1、第四十三章第四十三章 抗病毒药抗病毒药1 目目 录录 病毒概述病毒概述 抗病毒药物分类抗病毒药物分类 各类抗病毒药物各类抗病毒药物2一、概述一、概述 病毒感染：病毒感染：人类传染病人类传染病75%75%由病毒引起的，其中，由病毒引起的，其中，严重危害人类健康的有：流感，艾滋病，肝炎，严重危害人类健康的有：流感，艾滋病，肝炎，病毒性脊髓灰质炎，非典，乙脑，天花，狂犬病。病毒性脊髓灰质炎，非典，乙脑，天花，狂犬病。3病毒简介病毒简介 非细胞型非细胞型微生物，无完整的细胞结构微生物，无完整的细胞结构核心：核心：DNADNA或或RNARNA外壳：蛋白质外壳：蛋白质 严格寄生：利用宿主代谢系统进行复制严
2、格寄生：利用宿主代谢系统进行复制4病毒生命周期病毒生命周期1.1.穿入穿入脱壳脱壳2.复制复制3.成熟成熟4.释放释放5理想的抗病毒药物理想的抗病毒药物6研究抗病毒药物存在的困难研究抗病毒药物存在的困难7抗病毒药物的现状抗病毒药物的现状8二、现有的抗病毒药物二、现有的抗病毒药物 抗病毒药物的作用在于抗病毒药物的作用在于抑制病毒抑制病毒的繁殖的繁殖，使宿主免疫系统抵御病，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。缓和病情使之不出现临床症状。抗病毒药物品种少，全世界累计抗病毒药物品种少，全世界累计批准批准6363中抗病毒药物。中抗病毒药
3、物。9RNARNA病毒病毒药物药物流感病毒流感病毒M2M2通道抑制剂通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺，：金刚烷胺，金刚乙胺，NANA抑制剂抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦广谱抗病毒药物广谱抗病毒药物：利巴韦林，阿比朵尔：利巴韦林，阿比朵尔第一节第一节 抗流感病毒药物抗流感病毒药物101.M2通道蛋白抑制剂通道蛋白抑制剂 金刚烷胺（金刚烷胺（1966）金刚乙胺（金刚乙胺（1987）抗病毒机制：抗病毒机制：M2通道通道抑制剂，抑制病毒脱壳抑制剂，抑制病毒脱壳释放释放预防及早期用药预防及早期用药1112金刚烷胺金刚烷胺抗病毒谱窄，对甲型有效，抗病毒谱窄，对甲型有效，药
4、物浓集于肺，鼻部分泌物和药物浓集于肺，鼻部分泌物和唾液内，以原形经尿排出。唾液内，以原形经尿排出。中枢神经毒性较大中枢神经毒性较大抗甲流强于金刚烷胺抗甲流强于金刚烷胺半衰期是金刚烷胺半衰期是金刚烷胺2倍（倍（28h）以代谢羟基化合物经尿排出。以代谢羟基化合物经尿排出。中枢神经不良反应轻中枢神经不良反应轻金刚乙胺金刚乙胺132.神经氨酸酶抑制剂（神经氨酸酶抑制剂（NAI）扎那米韦（扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，吸入局部给药）低，喷雾，滴鼻，吸入局部给药）奥司他韦（口服，前药）奥司他韦（口服，前药）抑制病毒释放，甲、乙型流感抑制病毒释放，甲、乙型流感 病毒病毒HAHA（血凝素蛋白）（血凝素蛋白）与细
5、胞糖蛋白上唾液酸与细胞糖蛋白上唾液酸 部位结合，限制其释放部位结合，限制其释放 病毒编码神经氨酸酶，病毒编码神经氨酸酶，糖蛋白上分裂唾液酸，糖蛋白上分裂唾液酸，允许病毒释放允许病毒释放143.广谱抗病毒药物广谱抗病毒药物 利巴韦林（病毒唑）利巴韦林（病毒唑）口服，静滴，滴鼻，喷雾口服，静滴，滴鼻，喷雾 甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒 气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染 口服并联用干扰素用于丙型肝炎口服并联用干扰素用于丙型肝炎 致畸作用致畸作用15第二节第二节 抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物科名科名DNADNA病毒病毒所致疾病所致疾病
6、疱疹病毒科疱疹病毒科单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒HSVHSVBells麻痹，脑炎，生殖器疱疹，麻痹，脑炎，生殖器疱疹，口唇疱疹口唇疱疹水痘水痘-带状疱带状疱疹病毒疹病毒VZVVZV水痘，带状疱疹水痘，带状疱疹巨细胞病毒巨细胞病毒CMVCMV结肠炎、食管炎；脑炎和脑室结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎，肺炎，视网膜炎（炎，肺炎，视网膜炎（HIVHIV）EBEB病毒病毒传染性单核细胞增多症，鼻咽传染性单核细胞增多症，鼻咽癌癌16抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物核苷类：核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷 腺苷类：阿糖腺苷，腺苷类：阿糖腺苷，阿昔洛韦，阿昔洛韦，更昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，伐昔洛
7、韦，泛昔洛韦，喷昔洛韦，泛昔洛韦，喷昔洛韦，缬更昔洛韦缬更昔洛韦非核苷类：膦甲酸钠非核苷类：膦甲酸钠17 碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药 阿糖胞苷：活性强，选择性差阿糖胞苷：活性强，选择性差 阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解1819阿昔洛韦（阿昔洛韦（ACV）又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物 对对HSV的毒性比对宿主细胞毒性强的毒性比对宿主细胞毒性强300-3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷强倍，抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍倍 作用机制：作用机制：DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂20【作
8、用机制作用机制】1.1.核苷类似物，由病毒胸苷激酶活化，转化为三磷核苷类似物，由病毒胸苷激酶活化，转化为三磷酸化物（酸化物（选择性选择性）212.2.靶向病毒靶向病毒DNADNA多聚酶多聚酶22【药动学药动学】口服吸收率口服吸收率20%20%，必要时可静脉给药（伐昔洛韦为，必要时可静脉给药（伐昔洛韦为ACVACV的前的前药，口服生物利用度为其药，口服生物利用度为其5 5倍，吸收后转化为倍，吸收后转化为ACVACV）血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液浓度可达血药血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液浓度可达血药浓度浓度1/21/2，经肾排泄，经肾排泄23更昔洛韦更昔洛韦 第一个被批准的抗第一
9、个被批准的抗CMV(CMV(巨细胞病毒巨细胞病毒)感染感染CMVCMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感染细胞的染细胞的3030倍倍 毒性大，骨髓抑制毒性毒性大，骨髓抑制毒性 缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生物利用度物利用度24（二）非核苷类（二）非核苷类25第三节抗逆转录病毒药第三节抗逆转录病毒药逆转录病毒逆转录病毒科名科名所致疾病所致疾病乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HBVHBV嗜肝嗜肝DNADNA病毒科病毒科乙型肝炎乙型肝炎人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒HIVHIV逆转录病毒科逆转录病毒科获得性免疫缺陷综合获得性免疫缺陷综合征
10、征26逆转录酶逆转录酶整合酶整合酶蛋白酶蛋白酶融合蛋白融合蛋白27反转录病毒反转录病毒药物药物HIVHIV病毒病毒uNRTIsNRTIs：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米夫定：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米夫定uNNRTIsNNRTIsuHIVHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂：利托那韦，茚地那韦：利托那韦，茚地那韦uHIVHIV整合酶抑制剂整合酶抑制剂：拉替拉韦，司他夫定，：拉替拉韦，司他夫定，扎西他滨，恩曲他滨扎西他滨，恩曲他滨uHIVHIV受体细胞融合抑制剂受体细胞融合抑制剂：恩夫韦地：恩夫韦地uHIV CCR5HIV CCR5辅助受体抑制剂辅助受体抑制剂：马拉韦罗：马拉韦罗HBVHBV阿德福韦酯，拉米夫
11、定，替比夫定，恩替卡阿德福韦酯，拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦，干扰素韦，替诺福韦，干扰素28一、NRTIs-无无3-OH29齐多夫定（齐多夫定（AZT）【作用机制作用机制】AZT AZT 细胞胸苷激酶细胞胸苷激酶 (-)AZTAZT一磷酸一磷酸 AZTAZT三磷酸三磷酸抑制抑制RTRT无选择性无选择性30抗病毒核苷类似物作用选择性抗病毒核苷类似物作用选择性药物药物激酶特异性激酶特异性聚合酶特异性聚合酶特异性阿昔洛韦阿昔洛韦病毒病毒TKTK细胞细胞激酶激酶病毒病毒DNADNA聚合酶聚合酶细胞细胞DNADNA聚合酶聚合酶更昔洛韦更昔洛韦病毒病毒UL97UL97细细胞激酶胞激酶病毒病毒DN
12、ADNA聚合酶聚合酶 细胞细胞DNADNA聚合酶聚合酶齐多夫定齐多夫定细胞细胞TKTK病毒病毒RTRT细胞细胞DNADNA聚合酶聚合酶31齐多夫定（齐多夫定（AZT）第一个上市的抗第一个上市的抗HIVHIV药，治疗药，治疗AIDSAIDS首选药首选药 不良反应不良反应:骨髓抑制骨髓抑制 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异常常 头痛，恶心，呕吐头痛，恶心，呕吐32拉米夫定，拉米夫定，3TC 结构：结构：L-L-立体构型，含立体构型，含S S的五元环的五元环 毒性低（对线粒体毒性低（对线粒体DNADNA聚合酶抑制作用弱）聚合酶抑制作用弱）选择性相对高，
13、选择性抑制选择性相对高，选择性抑制HIV RTHIV RT酶和酶和HBV HBV DNADNA聚合酶聚合酶 单独服用易产生耐药，治疗单独服用易产生耐药，治疗AIDSAIDS多与齐多多与齐多夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用）夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用）第一个治疗慢性乙型肝炎的口服药。第一个治疗慢性乙型肝炎的口服药。33二、NNRTIs 本身具有抗病毒活性，本身具有抗病毒活性，无需激活无需激活 不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆转录酶。与转录酶。与RTRT催化位点附近的疏水区结合，催化位点附近的疏水区结合，引起催化位点结构变化，属于引起催化位点结
14、构变化，属于非竞争性抑非竞争性抑制剂制剂。易诱导产生耐药性易诱导产生耐药性。与其他抗逆转录病毒。与其他抗逆转录病毒药物联用。药物联用。不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严重程度要低很多。重程度要低很多。34奈韦拉平奈韦拉平 地拉韦啶地拉韦啶 依非韦仑依非韦仑35三、三、蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 抑制病毒成熟，产生无感染能抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒力的病毒 沙奎那韦沙奎那韦，利托那韦，茚地那，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦韦，奈非那韦 联合用药。联合用药。生成成本高，价格贵生成成本高，价格贵 不良反应：脂肪分布和代谢异不良反应：脂肪分布和代谢异常常363
15、7 恩夫韦地恩夫韦地 第一个第一个FDAFDA批准的抑制病毒融合的抗批准的抑制病毒融合的抗HIVHIV多肽药多肽药 gp41gp41的的HR2HR2域氨基酸片段衍生物，竞争性结合域氨基酸片段衍生物，竞争性结合HR1HR1，阻止膜融合，阻止膜融合 抗抗HIV-1HIV-1，对，对HIV-2HIV-2无效无效 皮下注射给药皮下注射给药四、融合酶抑制剂四、融合酶抑制剂38恩夫韦地作用机制恩夫韦地作用机制3940 流感病毒感染流感病毒感染 金刚烷胺，金刚乙胺金刚烷胺，金刚乙胺（甲型）（甲型）奥司他韦，扎那米韦奥司他韦，扎那米韦（甲型、乙型）（甲型、乙型）利巴韦林利巴韦林（广谱：甲型、乙型、（广谱：甲型
16、、乙型、RSV）肝炎病毒感染肝炎病毒感染 干扰素（广谱）干扰素（广谱）拉米夫定（拉米夫定（NRTI）（）（HBV,HIV）阿德福韦阿德福韦(核苷类似物核苷类似物)恩替卡韦（鸟苷类似物恩替卡韦（鸟苷类似物,RTI）（）（HBV）替比夫定替比夫定(胸腺嘧啶类似物）（胸腺嘧啶类似物）（HBV）替诺福韦（替诺福韦（NRTI）（）（HIV,HBV）41 疱疹病毒疱疹病毒 阿昔洛韦阿昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂)(HSV,VZV)西多福韦西多福韦(CMV)福米韦生福米韦生(CMV)更昔洛韦更昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂)(CMV)喷昔洛韦喷昔洛韦(局部局部)(HSV,VZV)和泛昔洛韦
17、和泛昔洛韦(口服口服)（带状疱疹）（带状疱疹）阿糖腺苷阿糖腺苷(核苷类似物，眼膏核苷类似物，眼膏)（HSV,VZV）磷甲酸磷甲酸(CMV)42 HIV 进入抑制剂：恩夫韦地进入抑制剂：恩夫韦地 NRTI:AZT NNRTI:整合酶抑制剂：雷特格韦整合酶抑制剂：雷特格韦 HIV 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂:利托那韦，茚地那韦利托那韦，茚地那韦43DNADNA病毒病毒科名科名所致疾病所致疾病BKBK病毒病毒乳头瘤状病毒科乳头瘤状病毒科诱发免疫缺陷者肾病，膀胱诱发免疫缺陷者肾病，膀胱炎，疣，乳腺癌，宫颈癌炎，疣，乳腺癌，宫颈癌JCJC病毒病毒多瘤病毒科多瘤病毒科肿瘤肿瘤腺病毒腺病毒腺病毒科腺病毒科致命
18、性肺炎，移植患者膀胱致命性肺炎，移植患者膀胱炎炎巨细胞病毒巨细胞病毒CMVCMV疱疹病毒疱疹病毒科科结肠炎、食管炎；脑炎和脑结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎，肺炎，视网膜炎（室炎，肺炎，视网膜炎（HIVHIV）单纯疱疹病单纯疱疹病毒毒HSVHSVBells麻痹，脑炎，生殖器疱麻痹，脑炎，生殖器疱疹，口唇疱疹疹，口唇疱疹带状疱疹病带状疱疹病毒毒VZVVZV水痘，带状疱疹水痘，带状疱疹病毒分类病毒分类44RNARNA病毒病毒科名科名所致疾病所致疾病丙肝丙肝HCVHCV黄病毒科黄病毒科丙型肝炎丙型肝炎呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒RSVRSV副粘病毒科副粘病毒科上感（新生儿上感（新生儿/婴儿）婴儿）甲型流感病毒甲型流感病毒正粘病毒科正粘病毒科甲型流感（季节性）甲型流感（季节性）乙型流感病毒乙型流感病毒乙型流感乙型流感逆转录病毒逆转录病毒科名科名所致疾病所致疾病乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HBVHBV嗜肝嗜肝DNADNA病毒科病毒科乙型肝炎乙型肝炎人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒HIVHIV逆转录病毒科逆转录病毒科获得性免疫缺陷综合获得性免疫缺陷综合征征45
