1、COPD 的药物治疗COPD的药物疗法的药物疗法n一系列的选择:支气管扩张剂短效2激动剂长效2激动剂抗胆碱剂茶碱n激素n联合治疗支气管扩张剂支气管扩张剂nCOPD治疗的核心n许多病人会有一定程度的肺功能改善。n减少呼吸急促和改善FEV1 及运动耐力n最佳的给药途径是吸入n治疗应因不同的医生及病人而不同，个体化治疗方案。短效短效/速效支气管扩张剂速效支气管扩张剂(SABAs)n短效/速效支气管扩张剂(SABA)如：沙丁胺醇，特布他林n作用于2-受体，使平滑肌松弛。n迅速起效 缓解急性症状 是需要间歇缓解症状的病人的一线治疗用药n需要经常使用才能获得持久的效果n可改善运动耐力Pauwels et
2、al.2001长效长效 2受体激动剂受体激动剂(LABAs)n长效 2受体激动剂(LABAs)如：沙美特罗，福莫特罗 n和短效支气管扩张剂(SABAs)一样,作用于2-受体 n能显著改善健康状况 1,2n改善肺功能3-5n减少发作5,6n作用可持续至少12小时3,4,7 1.Stockley et al.2002;2.Jones and Bosh,1997 3.Mahler et al.2002;4.Stockley and Chopra,20025.Calverley et al.2003;6.Mahler et al.19997.Watkins et al.2002抗胆碱剂抗胆碱剂n有效的
3、支气管扩张剂1,2n通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。n作用时间长于沙丁胺醇1 异丙托溴铵:4-6 小时 噻托溴铵:24 小时 2 适合用于维持治疗n和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,31.Pauwels et al.20012.Casaburi et al.20023.Vincken et al.2002茶碱茶碱n相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少 仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱n适度的支气管扩张剂n在治疗剂量范围内可常见有副作用 治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑n和许多药物有相互作用n吸烟能影响茶碱的代谢Pauwels et al
4、.2001吸入激素吸入激素(ICS):GOLD 指南nCOPD病人气道内存在的炎症为使用吸入激素提供了依据nGOLD指南:“对于有症状的对于有症状的COPD病人，在病人，在FEV150%预计值及反复发作时，适于预计值及反复发作时，适于在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常规吸入激素进行治疗规吸入激素进行治疗(对这些病人对这些病人)这种治疗方式已经显示可这种治疗方式已经显示可以减少发作的频率和提高健康状况以减少发作的频率和提高健康状况”11.GOLD 2003联合治疗联合治疗n联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1n已确
5、定的联合用药:短效2-受体激动剂+短效的抗胆碱剂n新的联合用药:长效的2-受体激动剂+吸入激素1.Pauwels et al.2001COPD每一阶段的推荐治疗摘要每一阶段的推荐治疗摘要 (GOLD 指南指南)Add in as severity increases*避免危险因素（包括戒烟）以及避免危险因素（包括戒烟）以及 对所有阶段都推荐注射流对所有阶段都推荐注射流 感疫苗感疫苗GOLD 2003阶段阶段 II)中度中度 III)重度重度 IV)非常严重非常严重 FEV1 预计值和可能的预计值和可能的症状症状/特征特征FEV1 1/FVC 70%但但80%FEV1预计值预计值 咳嗽，多痰咳嗽
6、，多痰按需使用短效支气管扩张按需使用短效支气管扩张剂剂推荐治疗推荐治疗*FEV1预计值在预计值在50-79%间间 咳嗽，多痰呼吸急促咳嗽，多痰呼吸急促,症症状发作状发作常规使用一种或多种长效支常规使用一种或多种长效支气管扩张剂气管扩张剂(如：如：LABAs,抗胆抗胆碱剂）碱剂）肺功能修复术肺功能修复术FEV1预计值在预计值在30-49%间间 咳嗽，多痰咳嗽，多痰,呼吸呼吸急促，频繁发作影响生急促，频繁发作影响生活质量活质量若反复发作若反复发作(如，在过去的如，在过去的3年里发年里发作作3次），加入吸入激素治疗次），加入吸入激素治疗FEV1预计值预计值30%，或有，或有呼吸呼吸衰竭或有右心衰竭的
7、临床症状衰竭或有右心衰竭的临床症状 I)轻度轻度 若呼吸衰竭，进行长期氧疗若呼吸衰竭，进行长期氧疗可考虑手术可考虑手术长效长效2-受体激动剂受体激动剂(LABAs)在在COPD治疗中的地位治疗中的地位 细胞内细胞内2-受体的分布受体的分布n平滑肌细胞n气道上皮细胞n血管内皮细胞n炎性细胞nII型肺泡上皮细胞 n骨骼肌细胞n纤维母细胞平滑肌细胞的平滑肌细胞的2-受体受体Eickelberg et al.J Biol Chem 1999;274:1005-1010MGQPGNGSAFLLAPNRSHAPDHDVTOQRDEVWVVG M GSMVIVILIALNGFIVLIATVVLI HFGAA
8、VVPGLADLVLACITSAME F WDISTCLVATVTEIIVCDVALSY W HPIQMSFLGLTWIVILMRVIVSQ A YSAIAVISYFSVLPFVMSYVIVIV HVNIVFFIWLPFTLIMGLGITCE V YNLLIGIWNVYNFGYILSRCPSRMKMWT FGNFWCRATHQEAINCYANETCCDFFTNQDN LIRKYFAIFSPFK YQSLLTKNKARVFQEA K R Q L QKIDKSEGRFHVQNLS Q V E Q D G R T G H G L RRSSKFCLKEHKALKTPDFRIAFQELLCLRRSSLK
9、AYGNGYSSNGNTGEQSGYHVEQEKENKL L C E D LP G TEDF V G H Q G TVPSDNIDSQGRNCSTNDSLLYNTVTQLREFKATNH2细胞外区细胞外区细胞浆区细胞浆区COOH人类人类2-受体结构受体结构 GSK 20022-激动剂的作用机制激动剂的作用机制2-激动剂激动剂蛋白激酶蛋白激酶A磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 3-激酶激酶环核苷酸环核苷酸应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白基因转录基因转录环核苷酸环核苷酸应答元件应答元件a a g g腺苷酸酶腺苷酸酶cAMP+ATP2-受体受体G蛋白蛋白 GSK 2002激活位点激活位点外位点外位点福莫特罗福莫
10、特罗沙美特罗沙美特罗LABAs 和和2-受体的相互作用受体的相互作用 GSK 2002 GSK 2002COPD:多种病理生理改变多种病理生理改变 GSK 2002长效长效2 2受体激动剂效果受体激动剂效果沙美特罗刺激人类支气管上皮细胞纤毛沙美特罗刺激人类支气管上皮细胞纤毛的摆动的摆动128111008162024时间时间(小时小时)Devalia et al.Pulm Pharm 1982*p 98%纯度)n细胞种植在纤维连接素包被孔内n用fMLP激活(1 M)n通过超氧化物歧化酶抑制细胞色素C还原的方法检测活性氧中性粒细胞过氧化物中性粒细胞过氧化物研究方法研究方法Ottonello et
11、al.Clin Exp Immunol 1996;106:97-102-22-激动剂对中性粒细胞过氧化物生成的影激动剂对中性粒细胞过氧化物生成的影响响药物浓度药物浓度(M)1302沙丁胺醇沙丁胺醇 沙美特罗沙美特罗00.1110fMLP-诱导的过氧化物生成诱导的过氧化物生成(nmol)Ottonello et al.Clin Exp Immunol 1996;106:97-102 GSK 2002单核细胞单核细胞 GSK 20022 2-受体激动剂受体激动剂单核细胞单核细胞高原肺水肿高原肺水肿 研究方法研究方法n有高原肺水肿史的登山运动员 n-随机-安慰剂-沙美特罗(125 g bd)x 3
12、天n在22小时攀登4559m n在出现症状或30 36小时后评估 n-动脉O2饱和度 -肺水肿(放射学评分)Sartori et al.NEJM 2002804安慰安慰剂剂沙美特罗沙美特罗 水肿放射学评分水肿放射学评分沙美特罗可预防高原肺水肿沙美特罗可预防高原肺水肿Sartori et al.N Eng J Med 2002;346:1631-163680606575安慰剂安慰剂 沙美特罗沙美特罗动脉动脉O2饱和度饱和度6270*p=0.006*p=0.03*-激动剂对纤维母细胞介导的胶原收缩的激动剂对纤维母细胞介导的胶原收缩的作用作用 n培养4天n释放n-激动剂n1小时n激活的胶原n纤维母细
13、胞Mio et al.Am J Physiol 1996；270：829-835-激动剂对纤维母细胞介导的胶收缩的作激动剂对纤维母细胞介导的胶收缩的作用用 10011015090120胶大小占对照的比例胶大小占对照的比例(%)14013000.1110100沙美特罗沙美特罗异丙肾上腺素异丙肾上腺素 特特布他林布他林浓度浓度(micro molar)Mio et al.Am J Physiol 1996；270：829-835吸入激素（吸入激素（CS）在在COPD的作用的作用 GSK 2002COPD:多种病理生理改变多种病理生理改变吸入激素吸入激素 GSK 2002吸入激素的作用吸入激素的作用
14、 GSK 2002嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞 GSK 2002激素激素嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞COPD:痰痰戒烟者中性粒细胞戒烟者中性粒细胞60COPD1000Rutgers et al.Thorax 2000;55:12-1820健康对照健康对照痰中性粒细胞痰中性粒细胞(%)4080*p=0.0001*戒烟戒烟 1年年安慰剂安慰剂FPCOPD:痰痰FP减少痰中性粒细胞2040筛选期筛选期 8周周6周洗脱周洗脱800中性粒细胞中性粒细胞(%)Yildiz F et al.Respir 2000;67:71-7660治疗治疗:1500 g/天天*p 0.05*COPD:支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗
15、BDP 降低IL-8水平5001000200001500前前后后*治疗治疗:BDP 1500 g/天天x 6周周*p=0.01Balbi et al.Chest 2000；117：1633-1637IL-8 pg/mL GSK 2002巨噬细胞巨噬细胞 GSK 2002巨噬细胞巨噬细胞激素激素前前后后1.02.03.00FP减少减少 COPD气道巨噬细胞气道巨噬细胞治疗治疗:1000 g/天天 x 6 月月*p 0.05CD68+细胞比例细胞比例/整个视野整个视野安慰剂安慰剂FP*Verhoeven GT et al.Thorax 2002;57:694-700上皮上皮前前后后1.02.03.
16、00FP减少减少 COPD气道巨噬细胞气道巨噬细胞CD68+细胞比例细胞比例/整个视野整个视野安慰剂安慰剂FP安慰剂安慰剂FP*上皮上皮基底层基底层Verhoeven GT et al.Thorax 2002;57:694-700治疗治疗:1000 g/天天 x 6 月月*p 0.05*FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放100150对照对照3000200Seeto et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(8):A597*p 0.05脂多糖脂多糖FP50250IL-8(ng/ml)*FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放抑
17、制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放1001503000200*p 0.05102050030FP50250对照对照脂多糖脂多糖FP40IL-8(ng/ml)TNFa a(ng/ml)Seeto et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(8):A597对照对照脂多糖脂多糖治疗治疗:1000 g/天天 x 6 月月*p 0.050.2000.150.100.05Verhoeven GT et al.Thorax 2002;57:694-700类胰蛋白酶类胰蛋白酶(+)细胞细胞/整个上皮区整个上皮区前前后后安慰剂安慰剂FP*FP减少减少 COPD气道中肥大细胞气道
18、中肥大细胞FP减少减少 COPD气道中肥大细胞气道中肥大细胞1020基线基线30-10Gizycki MJ et al.Thorax 2002;57:799-803治疗治疗:500 g bd x 3 月月*p 0.010安慰剂安慰剂类胰蛋白酶类胰蛋白酶(+)细胞细胞/0.1mm2基线基线FP*FP减少减少COPD上皮层的嗜酸性细胞上皮层的嗜酸性细胞0Verhoeven et al.Thorax 2002;57:694-700EG2(+)细胞细胞/整个视野整个视野前前后后安慰剂安慰剂FP0.200.150.100.05治疗治疗:1000 g/天天x 6 月月*p 协同效果BDP促进呼吸道黏膜促进
19、呼吸道黏膜2受体表达受体表达基线基线BDP治疗方案治疗方案:100 g/day x 3 day*p 0.040.500.40.30.10.22-受体受体/肌动蛋白肌动蛋白 比率比率Baraniuk et al.AJRCCM 1997*糖皮质激素受体在痰细胞中的免疫荧光染色糖皮质激素受体在痰细胞中的免疫荧光染色细胞质Usmani OS et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(Suppl 8)A616t=60 mins细胞质细胞质细胞核细胞核细胞核上皮细胞巨噬细胞FP+SALM*NS体内试验显示沙美特罗促进糖皮质激素受体核移体内试验显示沙美特罗促进糖皮质激
20、素受体核移位（痰巨噬细胞）位（痰巨噬细胞）基线基线SALM 50 g800602040GR 移位移位(%)at 60 minFP 100 gFP 500 gSALM/FP50/100 g*p 0.05 vs FP 100 gUsmani OS et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(Suppl 8)A616沙美特罗促进糖皮质激素受体移位沙美特罗促进糖皮质激素受体移位Placebo细胞质细胞质糖皮质糖皮质激素受体激素受体核核糖皮质激素糖皮质激素受体受体SALM/FP50/100 gFP500 gFP100 gUsmani OS et al.Am J Re
21、spir Crit Care Med 2002;165(Suppl 8)A616沙美特罗激活沙美特罗激活MAP激酶激酶基线沙美特罗(10nM)Latif,Hill.BrJ Pharmacol 2001协同作用机制协同作用机制协同作用机制协同作用机制协同作用机制协同作用机制协同作用机制协同作用机制SALM/FP 协同抑制COPD肺泡巨噬细胞IL-8表达Seeto et al.AJRCCM 2002SALM+FP*p 0.05*p 0.013000100200ControlLPSSALMFP*IL-8(ng/ml)SALM/FP 协同抑制病毒诱导的上皮细胞RANTESControl40003002
22、00100Edwards,Johnston.AJRCCM 2003HRV-induced RANTES(pg/ml)HumanRespiratoryVirusFP(10-9M)FP(10-8M)FP(10-9M)+SM(10-9M)*p 0.05*p 0.01COPD 不应理解为不可逆的不应理解为不可逆的n随机临床试验证实支气管扩张剂治疗:可改善 FEV1减少呼吸困难增强体力和功能提高生活质量减少其他药物使用减少加重Dorinsky et al.Chest 1999;115：966-971Rennard et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1087
23、-1092Dahl et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:778-784沙美特罗对沙美特罗对COPD病人病人FEV1基线的作用基线的作用0.400.30.20.1024681012时间时间(小时小时)Rennard et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1087-10920 周周12周周FEV1 基线的变化基线的变化(升升)沙美特罗可减少沙美特罗可减少COPD 的急性加重次数的急性加重次数1.000.80.60.2024681012治疗周数治疗周数Mahler et al.Chest 1999;115:95
24、7-65可能性可能性安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗0.4吸入激素在吸入激素在COPD方面的临床疗效方面的临床疗效n提高肺功能n减少症状n减少发作的次数及严重度n降低发病率/死亡率n提高健康状况吸入激素与吸入激素与COPDnISOLDE 试验:1和安慰剂相比使用氟替卡松500微克bd/天治疗的COPD病人，发作次数更少而且健康状况下降的更慢。nCOPE 研究:2中止吸入氟替卡松500微克bd/天会导致：疾病发作的更迅速而且反复发作的风险更高生活质量方面健康指标显著恶化1.Burge S,Calverley P,Jones P et al.BMJ 2000;320:1297303 2.Van der
25、 Valk P,Monninkhof E,van der Palen J et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;166:135863Alseedi A,Sin DD,et al.Am J Med 2002;113:59-65“.对于对于COPD病人病人,吸入激素和安慰剂相比可以减少吸入激素和安慰剂相比可以减少30%的的发病发病(p)和减少和减少16%因各种原因的死亡率因各种原因的死亡率(n.s.)”Bourbeau总体总体Burge肺部健康研究肺部健康研究PaggiaroWeir00.51.01.52.02.53.0相对风险(95%可靠区间)作者作者Vest
26、bo9个随机对照试验的荟萃分析：个随机对照试验的荟萃分析：n有证据可以证明吸入激素对COPD病人的存活率有好处吗？对于接受对于接受ISOLDE研究治疗的所有病人的研究治疗的所有病人的死亡情况死亡情况Burge PS,et al.Br Med J 2000;320:1297-1303开始吸入研究药物的时间开始吸入研究药物的时间(天数天数)1.000.500.800.60累积存活率累积存活率05007009001200300400600800200100100011000.900.70FPPlacebo p=0.805Waterhouse J,et al.Eur Respir J 1999;14(
27、Suppl.30):387S3年间随访病人的死亡情况年间随访病人的死亡情况从从UK注册中心获得的所有死亡记录注册中心获得的所有死亡记录FPPlacebo1.000.500.800.6005007009001200300400600800200100100011000.900.70 p=0.069累积存活率累积存活率开始吸入研究药物的时间开始吸入研究药物的时间(天数天数)COPD病人存活率病人存活率Sin DD,Tu JV.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:580-5841.00.60.90.80.70812出院后的月数出院后的月数无住院存活率无住院存活率24
28、610吸入激素吸入激素非吸入激素非吸入激素n=22,2251.000.400.800.60012182436在在UK全科医生中进行的对年龄全科医生中进行的对年龄 50岁岁COPD病人群的回顾性研究病人群的回顾性研究1990-1999的研究数据的研究数据Soriano JB,et al.Eur Respir J 2002;20:819-825.*p 0.0008 vs comparison p 0.028 vs comparison6存活率存活率COPD病人的病人的3年存活率年存活率月数月数*30SAL组组对照组对照组联合治疗组联合治疗组(FP+SAL)FP组组死亡风险与剂量反应：死亡风险与剂量
29、反应：1.0000.400.20057912+平均处方数平均处方数/年年Soriano JB,et al.Eur Respir J 2002;20:819-8253相对死亡风险相对死亡风险4682110110.800.60FP组组联合治疗组联合治疗组(FP&SAL)SAL组组COPD病人存活率病人存活率出院月数出院月数Soriano JB,et al.Am J Respir Med 2003;2:67-741.000.500.800.60COPD病人病人重新住院存活率重新住院存活率05791234682110110.900.70ICS治疗组治疗组对照组对照组ICS/LABA 联合治疗组联合治疗
30、组LABA治疗组治疗组*p 0.0001 vs 对照组对照组;p=0.012 vs ICS组组 p 0.04 vs 对照组对照组使用使用ICS+LABA联合治疗的病人的存活曲线联合治疗的病人的存活曲线 vs 使用其它药物治疗的病人使用其它药物治疗的病人 存活天数存活天数 (研究期间研究期间)Mapel D,et al.Chest 2002;122(4 suppl):745ICS组组(n=841)其它用药组其它用药组ICS+LABA联合治疗组联合治疗组(n=334)LABA组组(n=107)1.000.400.800.50存活率存活率0800120020006001000200160018000
31、.900.700.60*p 90 天天临床试验摘要临床试验摘要降低死亡率降低死亡率 ICS+/-SAL,3 年年1,529NewMapel et al.(Lovelace and KP-GA,存活率存活率)降低死亡风险降低死亡风险 ICS,3年年6,740ERJ 2003Sin et al.(Alberta,存活率存活率)降低死亡率或再次住院率降低死亡率或再次住院率ICS+/-LABA,12月月4,263AJRM 2003 Soriano et al.(GPRD,重新住院重新住院)降低死亡率降低死亡率FP+/-SAL,3年年4,665ERJ 2002Soriano et al.(GPRD,存活
32、率存活率)使用吸入激素可以降低再次住院的使用吸入激素可以降低再次住院的或死亡的风险或死亡的风险,12月月22,620AJRCCM 2001Sin&Tu(Ontario)使用使用FP有降低死亡率的趋势有降低死亡率的趋势,3 年年n=751ERJ(abstract)1999Waterhouse et al.ISOLDE 随访随访关键发现n出版作者，年份及试验结论结论n在COPD病人主要治疗系统中，常规单独使用吸入丙酸氟替卡松(ICS)，或联合沙美特罗(LABA)看来可以：提高病人存活率 降低在首次COPD住院后出现的死亡此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢
