1、天疱疮的诊断和治疗天疱疮的诊断和治疗主讲人：陈喜雪北京大学第一医院皮肤科 一一.天疱疮天疱疮1 寻常型/增殖型2红斑型/落叶型3疱疹样型4IgA天疱疮5副肿瘤性天疱疮 二二.类天疱疮类天疱疮 1 大疱性类天疱疮 2 瘢痕性类天疱疮 3 妊娠性类天疱疮 三三.线状线状IgA大疱性皮病大疱性皮病 四四.疱疹样皮炎疱疹样皮炎 五五.获得性大疱性表皮松解症获得性大疱性表皮松解症概论概论水疱，大疱，糜烂。自身免疫性大疱病大疱性皮肤病诊断的基本流程大疱性皮肤病诊断的基本流程 1.临床皮肤粘膜的特征性改变 2.皮肤粘膜组织病理 3.直接免疫荧光检查 4.血清学特异抗体检测 5.其它天疱疮（天疱疮（pemph
2、igus）皮肤粘膜松弛性水疱、大疱、糜烂 尼氏征（+）（疱疹样天疱疮除外）表皮内疱，棘层松解 DIF,IIF：荧光素棘细胞间网状沉积 ELISA：血清中存在Dsg3/Dsg1抗体寻常型天疱疮（寻常型天疱疮（PV）薄壁松弛水疱大疱 大片糜烂 粘膜多受累，尤其以口腔糜烂口腔糜烂先发常见 病理：基层上松解，绒毛现象寻常型天疱疮（寻常型天疱疮（PV）寻常型天疱疮（寻常型天疱疮（PV）寻常型天疱疮（寻常型天疱疮（PV）增殖型天疱疮增殖型天疱疮 好发部位：间擦部位，粘膜 皮损：增生的斑块表面糜烂，水疱，脓疱 病理：基层上松解，表皮增生，嗜中性及嗜酸性脓疡增殖型天疱疮增殖型天疱疮增殖型天疱疮增殖型天疱疮红斑
3、型天疱疮红斑型天疱疮 好发部位：脂溢部位 特征皮疹：红斑基础上粘着的痂屑，松弛水疱，糜烂 不累及粘膜 病理：颗粒层上松解红斑型天疱疮红斑型天疱疮红斑病理红斑病理落叶型天疱疮落叶型天疱疮 天疱疮引起的红皮病，累及全身皮肤，粘膜无受累 红斑基础上大片的痂屑，糜烂，渗出。不易见水疱。恶臭 病理：同红斑型疱疹样天疱疮疱疹样天疱疮 好发年龄:中老年人 特征皮疹：红斑基础上紧张的水疱，呈环形分布。尼氏征（-）病理：棘细胞间松解，嗜酸性细胞脓疡疱疹样天疱疮疱疹样天疱疮疱疹样天疱疮疱疹样天疱疮IgA天疱疮天疱疮 好发部位：皱褶部位 皮疹特点：松弛的水疱、脓疱，可呈环形，尤其是角层下脓疱病样 病理：表皮内嗜中性
4、或嗜酸性白细胞浸润，尤其是角层下松解IgA天疱疮天疱疮病理：表皮内嗜中性或嗜酸性白细胞浸润，尤其是角层下松解关键：免疫荧光是IgA沉积IgA天疱疮天疱疮IgA天疱疮天疱疮IgA天疱疮天疱疮IgA天疱疮天疱疮副肿瘤性天疱疮副肿瘤性天疱疮 临床：顽固性的粘膜损害及多形性皮疹如水疱、扁平苔藓样皮疹、糜烂、靶型损害等。全身症状（如发热）病理：棘细胞松懈、基底细胞界面改变及表皮散在角朊细胞坏死 鼠膀胱移行上皮为底物的IIF(+)潜在肿瘤：淋巴血液系统肿瘤常见 肺通气障碍：细小支气管炎（BO）如何治疗天疱疮？如何治疗天疱疮？早期治疗，规律服药，监测保驾，长期随访早期治疗，规律服药，监测保驾，长期随访皮质类
5、固醇皮质类固醇皮质类固醇的种类皮质类固醇的种类 主要选择中效的皮质类固醇主要选择中效的皮质类固醇 泼尼松（强的松，5mg)泼尼松龙(强的松龙，5mg)地塞米松(0.75mg)甲基泼尼松龙(美卓乐，4mg)阿塞松(4mg)皮质类固醇皮质类固醇 疗效肯定疗效肯定 起效快起效快 价格便宜价格便宜 使用方便使用方便 感染感染 糖尿病糖尿病 高血压高血压 血栓血栓 胃出血穿孔胃出血穿孔 电解质紊乱电解质紊乱 骨质疏松骨质疏松 股骨头无菌性坏死股骨头无菌性坏死 。临床治愈临床治愈PV患者激素治疗分析患者激素治疗分析临床回顾性研究临床回顾性研究 2001-2010年我科门诊及病房治疗的PV140例 满足以下
6、标准：1、根据临床、组织学、免疫学确诊；2、病程中患者就诊于同一组研究者3、患病后至少2年完整的随诊信息。评价标准评价标准Disease control ：new lesion formation ceased,and established lesionsbegan to heal.Complete remission：patients initially tapered off all steroids(off therapy)ormaintained a dose of 10 mg/d (on minimal therapy)and subsequentexperienced 6 mon
7、ths of the absence of non-healing lesions.Flare ：new lesions that healed spontaneously or after topical treatment orafter systemic glucocorticoid increments 10 mg/d.Relapse ：new lesions that required either increments in systemicglucocorticoid treatment 10 mg/d or other systemic treatment modificati
8、onto heal.严重程度的分类严重程度的分类 按皮肤损害所占体表面积分轻、中、重及严重四级。.轻症：皮损占体表面积小于10%。a：无口腔粘膜损害 b：有口腔粘膜损 .中症：皮损占体表面积10%至30%。.重症。皮损占体表面积30%至70%。.严重。皮损占体表面积超过70%。糖皮质激素糖皮质激素 系统使用糖皮质激素是目前的首选治疗。大体上可分为首剂量、控制量及维持量三个阶段。首剂量是指初诊患者时给予的剂量;控制量是指完全控制皮损所需要的剂量;维持量则是指维持阶段服用的剂量，逐渐递减，常需数年。天疱疮治疗天疱疮治疗-初始剂量的选择初始剂量的选择按照皮损范围决定最初剂量（参考体重）首剂量：轻症：
9、0.5mg/kg.d；中症0.75mg/kg.d；重症1.0mg/kg.d；严重1.5mg/kg.d以60公斤体重为例轻症 30 mg/d；中症 45 mg/d；重症 60mg/d；严重 80 mg/d，部分患者需要冲击治疗。观察项目：观察项目：有否新出水疱和糜烂；尼氏征是否转阴性；原有糜烂面上的渗出是否减少有否新出水疱和糜烂；尼氏征是否转阴性；原有糜烂面上的渗出是否减少观察时间：观察时间：3-5天调整措施调整措施：若不能控制，增加剂量应为原剂量的50%。剂量超过90-120mg/d不能控制，选择冲击治疗或增加免疫抑制剂。天疱疮治疗天疱疮治疗-控制剂量的调整控制剂量的调整减药时机减药时机皮肤粘
10、膜型：基本无新出皮疹，原有水疱、糜烂面基本上均为新生上皮替代皮肤粘膜型：基本无新出皮疹，原有水疱、糜烂面基本上均为新生上皮替代粘膜主导型粘膜主导型：无新的损害至少无新的损害至少2周，疼痛缓解，可正常进食。周，疼痛缓解，可正常进食。结果结果 124例完全缓解例完全缓解 16例复发结果结果控制剂量控制剂量 粘膜主导型0.65 mg/kg/d 轻症0.62 mg/kg/d 中症0.80 mg/kg/d 重症1.08 mg/kg/d 严重1.38 mg/kg/d结果结果冲击治疗冲击治疗 粘膜主导型0%(0/11)轻症0%(0/41)中症9.38%(3/32)重症 18.52%(5/27)严重30.77
11、%(4/13)结果结果愈合时间愈合时间 口腔愈合时间平均为口腔愈合时间平均为84.5972.33 days 皮肤愈合时间平均为皮肤愈合时间平均为53.4343.58 days结果结果控制剂量维持时间控制剂量维持时间控制剂量控制剂量80mg/d：28.8319.38 days激素减至各点所需时间40mg/d组4560mg/d6580mg/d80mg/d组组间比较p值首次减量（天）77.9887.3648.7837.0231.7415.0828.8319.38P0.0001半量（月）12.47.910.34.113.87.25.43.5P=0.001810mg/d（月）21.010.230.613
12、.734.512.732.012.1P0.00017.5mg/d（月）29.113.936.812.538.612.940.616.6P=0.00015mg/d（月）30.38.141.613.536.26.948.116.7P0.00010（月）46.419.362.836.755.770.0P=0.1132不同激素控制量组激素减至各用量点所需时间不同激素控制量组激素减至各用量点所需时间半年减掉量/控制量(%)第1年减掉量/控制量(%)第2年减掉量/上年末量(%)第3年减掉量/上年末量(%)第4年减掉量/上年末量(%)第5年减掉量/上年末量(%)第6年减掉量/上年末量(%)第7年减掉量/上年
13、末量(%)第8年减掉量/上年末量(%)第9年减掉量/上年末量(%)第10年减掉量/上年末量(%)无复发无波动组31.719.754.416.249.013.243.321.447.924.872.225.380.044.7无复发有波动组33.717.653.016.347.115.336.335.818.910412.5112.746.643.316.148.627.822.943.434.450.650.0激素减量幅度激素减量幅度控制量百分比（%）PV患者激素减量速率100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0012345678910时间（年）无复
14、发组无复发无波动组每年递减50%标准曲线结果结果痊愈时间痊愈时间 2 例患者无法确定缓解日期 122例 均在6 年内痊愈。3年内有 97 例(79.51%)痊愈，5年内有120 例(98.36%)痊愈 仅22例患者完全停药非激素治疗的种类非激素治疗的种类 1.免疫抑制剂 2.免疫调节疗法 3.生物制剂 4.干细胞移植 5.其它一一.免疫抑制剂免疫抑制剂治疗作用较强但起效较慢，单独使用或与糖皮质激素联合使用。1.2.3.4.5.氨甲喋呤氨甲喋呤环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢菌素环孢菌素A骁悉（霉酚酸酯）骁悉（霉酚酸酯）6.FK506（他克莫司）7.爱若华（来氟米特）硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（az
15、athioprine）机理机理：拮抗次黄嘌呤核苷酸，抑制淋巴细胞DNA合成，对T细胞的抑制作用较强。用法用法：50150mg/d（1.5-2mg/kg.d)，口服 优点优点：后期作用较强，用法简单，价格可。缺点缺点：起效慢，骨髓抑制（次黄嘌呤甲基转移酶功能的缺乏）。不可与其它影响嘌呤代谢的药物合用，如别嘌呤醇。霉酚酸酯霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)机理机理：抑制活化的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖。用法用法：口服.初始剂量500mg/d,可逐渐加量，平均大约2g/d.优点优点：安全性好，患者长期使用易耐受。缺点
16、缺点：起效慢，昂贵。不能和别嘌呤醇等合用环孢素环孢素A（cyclosporinA）机理机理：选择性地抑制由抗原激活的辅助性T淋巴细胞的DNA合成。用法用法：35mg/kg.d,严重的68mg/kg.d 优点优点：部分病例可单独使用治疗。无骨髓抑制作用，肝脏毒性轻。缺点缺点：肾毒性，高血压，高血钾。价格昂贵。甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）机理机理：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，相对来讲对B细胞的抑制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。用法用法：1020mg/w,肌注静脉或口服 优点优点：用法简单，副作用较少，价格便宜 缺点缺点：单独使用作用较弱。骨髓抑制作用
17、。肝脏的损伤，尤其是长期的积累作用可导致肝脏纤维化。环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）机理机理：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，对细胞免疫和体液免疫均有抑制。用法用法：通常选择冲击疗法。812mg/kg.d,连续2天，每2周一次。0.5-1g/m2.d,每月一次。优点优点：与激素合用疗效显著，可加快激素的减量。价格较经济。缺点缺点：口服效果差。出血性膀胱炎、骨髓抑制，肝脏损害、生殖系统的影响。胃肠道反应严重。长期使用肿瘤的发生率升高。二二.静脉大剂量丙种球蛋白（静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）封闭网状内皮系统中游离的Fc受体；抑制B细胞分化和免疫球蛋白的合成；抗菌抗病毒
18、用法：0.2-0.4g/kg.d，连续35天 优点：起效快，抑制自身免疫的同时还可抗感染。缺点：作用持续时间短，昂贵三三.生物制剂生物制剂一种疗效高特异性强的治疗手段，以DNA重组技术为基础的基因工程抗体，其抗原性降低亲和力提高。抗体与体内特异的治病抗原结合 抗体的Fc段与补体和受体结合，诱导补体溶解作用和细胞毒作用清除特异抗原 抗体通过调节细胞信号诱导特异细胞凋亡抑制增生 人鼠嵌合的单克隆抗体 对人B细胞表面CD20有较强的亲和力 通过三种途径导致B细胞凋亡 利妥昔单抗（Rituximab,RTX）利妥昔单抗（Rituximab,RTX）自身免疫性大疱病：B细胞产生致病抗体利妥昔单抗：清除B
19、细胞1Heizmann M,Itin P,Wernli M,et al.Successful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular NHL with rituximab:Report of a case and review oftreatment for paraneoplastic pemphigus in NHL and CLLJ.American Journal of Hematology,2001,66(2):142-144.2 Salopeka T G,Logsettyb S,Tredgetb E E.Anti-CD
20、20 chimeric monoclonal antibody(rituximab)for the treatment of recalcitrant,life-threatening pemphigusvulgaris with implications in the pathogenesis of the disorderJ.Journal of the American Academy of Dermatology,2002,47(5):785-788.3Joly P,Mouquet H,Roujeau J-C,et al.A Single Cycle of Rituximab for
21、the Treatment of Severe PemphigusJ.New England Journal of Medicine,2007,357(6):545-552.4 Kim J H,Kim Y H,Kim M R,et al.Clinical efficacy of different doses of rituximab in the treatment of pemphigus:a retrospective study of 27 patientsJ.BritishJournal of Dermatology,2011,165(3):646-651.5Joly P,Maho-
22、Vaillant M,Prost-Squarcioni C,et al.First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment ofpemphigus(Ritux 3):a prospective,multicentre,parallel-group,open-label randomised trialJ.The Lancet,2017,389(10083):2031-2040.伴有CD20+滤泡性淋巴瘤的副肿瘤性天疱疮1寻常型天疱疮（PV）2难治性大
23、疱病3,4FDA 批 准：中重度PV的一线治疗欧盟批准：中重 度 PV 的 一线治疗2000年年2002年年天疱疮的一线治 2018年年疗大型前瞻病例对照研究52017年年2019年年根据RTX治疗方案：数据分析分组比较英文及缩写英文及缩写RTX方案方案淋巴瘤方案类风湿关节炎方案Lymphoma protocol,LP方案Rheumatoid arthritisprotocol,RAP方案根据体表面积，375mg/m2/周，共4次1000mg/次，间隔2周，共2次 PV，男，50岁，病程 12个月 高血压，糖尿病，高血脂 口服美卓乐40mg/日 CTX，环孢素，骁悉，IVIG IIF1:320
24、治疗结束后治疗结束后3月月 美卓乐34mg/日 IIF 1:10治疗后9个月美卓乐26mg/日IIF(-)治疗后33个月美卓乐10mg/日IIF(-)BP，男，46岁，病程9个月。股骨头坏死，IIF1:320。治疗后治疗后2月完全控制，治疗后月完全控制，治疗后21个月完全停药个月完全停药四四.干细胞移植干细胞移植 自体外周血干细胞移植自体外周血干细胞移植 脐带间充质干细胞移植脐带间充质干细胞移植男，男，45岁。口腔、头面、躯干、四肢水疱、糜烂岁。口腔、头面、躯干、四肢水疱、糜烂6年。合并糖尿病和高血压。年。合并糖尿病和高血压。经激素和免疫抑制剂（经激素和免疫抑制剂（CTX,MTX,环孢素，骁悉
25、等）及免疫球蛋白治疗，反环孢素，骁悉等）及免疫球蛋白治疗，反复发作不能控制。复发作不能控制。曾用抗曾用抗CD20单克隆抗体治疗，完全控制，但单克隆抗体治疗，完全控制，但10月后复发。月后复发。全身水疱、大疱、糜烂，超过全身水疱、大疱、糜烂，超过50%体表面积。体表面积。病史病史造血干细胞动员、采集、冻存造血干细胞动员、采集、冻存 动员方案为环磷酰胺（动员方案为环磷酰胺（CTX）和粒细胞集落刺激因子（）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。静脉注射静脉注射CTX 2g/d，2d。G-CSF 300g/d，G-CSF使用第使用第5天时开始采集。天时开始采集。造血干细胞动员、采集、冻存造血干细胞动员、
26、采集、冻存 使用使用CS-3000Plus型血细胞分离机型血细胞分离机。采集外周血造血干细胞，循环血量采集外周血造血干细胞，循环血量12000mL/次，共次，共2次。采集外周血干细胞，次。采集外周血干细胞，CD34+细胞数共细胞数共 1.32106/kg体重，体重，MNC细胞数共细胞数共6.77108/kg体重，在体重，在-80冻存。冻存。预处理方案预处理方案 CTX 3.4g/d 静点静点 2d（移植前（移植前8d、9d）。）。福达华（Flud）50mg/d 静点静点 4d (移植前移植前3d6d)。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）静点静点 150mg/d，连用，连用3d (移植前移植前2d4d)
27、；225mg/d，用用1d (移植前移植前1d)。将冻存的干细胞在将冻存的干细胞在38水浴箱内快速解冻、复苏，经内静脉插管快速回输。水浴箱内快速解冻、复苏，经内静脉插管快速回输。移植过程中的血象变化移植过程中的血象变化 预处理后白细胞最低值预处理后白细胞最低值0.04109/L。移植后第四天白细胞升至移植后第四天白细胞升至7.53109/L。移植前、后间接免疫荧光滴度变化移植前、后间接免疫荧光滴度变化 移植前移植前1：160；移植后移植后8 d 1：160；移植后移植后 14 d 1：160；移植后移植后 35 d 1：20。移植后移植后27个月个月激素用量激素用量10mg/d无新发皮疹无新发皮疹原皮疹消退原皮疹消退糖尿病及高血压控制稳定。糖尿病及高血压控制稳定。五五.其它治疗其它治疗 副肿瘤性天疱疮：发现肿瘤，治疗肿瘤 IgA天疱疮：氨苯砜 沙利度胺 羟基氯喹 雷公藤 祖国医学病情的监测和个体化的治疗病情的监测和个体化的治疗 一.监测项目 1.皮损变化 2.间接免疫荧光:抗体滴度的变化 3.ELISA:相应的特异抗体变化 二.疾病反复的处理 1.病情波动:停止激素减量,加强外用药,配合其他用药 2.病情复发:果断调整药物剂量或调整药物种类感谢聆听感谢聆听好医生医学教育中心
