1、卵巢上皮性的靶向治疗Targeted Therapies in Epithelial Ovarian Cancer简介 卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,也是最常见的死亡原因。五年生存率为30%至92%（期别不同）。75%诊断时已属于晚期，需要手术和化疗。尽管给予患者积极、有效的治疗，早期患者仍有10%40%的复发率，晚期超过70%会复发。仅有10%30%的患者会长期生存。简介 目前公认的治疗方案铂与紫杉醇的联合（TC）。复发时，铂仍是主要的治疗药物。铂敏感型复发（TFI超过6 个月），继续使用铂可以获得超过50%的缓解率 铂耐药型复发(TFI 6 monthsAccrual closed 1
2、1/2006:n=147Arm AArm BA Phase II Study of Sunitinib(SU11248;NSC 736511;IND 74019)in Patients With Recurrent Epithelial Ovarian,Fallopian Tube or Primary Peritoneal CarcinomaHistologically Ovarian epithelial cancer,Fallopian tube cancer,Primary peritoneal cancer Advanced and/or metastatic disease 1 b
3、ut no more than 2 prior chemotherapy regimensMeasurable diseasePrimary endpoint objective response oral sunitinib once daily on days 1-28 every 42 days for up to 6 courses Total Enrollment:25 Study start:January 2007from The National Cancer Institutes PDQ databaseA randomized Phase II Study of Pacli
4、taxel/Carboplatin With or Without Sorafenib in the First-Line Treatment of Patients With Stage II/IV Epithelial Ovarian cancerRANDOMISATIONCarboplatin AUC 6Paclitaxel 175 mg/mq 21 x 6 cyclesq 21 x 6 cyclesCarboplatin AUC 6Paclitaxel 175 mg/mSorafenib 400mg PO bidObservationSorafenib to PD Or 12 mont
5、hsSCRIStudy start:Oct 2006Expected completion:Oct 2009Total enrollment:60 pts from The National Cancer Institutes PDQ databaseA Phase II Study Of Sorafenib and Bevacizumab in Epithelial Ovarian,Fallopian and Peritoneal CancerOpen:Jan-05Accrual goal:78 pts OngoingSorafenib 400 mg po biddays 1-5Bevaci
6、zumab 15mg/kg IV days 1and 15 Every 28 days Histologically confirmed refractory or recurrent ovarian epithelial,fallopian tube,or primary peritoneal cavity Disease progression within 6 months of up-front platinum-containing therapy Disease amenable to percutaneous or skin biopsy Not previously treat
7、ed with bevacizumab Measurable disease,defined as tumor 1 cm Primary endpoint clinical response rate(complete or partial)from The National Cancer Institutes PDQ databasePARP 抑制剂抑制剂PARP 抑制剂抑制剂 聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一个参与监测和维护基因组完整性的关键酶 其主要功能 DNA损伤的分子传感器(糖磷酸骨架断裂和碱基损伤）根据其检测的结果，有效地组织伴侣蛋白通过单键断裂修复（single-stra
8、nd break repair，SSBR)和碱基切除修复（base excision repair，BER)途径修复损伤Olaparib Olaparib(AZD2281,KU-0059436;AstraZeneca)是一种强效、口服的小分子PARP抑制剂，主要抑制PARP1和PARP2，IC50 of 2 nM 临床前研究证明olaparib对于同源重组修复缺陷细胞包括BRCA缺乏的肿瘤可导致合成致死 BRCA缺乏细胞与一般的细胞相比对于PARP抑制剂的反应相差可达1000倍。相反,具备完整的同源修复功能的BRCA突变杂合子细胞与普通的细胞相比，对于PARP抑制剂反应相当。对于那些与BRCA
9、相关的卵巢癌 具有更高的抗肿瘤治疗指数具有更高的抗肿瘤治疗指数 具有更强的杀伤力具有更强的杀伤力 中期分析：57例患者入组(33例用400 mg bid，24例患者用100 mg bid),39例患者BRCA1缺失，18例为BRCA2缺乏，结果有效率分别为33%和13%，临床获益率(ORR和/或Ca125下降超过50%)分别为58%和17%。毒性反应比较轻微 1-2级恶心(44%)、乏力(35%)、贫血(14%).3级的毒性反应不常见，主要包括恶心(7%)和白细胞减少(5%).非常关键的是BRCA1/2携带者发生的毒性反应与非携带者无差异。.Audeh,M.W.;Penson,R.T.;Fri
10、edlander,M.;Powell,B.;Bell-McGuinn,K.M.;Scott,C.;Weitzel,J.N.;Carmichael,J.;Tutt,A.Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib(AZD2281)in BRCA-deficient advanced ovarian cancer.J.Clin.Oncol.2009,27(15S),Abstr.5500.ASCO 2009,报告了一项旨在明确报告了一项旨在明确olaparib对于对于BRCA1/BRCA2携带的复发性卵巢癌患者的治疗效果携带的复发性卵巢癌患者的
11、治疗效果的的II期临床试验的结果期临床试验的结果PARP 抑制剂抑制剂 PARP抑制剂可能会对由于同源重组缺陷的散发性卵巢癌起作用，而这种散发性卵巢癌可能对于PARP抑制敏感Tutt,A.N.;Lord,C.J.;McCabe,N.;Farmer,H.;Turner,N.;Martin,N.M.;Jackson,S.P.;Smith,G.C.;Ashworth,A.Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer.Cold Sp
12、ring Harb.Symp.Quant.Biol.2005,70,139148.PARP 抑制剂抑制剂 这些散发的肿瘤行为上类似BRCA1和BRCA2缺陷的肿瘤但却不具备任何一个基因的种系突变。尽管存在着一些差异，这些散发性肿瘤与BRCA1和BRCA2缺陷肿瘤由于在行为上的相似性而被称为BRCAness Turner,N.;Tutt,A.;Ashworth,A.Hallmarks of BRCAness in sporadic cancers.Nat.Rev.Cancer 2004,4,814819.49例卵巢癌的分子特点的研究 发现近50%的高级别浆液性和未分化癌，其BRCA功能已经失去
13、主张将高级别的浆液性癌分为以下三类：BRCA1丢失(遗传)BRCA1 丢失(后天)BRCA1未丢失 根据分子的变化,指导以后的治疗和判断预后 Press,J.Z.;De Luca,A.;Boyd,N.;Young,S.;Troussard,A.;Ridge,Y.;Kaurah,P.;Kalloger,S.E.;Blood,K.A.;Smith,M.;et al.Ovarian carcinomas with genetic and epigenetic BRCA1 loss have distinct molecular abnormalities.BMC Cancer 2008,8,17.P
14、ARP 抑制剂抑制剂 Olaparib也适用于某些早期、易复发的浆液性（散发性）卵巢癌的维持治疗 未来对于卵巢癌患者的个性化医疗 依赖于一个健全合格的检测手段，通过这个手段明确同源重组缺陷的肿瘤和BRCA1基因/2丢失的机理 将卵巢癌病人根据分子特点进行分类，提高临床治疗效果。目前正在进行PARP抑制剂研究 BSI-201(BiPar Sciences)ABT-888(Enzo)AG014699(Pfizer)MK4827(MERCK).PI3K-PTEN-Akt-mTOR 通路通路ShcPI3-KRAFMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRASmTORGrb2AKTSos-1EGFR“D
15、ownstream”signaling proteinsBlood vesselgrowthResistanceto drugsProliferationMetastasisCancer-relevantoutputsCell membranePI3K-PTEN-Akt-mTOR 通路通路PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路与很多生物过程相关 细胞的增生 蛋白翻译 细胞自噬 细胞代谢 血管形成 凋亡的预防 PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路 下游信号通路的激活与癌症的形成有关 核心部分已经成为抗癌治疗的靶点 相关的分子标志物对于判断预后和效果有意义 与抗肿瘤治疗耐药有关 通路的抑制剂
16、与其他药物合用有协同作用 化疗药物 奥曲肽 Trastuzumab 激素治疗PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路 约40的卵巢癌可观察到PI3KCA的基因扩增 转化突变和扩增引起PI3K活动的增加、Akt信号的激活和癌变 子宫内膜样癌和透明细胞癌常伴有PI3KCA突变PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路 PI3K信号受蛋白磷酸酶PTEN基因负调节。PTEN基因可被视为一种肿瘤抑制基因，通过PI3K脂质信号产物去磷酸化防止Akt的激活。通过激活Akt，反过来又上调mTOR的活性，进而消除PTEN的活性（突变，缺失或后生沉默）导致癌变。癌症细胞中PTEN基因缺陷是一个mTOR抑制剂极具吸引
17、力的目标。目前发现PTEN基因异常和卵巢癌的发生有关，特别是与子宫内膜组织样癌，40-80的子宫内膜癌患者PTEN的功能丧失PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路 Akt是一种细胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶，这是一个关键的调节开关。和肿瘤浸润、转移、细胞周期调控、细胞凋亡的预防和血管生成有关。Akt存在三个亚型，Akt1和Akt2最常见于卵巢癌，除了作为PI3K 或PTEN突变的结果导致 Akt的激活，VEGFR-A/VEGFR-2触发抗细胞凋亡PI3K-PTEN-Akt-mTOR的级联。这样，VEGF-A的抑制与抗血管生成和凋亡有关。Akt的抗凋亡作用调节紫杉类和铂类的耐药，主要是通过与生存素
18、（凋亡蛋白抑制剂）相互作用，并分别通过阻断P53对凋亡刺激的反应。相反,PI3K抑制剂LY294002(预防Akt的磷酸化和激活)在体外和体内均增强紫杉醇导致的凋亡。PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路 有关PI3K和Akt抑制剂的临床试验近几年才开始，使用 mTOR抑制剂rapamycin以及其类似物temsirolimus(CCI-779,Torisel;Wyeth Pharmaceuticals),everolimus(RAD0991;Novartis)and deforolimus(AP23573;ARIAD and Merck获得了对于PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路的成
19、功修饰。有关治疗晚期子宫内膜癌的II期临床试验证明其缓解率比较温和，初期的研究多为单药应用mTOR抑制剂。以后的目标应集中于化疗放疗合用来预防肿瘤进展。PI3K-PTEN-Akt-mTOR通路 有关mTOR抑制剂的正在进行的临床试验：i)II期临床试验来评价单药 temsirolimus对于卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的效果 ii)I期试验来评价与topotecan合用治疗妇科癌症 iii)研究temsirolimus对于仅仅CA125升高的复发卵巢癌的PFS。值得关注的是新一代双mTOR抑制剂(针对mTOR1和mTOR2)如BEZ2354(Novartis,East Hanover,NJ)
20、,EX147(Exelixis,San Francisco,CA),是否比第一代更加有效免疫制剂免疫制剂Immunologic AgentsOregovomab Oregovomab(OvaRexTM,ViRexx Medical Corp.,Edmonton,Canada)是一种单克隆抗体，可以刺激体液免疫系统，通过与Ca-125强力结合形成被免疫系统识别为外来物复合物 II期试验证明无论是单药还是与化疗药物联合均对于生存有益处Ehlen,T.G.;Hoskins,P.J.;Miller,D.;Whiteside,T.L.;Nicodemus,C.F.;Schultes,B.C.;Swene
21、rton,K.D.A pilot phase 2 study of oregovomab murine monoclonal antibody to CA125 as an immunotherapeutic agent for recurrent ovarian cancer.Int.J.Gynecol.Cancer 2005,15,10231034.Gordon,A.N.;Schultes,B.C.;Gallion,H.;Edwards,R.;Whiteside,T.L.;Cermak,J.M.;Nicodemus,C.F.CA125-and tumor-specific T-cell r
22、esponses correlate with prolonged survival in oregovomab-treated recurrent ovarian cancer patients.Gynecol.Oncol 2004,94,340351.Oregovomab 更大的、包括145例已经获得临床完全缓解的III/IV期卵巢癌患者的随机研究中，将患者分为oregovomab维持治疗组和安慰剂组，结果没有证明两组在复发时间发面有什么不同 Berek,J.S.;Taylor,P.T.;Gordon,A.;Cunningham,M.J.;Finkler,N.;Orr,J.,Jr.;Riv
23、kin,S.;Schultes,B.C.;Whiteside,T.L.;Nicodemus,C.F.Randomized,placebo-controlled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer.J.Clin.Oncol.2004,22(17),35073516.这项研究的失败也许预示着 维持治疗,单纯使用oregovomab不足以引起足够的免疫反应 免疫反应的强度与免疫+化疗的强度相比要低得多 oregovomab与TC也许是以
24、后治疗的方向Braly,P.;Chu,C.;Collins,Y.;.Edwards,R.;Gordon,A.;McGuire,W.;Smith,L.M.;Nicodemus,C.;Method,M.Prospective evaluation of front-line chemo-immunotherapy(C-IT)with oregovomab(2 alternative dosing schedules)carboplatin-paclitaxel(C-P)in advanced ovarian cancer(OC).J.Clin.Oncol.2007,25(18S),Abstr.30
25、24.抗抗-EPCAM 和抗和抗-CD3抗体的抗体的临床试验临床试验 Catumaxomab(Removab,TRION Pharma GmbH&Fresenius Biotech,Germany)在腹水中通过激活T细胞 及辅助细胞来杀伤肿瘤细胞。对于恶性腹水的患者采用catumaxomab治疗的随机临床试验(其中50%为卵巢癌)证明接受catumaxomab腹腔注射的患者获得了更长的无穿刺生存和无穿刺时间 副反应可控，主要和细胞因子释放有关。卵巢癌患者的效果比其它癌的效果好。Parsons,S.;Murawa,P.X.;Koralewski,P.;Kutarska,E.;Kolesnik,O
26、.O.;Stroehlein,M.A.;Lahr,A.;Jaeger,M.;Heiss,M.M.Intraperitoneal treatment of malignant ascites due to epithelial tumors with catumaxomab,A phase II/III study.J.Clin.Oncol.2008,26(suppl),Abstr.3000.抗叶酸制剂 叶酸转运体-FR在90的卵巢癌中有过度表达，可能是由于增加叶酸的利用而促进生长。过度表达的程度似乎和肿瘤的分级有关。Farletuzumab(MORAb-003,Morphteck Inc.,P
27、A)是一种针对-FR的人源化IgG1抗体抑制-FR过度表达的细胞生长，激活细胞和补体介导的细胞毒作用 一项包含54例铂敏感型复发患者的II期临床试验，获得较好的临床效果，12例患者Ca-125水平达到正常，并获得长期缓解 Armstrong,D.K.;Bicher,A.;Coleman,R.L.;Gibbon,D.G.;Glenn,D.;Old,L.;Senzer,N.N.;Schneeweiss,A.;Verheijen,R.H.;White,A.J.;Weil,S.Exploratory phase II efficacy study of MORAb-003,a monoclonal a
28、ntibody against folate receptor alpha,in platinum-sensitive ovarian cancer in first relapse.J.Clin.Oncol.2008,26(suppl),Abstr.5500.总结总结总结总结 靶向治疗的出现为我们描绘出一张新的画靶向治疗的出现为我们描绘出一张新的画面面 低毒低毒 高效高效 单独应用单独应用 与常规的化疗药物联合（克服耐药）与常规的化疗药物联合（克服耐药）最重要的挑战最重要的挑战确定确定靶向治疗的最佳位置靶向治疗的最佳位置（靶点）（靶点）GOG218GOG218和和ICON-7ICON-7给我们的提示给我们的提示生存需要代价生存需要代价 总结总结 联合靶向治疗需要进一步探索 横向阻断 垂直阻断 靶向治疗的陷阱：出现严重的毒性反应 bevacizumab and sorafenib bevacizumab and erlotinib 目前缺乏对于个别肿瘤分子标志的相关知识目前缺乏对于个别肿瘤分子标志的相关知识总结总结 将来卵巢癌的治疗 不可能采用一种方式 根据分子特征制定治疗计划根据分子特征制定治疗计划为更明智的方法 目前的研究证明：伴有同源重组缺陷的肿瘤应该更适合采用PARP抑制剂治疗 子宫内膜样癌可能适合PI3K-PTEN-Akt-mTOR治疗
