1、（一）理想工艺路线的特点：（一）理想工艺路线的特点：l化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；要简短；l所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；应；l中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；连续操作；第三章第三章 药物合成工艺路线的评价药物合成工艺路线的评价 与选择与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准 l反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；l设备条件要
2、求不苛刻；设备条件要求不苛刻；l“三废三废”少且易于治理；少且易于治理；l操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；l收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。（二）实例分析：（二）实例分析：l非甾体抗炎镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为按照原料不同可归纳为5类类27条。条。（1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条：第3条路线 第3条路线 路线-3:Darzens反应（1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮
3、为原料的合成路线有11条：条：路线-7:绿色路线路线-10:简便（2）以异丁基苯为原料直接形成）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有键，共有7条路线条路线：（3）以）以4-异丁基苯丙酮的异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：条路线，需特殊试剂：（4）以）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：（5）以）以4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原异丁基甲苯为原 料料：l六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5 5个化合物都是以个化合物都是以它为原料合成的。它为原料合成的。l从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，
4、以异丁基从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳苯直接形成碳-碳键的第碳键的第3 3条路线最为简洁。条路线最为简洁。l从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以4-4-异丁基异丁基苯乙酮为原料的第苯乙酮为原料的第3 3条路线被确认为工业化路线。条路线被确认为工业化路线。l总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。题。l通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路通过文献调
5、研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。定出具体的实验室工艺研究方案。l当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。l在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳在综合药物合成
6、领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。评价与选择有一定的指导意义。二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择（一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择：l在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。组成，因此首先要了解化学反应的类型。l例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列例如向芳环上引入醛基（或称芳
7、环甲酰化），下列化学反应可能被采用：化学反应可能被采用：（1）Gattermann 反应反应（2）Gattermann-Koch反应反应（3）Friedel-Crafts反应反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。之间。（4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在反应，收率约在60%左右。左右。（5）Vilsmeier反应，收率反应，收率70%80%。（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，
8、收率仅仅30%35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。身易聚合的缘故。（7）应用）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。l在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。官能团也可有不同的方法。l同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型
9、平顶型”反应和反应和“尖顶型尖顶型”反应。反应。l对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、全生产技术、“三废三废”防治、设备条件等密切相关。防治、设备条件等密切相关。l如上述例（如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需反应时间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾
10、向采用工业生产倾向采用“平顶型平顶型”类型反应，工艺操作类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。l例（例（7）应用）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型平顶型”反应的例子。反应的例子。l因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设方案时，
11、还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于属于“平顶型平顶型”还是属于还是属于“尖顶型尖顶型”，为工艺设备，为工艺设备设计积累必要的实验数据。设计积累必要的实验数据。l当然这个原则不是一成不变的，对于当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型尖顶型”反反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（例（2）Gattermann-Koch反应，属反应，属“尖顶型尖顶型”反反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收
12、率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。已为工业生产所采用。l氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型尖顶型”反应，也已成反应，也已成功地用于工业生产。功地用于工业生产。（二）合成步骤和总收率（二）合成步骤和总收率：l理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路
13、线应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有效率的最直接的方法。这里有“直线方式直线方式”和和“汇汇聚方式聚方式”两种主要的装配方式。两种主要的装配方式。l在在“直线方式直线方式”（linear synthesis 或或 sequential approach）中，一个由）中，一个由A、B、C、J等单元组等单元组成的产物，从成的产物，从A单元开始，然后加上单元开始，然后加上B，在所得的，在所得的产物产物A-B上再加上上再加上C，如此下去，直到完成。，如此下去，直到完成。l由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%，总收率
14、又是各步收率的连乘积，对于反应步骤，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当。当A接上分子量相似的接上分子量相似的B得到产物得到产物A-B时，即使用重量时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的的分子量变得比要接上的分子量变得比要接上的E、F、G大得多时，产大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。量非常少。l另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元
15、的加入，产物加入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。将会变得愈来愈珍贵。l因此，通常倾向于采用另一种装配方式即因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方汇聚方式式”（convergent synthesis或或 parallel approach）。l先以直线方式分别构成先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好
16、收率。可望获得良好收率。l汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。路线造成灾难性损失。l在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。成路线有利得多。l同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。同时把收率高的步
17、骤放在最后，经济效益也最好。l假定每步的收率都为假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率时的两种方式的总收率，经过经过9步直线式路线，总收率为步直线式路线，总收率为(0.90)9 100%=38.74%。l 如采用如下的汇聚式路线仅有如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收步连续反应，总收率为率为(0.90)5100%=59.05%。（三）原辅材料供应（三）原辅材料供应：l没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况
18、，其所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。基本要求是利用率高、价廉易得。l所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。的收率、操作难易以及市场来源和价格等。l有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生有些原辅材料一时
19、得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。输等。l对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。以便比较。l例如甲氧苄啶（例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体）的重要中间体3,4,5-三
20、甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。（1）以鞣酸为原料）以鞣酸为原料 鞣酸（单宁酸，鞣酸（单宁酸，tannic acid）是）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。价格便宜。鞣酸制备鞣酸制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它经以上。由它经3,4,5-三甲
21、氧基苯甲酰肼还原得三甲氧基苯甲酰肼还原得到产物，收率到产物，收率76%。(2-111)(2-110)(2-109)R=OOOHOHOHOHHOO2.K3Fe(CN)61.H2NNH2.H2OCHOOCH3OCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3OMe2SO4/NaOHOCH2ORHORHHORORHHOR（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物素水解产物木质磺酸钠，经氧化可得（木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。）。木质磺酸钠是个资源丰富
22、、价格便宜的原料，值得木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。在化学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（）得到（2-112）。香兰醛（）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得）经溴代、水解可得5-羟基羟基香兰醛（香兰醛（2-114），甲基化得到），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲三甲氧基苯甲醛（醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为率分别为99.4%、83.3%和和90%
23、，总收率为，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。(2-131)+ClSOClSOClSOClNa2S2NaNO2/HClCOOHSSHOOCCOOHN2+.Cl-SOClCOOHNH2COOHNH2SOClCOOHN2+.Cl-NaNO2/HCl(2-131)HSClCOOHSClH2SO4SClNCH3CH3(2-130)/ZnCl2OHHOOCOHHOOHHOOHODMF/POCl3NH2HOOCNO2HOOCNO2NCCNHNO3/H2SO4NaOH/H2OFe/HCl1.NaNO2/H2SO42.H2SO4OHOOHO(2
24、-132)(2-115)(2-118)(2-117)(2-116)OORC2H5OH/HClONH3CH5C2OH3CNOC2H5OCHOHH3CNH2.HClOC2H5OH3CCOOHNH2HCONH2P2O5/CHCl3(R=H,i-C3H7,n-C3H7)NOOROEtOH3CNOORHOH3CNCH2OHCH2OHH3CHO(2-121)(2-119)(2-117)C2H5OH/HClONH3CH5C2OCO2C2H5H3CNH2.HClOC2H5OH3CCOOHNH2POCl3/Et3NCOOHCOOHCOOC2H5COOC2H5NHOC2H5OOOOC2H5H3CNa2CO3ONH
25、3CH5C2OCOOH(2-120)+ONH3CH5C2O(2-135)O +C2H5OHOOH2C5OOHOOH2C5OClOOSOCl2(2-135)(2-134):OC2H5OOR=CH3CH3CH3HOOHCH3OOOOOHCH3CH3CH3ONMe2CH3ROOCH3OHCH3OCH3OCH3CH3CH3HOOHCH3OOOOOHCH3CH3CH3ONMe2CH3HOOCH3OHCH3OCH3O(2-141)(2-140)(2-138)(2-137)(2-139)/NNH2(CH3)2SO4Na/EtOHClCH2CO2C2H5/DMFNaHCO3HCl/NH3.H2OCl2/SO2
26、/CuSO4NaNO2/H2SO4NaOCl/CH3OHNH3.H2O/NaOHSNOHCO2EtOOCH3SNOOOOC2H5OSN-.Na+.2 H2OOOOSNHOOOSN-.NH4+OOOSNHOHCO2EtOOSNCH3OHNNOHOO(2-136)SO2ClOCH3OSO2HOCH3ON2+.HSO4-OCH3OCO2CH3NH2COONaCONH2OOO甲苯二甲苯甲苯OOOOOOOOOOOOOOOOOO二苯 基18冠618冠6二环 已 基18冠6SSSOOOROOOROOORSOOORSOOORSOOORNa+Y-+Q+X-水相 Q+Y-+RX Q+X-+RY 有机相 NaY X
27、 水相Q+Y-+RX Q+X-+RY 有机相CH2COOHCHCOOCH3CH3(CH3)2SO4,KOH/TEBACCH2CNCOOCH3C3H7CC3H7CNCOOCH31-溴丙烷，碳酸 钾，季 铵 盐90CH2COCHCOOCH3RCH3COCH2COOCH3RXTBABR=-CH3-C2H5i-C3H7n-C4H9X=I+收 率 808470901.2.O1.2.O烷基化反应烷基化反应ROH+(CH3)2SO4TBAI,50%NaOHROCH3Na+(CH2OSO3)-H2O+OHClCH2CHCH2OOCH2CHCH2OOCH2CHCH2NHC3H7OH+i-C3H7NH2HClOO
28、HOAcOAcOAcCH2OAcOOAcOAcOAcCH2OAcBrOHCHOOOAcOAcOAcCH2OAcOCHOOOHOHOHCH2OHOCH2OHP,BrNaOH,丙酮 PTCKBH4CCH3ONa/CH3OHNNNNNaOOCH3CH3Br(CH2)4COCH3NNNNCH3CO(CH2)4OOCH3CH3+TEBA/甲 苯NHOHCH3NNHClCH2NHNNOHCH3CH2+PTCNH2R1OX2NHRR1OX2NR2R1OX2+NHHNHROOCH3OCHCOOBu(t)BrNHNHROOHOMeCOOHNOHONH2HHOOCTEBA,KOH+R=应用季铵盐类相转移催化剂于吩
29、噻类药物制备，应用季铵盐类相转移催化剂于吩噻类药物制备，也取得了很好的效果。也取得了很好的效果。Cl(CH2)3NNCH2CH2OHSNHCF3CH2CH2CH2NNCH2CH2OHSNCF3+DMF,NaOH二氯卡宾的生成及其反应CHCl3NaOHN+N+N+N+ClClCCl3-Na+CCl3-Na+Cl-+CCl3-Cl-CCl3-+NaCl:CCl2+:CCl2+orgwwH2OorgorgorgCHOCHCOOHOHCHCl3,TEBA,50%NaOH75%OOCH2COCH3OOCH2CH3NH2CONH2OOCH2CH3NH2COOHCHCl3,NH3,TEBA,CH2Cl2+氧化反应和还原反应氧化反应和还原反应CH3(CH2)7CH=CH2KMnO4CH3(CH2)6CH2COOHC6H6/水，TOMAC4045+OOCHOOOCOOHPTC,C6H6/H2O相转移催化用于还原反应有很大的局限性。
