1、会计学1中试放大与生产工艺规程中试放大与生产工艺规程第一节第一节 中试放大中试放大第1页/共54页生产出质量合格的药品、供医疗应用生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药研究的最终目的新药研究的最终目的 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。新药合成研究的三个阶段：新药合成研究的三个阶段：1.实验室研究阶段实验室研究阶段 2.中试放大阶段中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大本章所指的化学制药工艺的放大 3.工业化生产阶段工业化生产阶段
2、 各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。药申请注册前应完成中试生产。一、新药研究一、新药研究第2页/共54页1.实验室研究阶段实验室研究阶段 这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜
3、采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。产的距离很大。从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：（1）小试收率稳定，产品质量可靠；）小试收率稳定，产品质量可靠；（2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方 法已确定；法已确定；（3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备；需的一般设备；（4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；）进行了物料衡算，三废问题已
4、有初步的处理方法；（5）已提出了原材料的规格和单耗数量；）已提出了原材料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产的要求。）已提出安全生产的要求。第3页/共54页2.中试放大中试放大（1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。和生产时工艺的一致性。（2）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变
5、，但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规变，但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。模和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。第4页/共54页3.工业化生产工业化生产 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具有治疗、
6、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和称为称为生产过程生产过程。在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程工艺过程，其它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为其它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程
7、辅助过程。第5页/共54页二、中试放大的重要性二、中试放大的重要性 1.从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大，将存在许多问题：，将存在许多问题：试剂的纯度试剂的纯度问题，工业生产中所用的问题，工业生产中所用的原料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；原料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济经济的问的问题；尽量选用毒性低的溶剂。题；尽量选用毒性低的溶剂。化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；分析纯：纯度比化学纯要高。分析纯：纯度比化学纯要高。色谱纯：一般用于色谱分析。色谱纯：一
8、般用于色谱分析。2.在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中输送时，它的流动状态不同于实验室。输送时，它的流动状态不同于实验室。第6页/共54页 随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关键的。键的。第7页/共54页放大前的试验规模放大后的试验规模放大系数 第8页/共54页四、中试放大的研究方法四、中试放大的研究
9、方法（一）研究背景（一）研究背景(1)当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室规模放大规模放大50100倍的中试放大过程。倍的中试放大过程。(2)新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需要程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完数量，这一般是实验室条件所难以完成的。成的。(3)确定工艺路线后，虽然化学反应本质不变，但各步的最佳确定工艺路
10、线后，虽然化学反应本质不变，但各步的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果，收率低原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果，收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品，产品质量不合格，发生于小规模实验收率，甚至得不到产品，产品质量不合格，发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。第9页/共54页CHOOHHHHOOHHOHHCH2
11、OHH2/Raney NiCH2OHOHHHHOOHHOHHCH2OHCH2OHOOHHHHOHHOCH2OHD-D-L-COOHOHHOOHHHHOCH2OH2-L-HClOOOHOHHOOH注意：葡萄糖液注意：葡萄糖液pH 8.0-8.5；D-山梨醇溶解金属山梨醇溶解金属例：例：因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。第10页/共54页第11页/共54页（二）放大方法（二）放大方法第12页/共54页第13页/共54页1.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实一般
12、情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。第14页/共54页例例1：抗癌药物氮芥（：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精曾用乙醇做溶剂精制，但杂质较多。制，但杂质较多。CH3NH2OHoAcNC
13、H3HOHOPoCl3,DMFNCH3ClClHCl可能的杂质可能的杂质中试改进：提纯中试改进：提纯无水乙醇无水乙醇二氯乙烷二氯乙烷结晶结晶第15页/共54页第16页/共54页例例2：NO2电解还原or H2/Pt-CNHOHNH2OHHOAcHNOHOCH3第17页/共54页2.设备材质与型式的选择设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。的选择。例例1：二甲基亚砜：二甲基亚砜 含水含水1%-对钢板的腐蚀作用极微对
14、钢板的腐蚀作用极微 含水含水5%-对对钢钢板的腐蚀作用很强板的腐蚀作用很强 -对对铝铝板的腐蚀作用极微板的腐蚀作用极微 例例2:实验室生产实验室生产-玻璃仪器玻璃仪器 中试以上规模生产中试以上规模生产-不锈钢、搪瓷不锈钢、搪瓷 因此要研究金属离子对反应的干扰。因此要研究金属离子对反应的干扰。第18页/共54页3.搅拌器型式与搅拌速度的考查搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。效应较大。搅拌的目的搅拌的目的-均质。在中试放大时，重点研究均质。在中试放大时，重点研究搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的
15、影响。搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响。例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。HOHO+CH2Cl2+2NaOHDMSOOO+NaCl+2H2OOONOCH3OCH3Cl2H2OBerberine180 r.p.m-56 r.p.mRevolution Per Minutes第19页/共54页4.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求
16、。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。COOHOHHOOHHHOHCH2OHHCOOHOHHOOHHHOHCH2OHHOOHOOHOHOHCHOHHOOHHHOHCH2OHH-CO2H,-H2OHOOHHOCHOH-H2OOHOCHOH-H2OOCHOHOCHOn2-酮酮-L-古龙糖酸古龙糖酸
17、烯醇化烯醇化内酯化内酯化糠醛糠醛盐酸的用量是关键！盐酸的用量是关键！例例1：第20页/共54页例例2：CH3CHOCl2/CH3OHClOCH3OCH3CH3ONa/CH3OHH3COOCH3OCH3BaSiO3-H2SiO3H3COOCH3H2NSOONHNH2NHPCl3/DMF/CH3ONaH2NSOONHNNOCH3磺胺磺胺-5-甲氧嘧啶甲氧嘧啶第21页/共54页第22页/共54页例例3：第23页/共54页第24页/共54页HOOH OOC12H21O9OHOHO/NaOHHOH2CH2COOH OOC12H21O9OCH2CH2OHOCH2CH2OH芦丁芦丁7，4，3-三羟基芦丁三羟
18、基芦丁第25页/共54页第26页/共54页5.工艺流程与操作方法的确定工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。别要注意缩短工序、简化操作。例例1：CHOOHOCH3(CH3)2SO4/NaOHCHOOCH3OCH3邻位香兰邻位香兰醛醛2，3-二甲基苯甲醛二甲基苯甲醛第27页/共54页例例2：CH3O2NNa2S +SC2H5OHCHOO2N对氨基苯甲醛对氨基苯甲醛第28页/共54页6.原辅材
19、料和中间体的质量控制原辅材料和中间体的质量控制 (1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。可以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等。如闪点和爆炸极限等。如N,N-二甲基甲酰胺（二甲基甲酰胺（DMF）与强）与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考察。和中试放大时作详细考察。(2)原辅材料、中间体质量标
20、准的制定。原辅材料、中间体质量标准的制定。在实验室条件下质量标准来制定或不够完善时，应根在实验室条件下质量标准来制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实践进行制定或修改。据中试放大阶段的实践进行制定或修改。(3)在中试放大研究时，必须注意考察各步反应可能带在中试放大研究时，必须注意考察各步反应可能带来的来的“三废三废”和环境污染问题，并采取相应措施，有效地和环境污染问题，并采取相应措施，有效地防范、控制和治理。防范、控制和治理。第29页/共54页例例1：CH3COONH4-H2OCH3ONH2-H2OCH3CN3CH3CNNaNH2NNCH3H2NCH34-氨基氨基-2，6-二甲氨基嘧啶二甲氨
21、基嘧啶SOOClHNOH3CEt3NSOONHHNOH3CNNCH3CH3NaOH/HClSOONHHNOH2NNNCH3CH3第30页/共54页第二节第二节 物料平衡物料平衡第31页/共54页第32页/共54页第33页/共54页第34页/共54页%100AA组分的量投入反应组分的量反应消耗AX3.收率（产率）收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。，也以百分率表示。第35页/共54页%100理论产量按某一主要原料计算的产物实际得量Y%100原料投入量量产物收得量折算成原料Y%100反应掉原料量料量主产物
22、生成量折算成原第36页/共54页OHOHOHCOOHCOOHOMeOMeMeO3(CH3)2SO4NaOH23CH3OSO2OH+188212%2.89%1000.250.20.25X%1.83%1001882120.250.24Y%1.93%1000.20.252121880.24第37页/共54页第38页/共54页第三节第三节 生产工艺规程生产工艺规程第39页/共54页第40页/共54页（一）（一）GMP认证认证第41页/共54页（1）申请认证的企业填报）申请认证的企业填报申请书申请书并报送有关资料并报送有关资料（2）认证中心组织专家进行现场检查）认证中心组织专家进行现场检查（3）将检查合
23、格的企业上报）将检查合格的企业上报SFDA，检查不合格的企业欲再，检查不合格的企业欲再申请认证，须间隔申请认证，须间隔1年以上。年以上。（4）对认证合格的企业，由）对认证合格的企业，由SFDA颁发颁发“药品药品GMP证书证书”，并予以公告。并予以公告。“药品药品GMP证书证书”的有效期为的有效期为5年，对新开办年，对新开办的企业，有效期的企业，有效期1年。年。（认证公告见（认证公告见word文档）文档）第42页/共54页第43页/共54页第44页/共54页第45页/共54页第46页/共54页尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数洁净度级别洁净度级别0.5um
24、5um浮游菌浮游菌/立方米立方米沉降菌沉降菌/皿皿100级级3,50005110,000级级350,000 2,000100 3100,000级级3,500,00020,00050010300,000级级10,500,000 60,0001,00015药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）空气洁净度级别表第47页/共54页第48页/共54页第49页/共54页第50页/共54页第51页/共54页 GMP规定，产品生产管理文件除生产工艺规程以外规定，产品生产管理文件除生产工艺规程以外，还有岗位操作法或
25、标准操作规程因此，在制定和修订，还有岗位操作法或标准操作规程因此，在制定和修订生产工艺规程的基础上，还应编写生产工艺规程的基础上，还应编写岗位操作法岗位操作法或或标准操作标准操作规程规程第52页/共54页1.中试放大的主要研究方法中试放大的主要研究方法 2.中试放大的主要研究内容中试放大的主要研究内容 3.物料平衡的理论基础物料平衡的理论基础 4.物料平衡的计算基准物料平衡的计算基准 5.转化率、收率与选择性转化率、收率与选择性 6.物料平衡的计算步骤物料平衡的计算步骤7.生产工艺规程的作用生产工艺规程的作用 8.生产工艺规程的基本内容生产工艺规程的基本内容 9.生产工艺规程的制定与修订生产工艺规程的制定与修订 作作 业业第53页/共54页
