者，无需等待实验室检测结果，直接使用抗流感病毒药物。,流感现有诊疗策略,63,研究方法,64,当季节性流感病毒流行并且需要抗病毒治疗时，与快速流感检测（RIDT）后奥司他韦治疗及非抗病毒疗法相比，在中国奥司他韦经验疗法对疑似流感患儿是具有成本-效果优势的治疗策略。,流感治疗的增量成本-效果比,与非抗病毒疗法相比，预期此疗法每获得1个QALY均需花费4,438元 与非奥司他韦疗法相比，检测策略（RIDT）预期每获得1个QALY均需花费32,810元。 奥司他韦的ICER高度依赖于流感的发病率以及流感诊断正确率。 我们的分析结果与美国儿童奥司他韦疗法的成本-效果结果一致。当季节性流感病毒流行并且需要抗病毒治疗时，与RIDT后奥司他韦治疗及非抗病毒疗法相比，在中国奥司他韦经验疗法对疑似流感患儿是具有成本-效果优势的治疗策略。,研究结果,小结,流感是人类面临主要公共健康问题之一，发病率高，危害大。 早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键。 流感通过流感样病例进行临床早期拟诊，起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊 。 在中国奥司他韦经验疗法对疑似流感患者是具有成本-效果优势的治疗策略。,
