1、 Debio 2003-dia 112/23/2022Presentation世界最佳新药注册程序世界最佳新药注册程序欧洲法规欧洲法规与中国相关法规的比较与中国相关法规的比较-中国首个自主知识产权一类新药-国际开发的具体实践 Debio 2003-dia 212/23/2022Presentation 目前主要合作伙伴目前主要合作伙伴Dyax Corp.,辉凌制药有限公司（Ferring Pharmaceuticals），博福-益普生(Ipsen-Beaufour)，Dr Reddys Laboratories Ltd,赛诺菲圣德拉堡(Sanofi-Synthlabo)，上海药物研究所(SIM
2、M)，Tulane 大学，Yakult Honsha Co.,Ltd.德彪药物公司德彪药物公司 Drug developmentEvaluationLicensing-InRegistrationLicensing-out主攻新药开发及在世界范围的注册主攻新药开发及在世界范围的注册:德彪药物公司创立于 1979年，总部设址瑞士洛桑。专门进行新药的寻找、开发、转让及后续产品的系列化研究。专利的管理专利的管理:专利是新药国际开发的前提保障。经验丰富、实力雄厚的专利部对合同项目进行全面的资金维护、条款修改、行政运作，以期得到最佳保护。项目寻求方向项目寻求方向:德彪药物公司寻求与科研工作者、科研机构、
3、医药生物技术公司的广泛合作，受让某一项目的专利权，研制开发成产品后再转让给其它公司进行商业推广。德彪药物公司主要从事抗癌、免疫、内分泌、中枢神经系统及其它严重慢性疾病领域的新药开发。项目管理项目管理当合作课题立项后，即成立由各方面专业人士组成的工作小组，全面开展工作，用最快的速度获得北美、欧洲、日本等主要市场的上市许可。与发明者共享利益与发明者共享利益德彪药物公司不直接从事市场销售，因此可以便捷快速地获得上市许可并占领主要国家的市场，为项目成功提供最直接有力保障。上市产品所获得的利益将由德彪药物公司与发明者共享。12/23/2022 Debio 2003-dia 3中国具有几千年应用天然药物的
4、历史。实现中西药学的通融，开发出既吸取传统医学精华又接通国际法规的现代新药，正是中国近世几代制药人的梦想。随着中国加入WTO，开发具有自主知识产权的新药，更成为中国研究机构和制药工业的当务之急。但一个一类化学新药从开发到上市，一般要历经十年，耗资数亿，单靠一个研究所或一个厂家往往力不从心，或囿于后续资金匮乏，或因为体制观念束缚，很难及时顺利地实现科研成果产业化，甚至开发了几十年的“新药”还“蛟龙无水困沙滩”。在这种情况下，促成中国药业与国际科研机构和制药企业的直接合作，借用国外先进的经验技术及雄厚的财力，使中国新药的开发从一开始即纳入国际注册程序和全球市场运作大背景，不失为中国药业“借船出海”
5、的一条新路。瑞士德彪集团多年来一直致力于与中国科研机构、制药企业的紧密型合作。我们敢于并甘于孜孜于此皆缘于一点：对中国制药工业的发展及合作双方的互利前景充满信心。德彪德彪德德 彪彪 为为 什什 么么 来来 到到 中国中国？12/23/2022 Debio 2003-dia 4 充分起好桥梁作用。在中外合作中，由于历史背景、文化渊源的差异，一些语言方式、行文习惯的细节有时会影响到合作的融洽和进展。德彪中国部则协助中外多方面为各个研究课题提供了细节服务，让各方人士始终以最佳状态开发中国的新药课题。德彪德彪药物药物中国部中国部 成功通过了一类抗癌药草酸铂在中国的上市注册，并按国际临床研究规范(GCP
6、)标准，组织了在中国15家医院的114例晚期大肠癌临床验证。该次临床试验的实施过程和总结报告，已成为国内临床肿瘤界公认的GCP实施典型范例。与中国癌症基金会共同创办了德彪CCRF中国奖 与中国科研人员进行广泛接触，确立了十多个有合作开发前景的项目。其中进入实质性签约并正式启动的有两项，德彪公司已投资数百万美元。根据合同项目的需要，分别参与完成了毒理学、药代动力学、稳定性试验及临床研究等多项研究。向国内科研机构和制药企业引进了国际新药注册培训、咨询、推介。12/23/2022 Debio 2003-dia 5新药研究与开发新药研究与开发最昂贵项目耗时最长国界最分明12/23/2022 Debio
7、 2003-dia 6从苗头分子到上市新药：机会万分之一从苗头分子到上市新药：机会万分之一The overall attrition rate for developing a drug is currently calculated to be 10,000:1.The averages breakdown roughly as follows:Chemistry will send an average of 10,000 New Chemical Entities to pharmacology and safety for testing.Only 10%of these will p
8、ass the criteria of activity and lack of toxic side effects which are set by the study team.Of the 1,000 which are approved for clinical study,1%will show the combined safety and efficacy needed in the clinic.NDA submissions will be prepared for this group which will be sent to the FDA for review.On
9、ly 10%of these,on average,will pass the review process.The problems encountered in each of these phases will be explored in detail in subsequent sections.12/23/2022 Debio 2003-dia 7新药开发的成本：计算方法一新药开发的成本：计算方法一The cost of this process has increased significantly during the past thirty-four years.Using
10、industry averages reported to the Pharmaceutical Research and Manufacturers Association,the cost of drug development has increased from$4 million in 1962 to over$450-$700 million in 2000.A significant amount of this increase has been attributed to compliance with regulatory requirements.12/23/2022 D
11、ebio 2003-dia 8新药开发的成本：计算方法二新药开发的成本：计算方法二12/23/2022 Debio 2003-dia 9新药开发的主要阶段新药开发的主要阶段：12/23/2022 Debio 2003-dia 10中国新药在国际上的地位中国新药在国际上的地位“0”12/23/2022 Debio 2003-dia 11中国新药走向国际的努力中国新药走向国际的努力：“0”“1”12/23/2022 Debio 2003-dia 12中国首个自主知识产权一类新药的中国首个自主知识产权一类新药的国际开发具体实践国际开发具体实践中科院上海药物所SIMMZT11999年德彪奖一等奖199
12、9年12月合作意向书2000年4月合作合同瑞士德彪药业DEBIO12/23/2022 Debio 2003-dia 13DEBIO-SIMMDEBIO-SIMM合作合同的工作框架及进度设想合作合同的工作框架及进度设想Before2000 年2001 年2002 年SIMM药效学研究全套毒理(鼠6月、猴9月)、药代、放标、免疫试验等9项I 期临床DEBIO资金原料采购、ZT1半合成技术实施、GMP生产临床用药剂型的稳定性、毒理学、建立药代动力学方法I 期临床12/23/2022 Debio 2003-dia 14为什么为什么ZTZT1 1被德彪选中被德彪选中并全力投入进行国际开发并全力投入进行国
13、际开发?中国传统中药中发现的活性成分：石杉碱甲经半合成化学修饰后毒性降低10倍申请有国际专利(曾与某日本企业合作阶段)先导化合物已有临床应用适应症符合人类健康的进展状况12/23/2022 Debio 2003-dia 15ZTZT1 1的实际进展情况的实际进展情况外方外方DEBIODEBIO：2002年1月17日：I期临床报告呈递伦理委员会2002年3月12日：I期临床首次剂量给药2003年4月：完成4项I期临床2003年6月：筹划II期临床2003年9月30日：FDApreIND meeting2003年10月：II期临床参试单位讨论会2004年元月：II期临床首次给药2004年2月：FD
14、AIND meeting中方中方：SIMMSIMM扬子江扬子江2002年3月：报批材料送入中检所2002年9月：报批材料送入药审办2003年1月：I 期临床批文2003年8月：I期临床开始12/23/2022 Debio 2003-dia 16为什么欧洲的开发进度后来居上为什么欧洲的开发进度后来居上，超过了中国的开发进度超过了中国的开发进度？12/23/2022 Debio 2003-dia 17中国新药注册法规中国新药注册法规：依序前进依序前进 急毒、长毒(69月)药代动力学放射标记I 期临床单次给药、多次给药临床药代II 期临床时间表:200020022003200412/23/2022
15、Debio 2003-dia 18欧洲新药注册法规：交替前进欧洲新药注册法规：交替前进时间表:20052002200320041个月毒理PK方法单次给药I期临床，临床药代3-6个月毒理，动物PKI期多次给药II 期临床12个月毒理放射标记III 期临床12/23/2022 Debio 2003-dia 19I 期临床与毒理学的关系期临床与毒理学的关系中国中国I期临床：严进宽出期临床：严进宽出 欧洲欧洲I期临床：宽进严出期临床：宽进严出全套毒理学药代动力学放射标记结果：凡进入I期的就一定要硬着头皮走下去四周毒理了解新药在人体的安全范围和临床药代特点结果：判定GO/NON GO的重要依据12/23
16、/2022 Debio 2003-dia 20 Evaluation of Medicines for Human Use London,16 November 2000CPMP/ICH/286/95 modificationICH M3(M)NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS FOR PHARMACEUTICALS NOTE FOR GUIDANCE ON NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS
17、 FOR PHARMACEUTICALS12/23/2022 Debio 2003-dia 21Table 1:Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase I and II Trials in EU and Phase I,II and III Trials in the US and Japan*Duration of Clinical TrialsMinimum Duration of RepeatedDose Toxicity Studies RodentsNon-rodentsSingle Dose2 week
18、s*2 weeksUp to 2 weeks2 weeks*2 weeksUp to 1 month1 month1 monthUp to 3 months3 months3 monthsUp to 6 months6 months6 months*6 months6 monthsChronic*In Japan,if there are no Phase II clinical trials of equivalent duration to the planned Phase III trials,conduct of longer duration toxicity studies is
19、 recomennded as given in Table 2.*In the US,as an alternative to 2 week studies,single dose toxicity studies with extended examinations can support single-dose human trials.*See(11).Data from 6 months of administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longe
20、r than 3 months.Alternatively,if applicable,data from a 9 months non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxiciyi studies.12/23/2022 Debio 2003-dia 22Table 2:Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase III Tr
21、ials in the EU and Marketing in all Regions*Duration of Clinical TrialsMinimum Duration of RepeatedDose Toxicity Studies RodentsNon-rodentsUp to 2 weeks1 month1 monthUp to 1 month3 months3 monthsUp to 3 months6 months3 months 3 months6 monthsChronic*The above Table also reflects the Marketing recomm
22、endations in the 3 Regions except that a chronic non-rodent study is recommended for clinical use 1 month.*See(11)12/23/2022 Debio 2003-dia 23欧洲欧洲I期临床研究结果：揭示了期临床研究结果：揭示了ZTZT1 1的作用机理的作用机理石杉碱甲为有效活性成分ZT1作为前药匀速缓慢释放石杉碱甲为继续开发提供了证据12/23/2022 Debio 2003-dia 24SIMM动物毒理学结果：LD50(Hup A)=4.98 mgLD50(ZT-1)=56.6 m
23、gDEBIO人体药代动力学结果：ZT-104812162024280102030401mg1.5mg3mg2mg1.5mgfedTimehZT-1(nM)HuperzineA04812162024280102030401.5mg1.5mgfed2mg3mg1mgTimehHuperzineA(nM)12/23/2022 Debio 2003-dia 25ZT-1:Phase1:Preliminaryresults12/23/2022 Debio 2003-dia 26ZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1&HuperzineAlevelsinplasma&AChE
24、inhibitioninRBCafterPOadministrationof1.5mgofZT-1(MeanSD)0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.00 04 48 812121616202024242828Time(hours)(ng/ml)ZT-1(n=8)ZT-1(n=8)Huperzi ne A (n=8)Huperzi ne A (n=8)A C hE i nhi bi ti onA C hE i nhi bi ti on40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%A C hE A C hE i nh
25、i bi ti oni nhi bi ti on12/23/2022 Debio 2003-dia 27ZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1&HuperzineAlevelsinplasma&AChEinhibitioninRBCafterPOadministrationof2.0mgofZT-1(MeanSD)0.00.02.02.04.04.06.06.08.08.010.010.012.012.00 04 48 812121616202024242828Time(hours)(ng/ml)ZT-1(n=8)ZT-1(n=8)Huperzi ne A (n=
26、8)Huperzi ne A (n=8)A C hE i nhi bi ti onA C hE i nhi bi ti on A C hE A C hE i nhi bi ti oni nhi bi ti on40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%50%50%60%60%12/23/2022 Debio 2003-dia 28DEBIODEBIO一鼓作气，完成一鼓作气，完成4 4项项I期临床：期临床：单剂量安全范围与临床PK单剂量与进食时间的临床PK单剂量与东莨菪碱造一过性记忆障碍后的记忆恢复暨与Donepezil比较多剂量安全范围与临床PK在掌握了ZT1人体应用时的主要药学
27、特征的基础上决定继续前进。12/23/2022 Debio 2003-dia 29II)II)动物药代动力学的最佳时机动物药代动力学的最佳时机中国法规：申请 I 期临床之前必须完成欧洲法规：I 期临床之后，或 II 期临床进行中间12/23/2022 Debio 2003-dia 30ZT1 药代动力学SIMMDEBIO委托天津药物研究院进行动物药代委托法国CEA进行临床药代动力学的方法建立及Validation2001年4月：发现ZT1在血中不稳定，采样后仍会继续分解，常规方法无法正确反映每个时间点的血样浓度只有采取血样还原法，才能正确测定ZT1的药代数据部分重复动物药代申请I期临床还原法用
28、于I期临床药代动物药代动力学12/23/2022 Debio 2003-dia 31欧洲目前进行中的动物药代动力学数据表明：ZT1的动物药代与人体药代机制不相等同12/23/2022 Debio 2003-dia 32III)III)放射标记测试动物放射标记测试动物ADMLADML的最佳时机的最佳时机中国法规：必须在申请I期临床之前完成欧洲法规：可在II期临床或III期临床进行期间完成12/23/2022 Debio 2003-dia 33ZT1SIMMDEBIO委托上海NAI进行标记在侧链Shiff碱申请I期临床费用：40万人民币 20万美元实质：无的放矢 有的放矢个人评价：标记阑尾 标记心
29、脏I 期临床标记Huperzine A12/23/2022 Debio 2003-dia 34IV)IV)专家意见在新药开发全过程中的作用专家意见在新药开发全过程中的作用专家意见药审部门企业、研发单位全套临床前研究材料行政决定中国模式中国模式：12/23/2022 Debio 2003-dia 35专家意见药审部门企业、研发单位行政决定欧洲模式欧洲模式：新药新药12/23/2022 Debio 2003-dia 36ZT1立项之前：是否进行国际开发专家讨论会：GOMe Too的药物有否注册的可能？Hup A在美国的Diet supplement销售，ZT1是否有注册空间？12/23/2022
30、Debio 2003-dia 37ZTZT1 1的化学问题的化学问题(纯品中含5的结晶乙醇)SIMM2002年9月送材料入审评中心官员认为：乙醇是问题之一允许进入I期临床明确给予根据法规的准确答复(药用限量 5 mg/日)DEBIO2000年初征求专家意见GO时间差 33个月12/23/2022 Debio 2003-dia 38欧洲特点：欧洲特点：专家意见贯穿于整个新药开发的各个环节专家的职责就是指导企业依照法规进行新药开发早期评议，随时中止，是减少浪费的最好方法12/23/2022 Debio 2003-dia 39中国模式：企业、研发单位全套临床前材料中检所质量检验YES新药审评中心专家
31、意见临床许可NO一夫当关，万夫莫开V)质量检验部门在新药报批上的参与时机与参与程度12/23/2022 Debio 2003-dia 40欧洲模式：企业、研发中心(药效学、GMP证书、初步毒理)伦理委员会：I 期临床伦理委员会：II 期临床伦理委员会：III 期临床药政当局申请注册必要时检验部门审核(法国Montpellier)深入毒理、PK等深入毒理12/23/2022 Debio 2003-dia 41ZT-1ZT-1及其相关物质的检测：正相及其相关物质的检测：正相HPLCHPLC还是反相还是反相HPLCHPLC？正相 HPLC反相 HPLC要求使用方：中检所上海药物所德彪药业普通制剂实验
32、室 缓释制剂实验室 合成厂家质检室(Sochinaz)优点：流动相不含水，可以保证ZT1样品的稳定性。可以精确地把ZT1与其它相关物质分离并定量，其中包括石杉碱甲、5ClOVanillin，5去氯ZT1等。缺点：无法把ZT1中的最主要相关物质石杉碱甲分离并定量。普通方法的流动相含水，有可能造成ZT1样品在分析过程中的降解。结论：采用正相色谱才能保证ZT1的质量。采用优化方法，即保证ZT1样品无降解，又精确分离定量，最客观地反映ZT1及其相关物质。中检所报告仍要使用正相HPLC上海药物所不知道该再准备什么样的材料来证实反相HPLC是正确的。现状：12/23/2022 Debio 2003-dia
33、 42ZTZT1 1作为作为I I类新药：到底要多纯？类新药：到底要多纯？中检所认为ZT1有质量问题的图谱：未放大前放大后12/23/2022 Debio 2003-dia 43ZTZT1 1作为作为I I类新药：到底要多纯？类新药：到底要多纯？中检所认为ZT1有质量问题的图谱瑞士SOCHINAZ图谱12/23/2022 Debio 2003-dia 44中方中方ZTZT1 1进展拖延的重要原因之一：进展拖延的重要原因之一：在中检所的滞留:2002年3月2002年11月12/23/2022 Debio 2003-dia 45VI)ZTVI)ZT1 1国际开发过程中，中外企业的关系：国际开发过程
34、中，中外企业的关系：是敌是友是敌是友？ZT1:一药三方模式：上海药物所德彪药业国际开发扬子江药业国内开发？12/23/2022 Debio 2003-dia 46一女两嫁：是有伤风雅还是最佳模式o根据德彪已完成的I期临床结果为中方设计的方案遭到否决，原因不明，被视为“别有用心”德彪与扬子江遇到的问题：遗憾！联合开发：要以相互信任为基础 指责德彪“不平等”：事实上，无论资金投入、技术力量、进展速度，在德彪与扬子江之间无法画等号o 要求药物所向德彪“保密”：忘记了中国报批资料中的长毒、药代等均为德彪投资的数据o无法建立正常的交流12/23/2022 Debio 2003-dia 47还可以深入讨论
35、的问题还可以深入讨论的问题：如何做好I类新药的I期临床研究安全范围与临床药代的关系正确利用I期临床政府、企业之间的透明性交流12/23/2022 Debio 2003-dia 48结论一结论一德彪药业：得天独厚，享受新药开发的最佳模式欧洲法规以最优化的方式、最简捷的通路、最正确的手段来完成开发以“项目”为最高利益，寻找最佳伙伴委托完成各项攻关项目12/23/2022 Debio 2003-dia 49结论二结论二德彪对中国方面就ZT1开发上的印象：质量差：德彪投资的11项临床前研究不能用于FDA报批进度慢12/23/2022 Debio 2003-dia 50结论三结论三最重要指标新药开发三大
36、要素：技术力量资金时间12/23/2022 Debio 2003-dia 51建议一建议一恳请政府支持以上海药物所为核心的恳请政府支持以上海药物所为核心的ZTZT1 1开发项目，开发项目，解决迫在眉睫的重大问题解决迫在眉睫的重大问题现有的天然采收将很快导致“坐吃山空”大面积种植：建立为世界服务的原料基地行政干预：杜绝报跳水价、自相残杀的现象问题之一：资源12/23/2022 Debio 2003-dia 52千层塔原料需求预测千层塔原料需求预测2007年2009年预计用药患者50万人100万人石杉碱甲需要量(以每日1mgZT-1计)110kg220kg千层塔干药材年需求量1540吨3080吨1
37、2/23/2022 Debio 2003-dia 53千层塔资源调查千层塔资源调查2003年12月18日贵州惠水县考查:12/23/2022 Debio 2003-dia 5412/23/2022 Debio 2003-dia 5512/23/2022 Debio 2003-dia 56建议二建议二问题之二：生产单位的GMP化恳请政府支持以上海药物所为核心的恳请政府支持以上海药物所为核心的ZTZT1 1开发项目，开发项目，解决迫在眉睫的重大问题解决迫在眉睫的重大问题SIMM与高扬制药联合一直提供优质原料产品(Hup A 99.7%)DEBIO以SIMM提供的提取流程为基本资料根据欧洲法规，德彪的制药部门应对原料提供者进行GMP的Inspection谁能出面支持进行GMP化？12/23/2022 Debio 2003-dia 57国际化的趋势：你中有我，我中有你国际化的趋势：你中有我，我中有你上海药物所专利权人ZTZT1 1德彪药业国际开发药材种植原料GMP中国政府正确摆位：建立良性循环12/23/2022 Debio 2003-dia 58建议三建议三以ZT1为纲带动周边工程树立一面旗帜为中国人、中国医药事业争口气12/23/2022 Debio 2003-dia 59如有冒犯，请予赐教谨呈一片透明的真诚鞠利雅叩谢
